SE445832B - E-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin, sett for dess framstellning samt antiviruell komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin - Google Patents
E-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin, sett for dess framstellning samt antiviruell komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridinInfo
- Publication number
- SE445832B SE445832B SE7903541A SE7903541A SE445832B SE 445832 B SE445832 B SE 445832B SE 7903541 A SE7903541 A SE 7903541A SE 7903541 A SE7903541 A SE 7903541A SE 445832 B SE445832 B SE 445832B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- deoxyuridine
- bromovinyl
- deoxy
- hydroxyl
- iodovinyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 15
- -1 2-bromovinyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 5
- CDEURGJCGCHYFH-DJLDLDEBSA-N 5-ethynyl-2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#C)=C1 CDEURGJCGCHYFH-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YAAQOXBNCODRSI-DJLDLDEBSA-N 5-ethenyl-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=C)=C1 YAAQOXBNCODRSI-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FQRIBMHYAICHAB-DJLDLDEBSA-N 5-(1-chloroethenyl)-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(Cl)=C)=C1 FQRIBMHYAICHAB-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 3
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOLNFJHUEIDGNH-PIXDULNESA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-[(e)-2-iodoethenyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\I)=C1 LOLNFJHUEIDGNH-PIXDULNESA-N 0.000 description 2
- BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound Br\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=CC1=CNC(=O)NC1=O ZRYZBEQILKESAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581835 Monodora junodii Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BAQKJENAVQLANS-UHFFFAOYSA-N fenbutrazate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)OCCN(C1C)CCOC1C1=CC=CC=C1 BAQKJENAVQLANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002533 fenbutrazate Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N pentofuranose Chemical compound OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
7903541-6
(I) (I)
H0-CH2 O
OH
vari Hal betecknar en halogenatom.
De kan framställas genom kondensation av ett skyddat
2-deoxi-Q-erytro-pentofuranosyl-derivat med ett bis(trialkyl)-
silylderivat av §~5-(2-bromvinyl)-uracil eller §-5-(2-jodvinyl)-
uracil, varefter eventuella trialkylsilylgrupper och hydroxyl-
1 skyddande grupper avlägsnas.
i Undersökningar har visat att §-5-(2-bromvinyl)-2'-
É deoxiuridin och §-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin har en antivi-
ruell aktivitet, som är mycket selektiv mot herpes simplex-vnms.
Dessutom har de en anmärkningsvärd låg toxicitet, vilket resulte-
Ä rar i ett högt antiviruellt index mot detta slag av virus och gör
; dem mycket användbaraför behandling av sjukdomar, orsakade av her-
: 7 pes simplex-virus hos människa och djur.
Ä Närbesläktade deoxiuridin-derivat med antiviruella
: aktiviteter är redan kända. Sålunda har antiviruella aktiviteter
3 påvisats för 2'-deoxi-5-joduridin (Prusoff och Goz: Handbook of
Experimental Pharmacology, del II i Antineoplastic and Immuno-
suppressive Agents, utgivare A.C. Sartorelli och D.G. Johns,
Springer-Verlag, New York 1975, sid. 272-347) samt för 2'-deoxi-
-5-vinyluridin (Cheng et al, Antimicrobialägentsand Chemotherapy,
vol. 10, 1, 119-122 (1976)).De antiviruella aktiviteterna från
dessa kända föreningar är emellertid inte särskilt specifika, ef-
É tersom de verkar lika väl mot olika DNA-virus såsom vaccinia och
herpes simplex.
Dessutom kan inte dessa föreningars toxicitet
lämnas obeaktad, och i synnerhet inte toxiciteten för
a 7903541-6
2'-deoxi-5-joduridin. Det är därför förvånande att de nya före-
ningarna §-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin och §-5-(2-jodvinyl)-
2'-deoxiuridin har en sådan selektiv antiviruell aktivitet mot
ett slags virus (herpes simplex) och att dessa föreningars toxi-
citet (i cellodling) är anmärkningsvärt låg.
Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes därför
nya §-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridiner och isynnerhet §-5-
-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin och §-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuri-
din. Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av
§-5-(halogenvinyl)-2'-deoxiuridiner, vilket förfarande känneteck-
nas av att ett hydroxyl-skyddat reaktivt 2-deoxi-Q-erytro-pento-
furanosyl-derivat omsättes med ett bis(trialkyl)-silylderivat av
§-5-(2-halogenvinyl)-uracil, varefter trialkylsilylgrupper och
hydroxyl-skyddande grupper avlägsnas varvid eventuellt reaktions-
produkten separeras i sina anomerer före eller efter det att de
hydroxylskyddade grupperna avlägsnats och därefter utvinnes den
erhållna B-anomeren. Uppfinningen avser även ett läkemedel för
behandling av virussjukdomar, orsakade av herpes simplex, vilket
läkemedel innehåller en §-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin,isyn-
nerhet E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin eller §-5-(2-jodvinyl)-
-2'-deoxiuridin såsom aktiv beståndsdel. Uppfinningen avser vi-
dare ett förfarande för framställning av ett sådant läkemedel,
vilket förfarande kännetecknas av att man förenar en §-5-(2-ha-
logenvinyl)-2'-deoxiuridin, isynnerhet §-5-(2-bromvinyl)-2'-de-
oxiuridin eller §-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin med ett vanligt
utdrygningsmedel.
Förfarandet för framställning av föreningarna enligt
uppfinningen beskrives nu närmare i detalj.
Enligt en föredragen utföringsform omfattar detta
förfarande en kondensationsreaktion mellan ett hydroxyl-skyddat
reaktivt 2-deoxi-2-erytro-pentofuranosyl-derivat med formeln (II)
och ett bis(trialkyl)-silylderivat av §-5-(2~halogenvinyl)-ura-
cil med formeln (III), varefter eventuella trialkylsilylgrupper
och hydroxyl-skyddande grupper avlägsnas från den erhållna mole-
kylen.
” 7903541-6
0Si(R)3
(II) (III)
I dessa formler betecknar R en alkylgrupp, företrä-
desvis metyl, R1 betecknar en grupp, som lätt kan avlägsnas,
företrädesvis antingen metoxi (varvid föreningen II är en bland-
ning av a- och ß-anomerer) eller klor (varvid föreningen II är en
a-anomer), R2 och R3 betecknar hydroxyl-skyddande grupper, före-
trädesvis p-toluyl, och Hal betecknar en brom- eller jodatom.
Om R1 betecknar klor kan en Lewis-syra-katalysator
användas, men detta är ej erforderligt. Om R1 betecknar metoxi
erfordras en Lewis-syrakatalysator. Lämpliga Lewis-syrakatalysa-
torer inkluderar molekylsiktar, tenn- och kvicksilverhalogenider,
nämligen kloriderna och bromiderna, och trimetylsilyl-perfluor-
alkylsulfonater.
Mängden använd katalysator beror på den specifika
katalysator, som väljes. När kvicksilverhalogenid användes, er-
hålles ofta de bästa resultaten med små mängder, dvs. mindre än
en tiondels molproportion, företrädesvis en hundradels molpropor-
tion.
Valet av lösningsmedel är inte kritiskt för resultatet
av omsättningen, även om det är väsentligt att lösningsmedlet är
inert för utgångsmaterialen och produkterna. Lösningsmedlet
skall företrädesvis lösa både utgångssubstanserna (II) och (III)
och i förekommande fall katalysatorn i tillräckligt hög grad.
För att säkentälla att lösningsmedlen är inerta mot föreningen
(III), skall de torkas omsorgsfullt. Exempel på lämpliga lös-
ningsmedel inkluderar acetonitril, vätskeformiga aromatiska kol-
väten såsom bensen och toluen, och halogenerade alkaner såsom
diklormetan, 1,2-dikloretan och koltetraklorid.
Den temperatur vid ülken reaktionen utföres är inte
kritisk, men eftersom sockerderivaten (II) lätt sönderfaller vid
förhöjda temperaturer, är det bättre att utföra reaktionen vid
7903541-6
Frumstemperatur eller därunder.
Reaktionen skall utföras i torr atmosfär för att
förhindra hydrdyu av trialkylsilylderivatet ned fuktighet i
atmosfären.
Tiden för omsättningen tillâtes bero på den speci-
ella katalysatorn och det använda lösningsmedlet. Reaktionsför-
loppet kan följas med tunnskiktskromatografi, och reaktionen
får fortgå tills det maximala utbytet av produkten erhållits.
Reaktionsblandningen upparbetas därefter så att en rå produkt
erhålles, som renas genom kristallisatíon eller kromatografi.
Skyddsgrupperna kan avlägsnas med standardförfaran-
den. Trialkylsilylgrupperna och de hydroxyl-skyddande grupperna
kan tex. avlägsnas genom hydrolys eller alkoholys. Pörfarandet
enligt uppfinningen ger vanligen en blandning av a- och ß-
anomerer i ett förhållande, som i viss utsträckning beror på
katalysatorn.
I Det är normalt fördelaktigt att separera ß-anomeren,dvg,
den önskade formen av å-E-(Z-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin från
varje blandning av anomerer. Dessa kan separeras från den rena-
de anomera blandningen, och separationen göres företrädesvis
innan de hydroxyl-skyddande grupperna avlägsnas.
Separationen av den anomera blandningen kan utföras
genom fraktionerad kristallisation och/eller genom kromatografi
på silikagel. Det lösningsmedel eller den lösningsmedelsbland-
ning, som användes för denna separation, beror på det specifika
hydroxyl-skyddande derivatet (om hydroxyl-skyddande grupper
fortfarande föreligger) och kan t.ex. väljas ut genom experi-
ment i liten skala på tunnskiktskromatografiplattor. De vid
dessa experiment separerade anomererna kan karakteriseras med
NMR-spektroskopi.
När R2 och R3 betecknar de föredragna skyddande
grupperna, t.ex. p- toluyl, har det visat sig att det bästa
sättet att erhålla ren ß-anomer är att först kromatografera den
råa reaktíonsprodukten på silikagel med användning av bensen:
etylacetat såsom elueringsmedel för framställning av en renad
anomer blandning och därefter kristallisera ur metanol. Den rena
skyddade ß-anomeren kristalliserar företrädesvis ur denna lös-
ning. Den kan därefter hydrolyseras för framställning av §~5-(25
halogenvinyl)-2'-deoxiuridin.
7903541-6
r Utgângsmaterialen med formeln (II) har beskrivits
tidigare och kan framställas från 2-deoxi-2-erytro-pentofuranos
genom metylering av 1-hydroxylgruppen, införing av skyddsgrup-
perna för hydroxylgrupperna i 3- och 5-ställningarna, och när
så erfordras, ersättning av 1-metoxigruppen med klor (jämför
t.ex. C.C. Bath, i Synthetic Procedures in Nucleic Acid
Chemistry, av Tipson R.S. och Zorbach W.W., utgivare Inter-
science, volym 1, 521-522 (1968).
Utgångsmaterialen med formeln (III) är nya och utgör
också en del av uppfinningen. Dessa föreningar kan framställas
genom silylering av §-5-(2-halogenvínyl)-uracil med ett silyle-
rande medel, såsom hexametyldisilazan eller trimetylklorsilan
eller blandningar därav. §-5-(2-halogenvínyl)-uracilen kan er-
hållas enkelt genom bromering eller jodering av 5-vinyluracil,
följt av eliminering av HBr eller HJ genom inverkan av värme.
(Jämför Bleackley et al, Tetrahedron, volym 32, 2795-2797 (1976».
Den kemiska syntesen enligt uppfinningen samt slut-
produktens fysikaliska konstanter samt framställningen av ut-
gàgsmaterialen med formeln (III) beskríves vidare i följande
exempel, som inte begränsar uppfinningen.
Exempel 1
Framställning av É-5-(2-bromviny1)~uracil
5-vinyluracil (2,75 g, 20 mmol) löstes i torr di-
metylformamid (250 ml). Till denna lösning sattes en lösning av
brom (3,2 g, 20 mmol) i torr dimetylformamid (30 ml). Reaktions-
blandningen skakades, tills den blev färglös, och värmdes där-
efter vid 100°C under 1 timme. Lösningen indunstades därefter
under sänkt tryck till en brun olja, som försattes med vatten
(30 ml). Den erhållna rosa suspensionen filtrerades, och den
erhållna blekrosa suspensionen av fast material filtrerades, och
den blekrosa fasta substansen omkristalliserades ur metanol,
varvid man erhöll §-5-(2-bromvinyl)-uracil (3,62 g, 80%-igt
utbyte).
NMR: a (dsmasm: 11,2 (2-H,bd, N-H's), 7,7 11-11, d, H-s, J=e1az)
7,3 (1-H, E-(trans)vinyliskt H-2', J=13Hz), 6,8 ppm (1~H, É-
(trans)-vinyliskt H-1', J=13Hz).
UV: >» max 290 nm (å, 9 930), 251 nm (á , 17.500),>\min 275 nm
(a, s.2an)vi<1 pH-mzxmax sus <5 ,_ 1.1 non), 267 mn (a, 1swoo),
Ämin 290 mn (á , 1o.,soo)vi<1 pH-1a.
7903541-6
Éramställning av §-5-(2-bromvinyl)-3',5'-di-Q-p-toluyl-2'-deoxi-
uridin och dess a-anomer
E-5-(2-bromvinyl)-uracil (3,62 g, 16,7 mmol) suspen-
derades i hexametyldisilazan (15 ml), och trímetylsilylklorid
(0,1 ml) tillsattes. Suspensionen âterloppskokades 1 timme, var-
efter en klar lösning erhölls. överskottet av lösningsmedel av-
lägsnades under högt vakuum, och den resterande oljan destille-
rades under högt vakuum vid 120-130°C i en destillationsanord-
ning försedd med kulkylare. Därvid erhölls det bistrimetylsilyle-
rade derivatet i form av en färglös olja (5,04 g, 8H%-igt utbyte).
NMR: 5 (CClu): 8,05 (1-H,s,H~6), 6,83 (2-H,s,vinyliska väten),
0,38, 0,30 ppm (18H,2s,Me3Si- on -2-Q- och H-Q-) (MenSi extern
standard).
Den bistrimetylsilylerade E-5-(2-bromvinyl)-uracilen
(5,04 g, 1ü mmol) löstes i torr dikloretan (50 ml) och sattes
till en lösning av 1-klor-2-deoxi-3,5-di-Q-2-toluyl-Q-2-erytro~
pentofuranos (4,0 g, 12,6 mmol) i torr dikloretan (50 ml). Reak-
tionsblandningen omrördes magnetiskt vid 22°C under 8 timmar och
indunstades därefter till torrhet under sänkt tryck. Den åter-
stående oljan sattes på en silikagelkolonn, och en grov separa-
tion erhölls med användning av bensen-etylacetat (7:3) såsom
elueringsmedel, varvid ett totalt utbyte om 5,3 g av nukleosid-
produkten erhölls (98%).
NMR~spektroskopi angav att anomerförhållandet var
1,3:1, a:ß. Ytterligare kolonnkromatografi i kloroform-propan-
2-ol (99:1) gav mer av de separerade anomererna. Den nukleosid,
som vandrade fortast, omkristalliserades ur metanol, varvid B-
anomeren erhölls i form av färglösa kristaller.
NMR: 6 (CDCl3): 8,28 (1-H,s, N-H), 7,90 (U-H,d, aromatiska väten),
7,41 (1-H,s, H-6), 7,26 (5-H, m, aromatiska väten och E-vinyliskt
H~2">, emo <1-H, t, H-v), s,os (Ms, a, g-vinyliskt H-1",
J=13HZ), 5,62 (1-11, d, H-3'), 4,72 (2~h, dd, H-5'), 4,51% (1-H, m,
H-4'), 2,7 (2-H, bm, H-2'), 2,42 ppm (6~H, S, CH3'S).
UV:?\max 244 nm (s, 37 400), 286 nm (sh) (a, 8 550) i etanol.
smp. 186-1880 (sönderfall).
u-anomeren omkristalliserades ur metanol i form av
vita nålar.
7903541-6
rframställníng av E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin
§f5-(2-bromvinyl)-2'-deoxi-3',5'-di-Q-B-toluyluridin
'(0,92H g, 1,6 mmol) löstes i en lösning av natriummetoxid i
metanol (15 ml, 0,1 M), och blandningen fick stå vid 2200 under
20 timmar. Lösningen neutraliserades genom försiktig tillsats
av Dowex 50 (H+-form) till ett pH-värde av 6,varefter bland-
ningen indunstades, tills en vit fast substans erhölls. Denna
finfördelades i eter (3 x 10 ml), och torkades under vakuum,
varvid rå E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin (508 mg, 94%-igt
utbyte) erhölls. Den omkristalliserades ur metanol-vatten, var-
vid vita nålar erhölls med en smältpunkt av 123-125°C (d).
NMR= 6 (dsDMso)= 11,2u (1=H,s,N-H), 8,08 (1-H,s,H-6), 7,24 <1-H,
d, §-vinyliskt H-2"), 6,81 (1-H,d, E-vinyliskt H-1", J=13Hz),
6,10 (1-H,t,H-1), 5,18 (1-H,d,0H-3'), 5,02 (1-H,t,0H~5'),
u,22 <1-H,m,H-a'), 3,78 (1-H,m,H-u'), 3,58 <2-H,m,H-s), 2,12 ppm
(2-H,m,H-2').
UV:)-max 253 nm (s, 13 100), 295 nm (s, 10 300), >t1nin 270 nm
"(7 500) i etanol.
a-anomeren kan frigöras på liknande sätt.
Exemgel 2
Framställning av §-5-(2-jodvinyl)-uracil
5~vinyluracil (1,1 g, 8 mmol) upplöstes i torr di-
metylformamid (40 ml). Till denna lösning sattes en lösning av
jodmonoklorid (1,28 g, 8 mmol) i torr dimetylformamid (20 ml).
Reaktionsblandningen fick stå under tillfällig skakning under
30 minuter och värmdes därefter vid 100°C under 30 minuter.
Lösningen indunstades därefter under sänkt tryck till en brun
olja, som försattes med vatten (20 ml). Den erhållna mörkbruna
suspensionen filtrerades, och den bruna substansen uppsamlades
och torkades, varvid rå §-5-(2-jodvinyl)-uracil (1,6 g, 76%-igt
utbyte) erhölls. Substansen renades inte vidare före nästa steg.
NMR: 6 (d6DMSO): 11,1 (2-H,bd,N-H'S), 7,7 (1-H,d,H-6,J=6Hz), 7,2
ppm (2-H's, vinyliska väten).
UV: ï\max 294 nm (s, 9.900), 250 nm (e, 15 200), Ä min 278 nm
(8, 9 250) vid pH-1, Ä max S10 nm (6, 12 200), ï.max 262 nm (s,
15 850),'\ min 290 nm (8, 10 050) vid-pH-13.
Framställning av §-5-(2-jodvinyl)-3',5'-di-Q-B-toluyl-2'-deoxi-
uridin och dess u-anomer
7903541-6
F §-5-(2-jodvinyl)-uraoil (1 g, 3,8 mmol) suspendera-
des i hexametyldisilazan (8 ml), och trimetylsilylklorid (0,1 ml)
tillsattes. Suspensionen återloppskokades under 1 timme, var-
efter en klar lösning bildades. Överskottet av lösningsmedel
avlägsnades under högt vakuum, och den resterande oljan destil-
lerades under högt vakuum vid 130-160°C i en destillationsanord-
ning försedd med kulkylare. Därvid erhölls bistrimetylsilyl-
derivatet i form av en guáolja (55H mg, 36%-igt utbytel
NMR: 6 (CClu): 8,0 (1-H,s,H-6), 7,2 (1-H,d,§-(trans)vinyliskt
H~2', I=15Hz), 6,8 (1-H,d,§-(trans)vinylískt H-1', J=15Hz),
0,H, 0,3 ppm (18-H, 2s, Mc3Si- on 2-9- och 4-Q-).
Vinyl-kopplingskonstanten på 15Hz anger att konfigura-
tionen runt dubbelbindningen är §.
Kondensation av bistrimetylsílylderivatet med 1-k1or-
2-dioxid-3,5-di-QfE-toluyl-a-Q-erytro-pento-furanos utfördes på
samma sätt, som beskrivits tidigare för 5-(2-bromvinyl)-derivatet.
u- och 6-anomererna separerades med kolonnkromatografi i bensen-
etylacetat (8:2).
Den nukleosid, som vandrade fortast, omkristallisera-
des ur metanol, varvid ß~anomeren erhölls i form av färglösa
kristaller.
NMR: 6 (CDCl3): 8,5 (1-H,bs,N~H), 6,05 ppm (2-H,m,H-1' och
E-(trans)vinyliskt H-1").
UV: >~max 242 nm (6, 33 950), 7\ max 295 nm (2, 9 650),
Änfin 272 nm (8, 7 850) i etanol.
u-anomeren omkristalliserades ur metanol i form av
vita nålar.
Framställning av §f5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin
§-5~(2-jodvinyl)-2'-deoxí-3',5'-di-Q-p-toluyl-
uridin (84 mg, 0,14 mmol) upplöstes i en lösning av natrium-
metoxid i torr nætanol, (3 ml, 0,1 M), och blandningen fick
stå vid 22°C under 5 timmar. Lösningen neutraliserades genom
försiktig tillsats av Dowex() 50 (H+~form) till pH 6, och
därefter indunstades till en gul olja. Denna avdrevs tillsam-
mans med metanol, varvid en blekgul substans erhölls i form av
rå E-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin (22 mg, 42%-igt utbyte)._
NMR: 6 (dsnuson 11,6 <1-H,bs,N-In, 8,08 (1-H,s,H-s), 7,17
(2-H,s,vinyliska H's), 6,1# ppm (1-H,H-1',J=6Hz).
7903541-6
10
FÜV: 7.max 250 nm (s, 14 100), >~max 295 nm (s, 11 450),
I nån 275 nm (e, 8_450) i etanol.
a-anomeren kan frigöras på analogt sätt.
Nedan återges några biologiska undersökningar för
att visa det specifika antiviruella och det höga antiviruella
indexet hos föreningarna enligt uppfinningen.
I dessa undersökningar mättes effekten av §-5-(2-
halogenvinyl)-2'-deoxiuridin och därmed besläktade föreningar
på tillväxten och utbytet av virus i cellodlingar.
De undersökta föreningarna var 2'-deoxi-5-vínyluridin
(framställd enligt Bobek et al: J. Org.Chem. 40,237?-2379 (1975),
5-(1-klorvinyl)-2'-deoxiuridin (beställningstillverkad), §-5-(2-
bromvinyl)-2'-deoxiuridin (framställd enligt exempel 1 ovan),
E-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin (framställd enligt exempel 2
ovan), 2'-deoxi-5-etynyluridin (framställd genom Bobek et al:
Tetrahedrcn Letters, 28, 2427-2430 (1976), och 2'-deoxí-5-jod-
uridin (framställd av Ludeco, Brussels). Alla föreningar var ß-
anomerer, såvida inget annat anges.
S-(1-klorvinyl)-2'-deoxiuridin framställdes genom
omsättning av HCl och 2'-deoxi-5-etynyluridin. Denna förening
har följande fysikaliska konstanter:
Smp.: 108-110 (d).
NMR: 6 (d6DMSO): 11,2 (1-H,bS,N~H), 8,37 (1~H,S,H-6), 6,43 (1-H,
s,vinyliskt H, i transställning till den heterocykliska ringen),
6,18 (1-H,t,H-1'), 5,54 (1-H,s, vinyliskt H, i cis-ställning till
den heterocykliska ringen), 5,1 (2-H,bs,0-H), 4,25 (1-H,m,H-3'),
3,86 (1-H,m,H-4'), 3,70 (2-H,m,H-5'), 2,17 ppm (2-H,m,H-2').
UV: Ä max 234 nm (&, 9 370), 282 nm (e, 10 500), Ä min 259 nm
(8, 6 550) vid pH 6.
Föreningarna undersöktes med vaccinia- och herpes
simplex-1 (stam KOS)-virus. Dessa virus odlades i cellkulturer
från primär kaninnjure (PKN) och human skinnfibroblast (HSF).
Förfarandet för mätning av virustillväxt i cell-
kulturer har beskrivits av De Clercq et al., Biochem.
Pharmacol., 24, 523-527, (1975), som härmed införlivas som
referens.
Test I
I detta test mättes den inhiberande aktiviteten av
Efâ-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridiner och besläktade föreningar
7903541-6
11
rmot vaccinia- och herpes simplex-1-virus i PKN och HSF~cellkul-
turer. Cellerna odlades tills de flöt ihop (konfluerade) antingen
i glasrör (PKN) eller i mikroplattor av plast (HSF). När de
flöt ihop ympades cellerna med 100 CCID50 av antingen vaadnia-
eller herpes-simplex-1-virus. En CCIDSÛ nwtsvarar cellkultur-
infektionsdosen 50, dvs. den virusdos, som erfordras för att
infektera 50% av cellkulturerna. En timme efter virusinympningen
tillsattes föreningarna i olika koncentrationer (från 0,001 pg/ml
till 100 mg/ml). För varje virus-cellsystem bestämdes värdet
ID50. IDSÛ motsvarar den inhiberande dosen~50, dvs. den koncentra-
tion av föreningen, som erfordras för att undertrycka den çyto-
patogena effekten av viruset med 50%. Denna cytopastiska effekt
(CPE) avlästes så snart den blivit fullständig i de icke
behandlade virusinfekterade cellkulturerna (i allmänhet 3 dagar
efter det att cellerna inympats med viruset). Resultaten fram-
går av tabell I, där siffrorna anger medelvärden för tre separata
försök.
7903541-6
12
ß“Q ~“@ ~.Q Nno :fiwfin=wow|m|flxoww|.~
=.Q ßoßo «.@ ~.@ =«wfls=fl>=>pw-m|«xoww-.~
1 f@.Q | Q? nfiwfipm
|fixo@w|.~|^H>=fl>øcfi|~V|m|m
>QQ,Q ßQQ.o >.@ N mflwflfim
|flxoww».~|^~>=fi>ao@A|~v»m»m
N :.Q ß.Q 1.0 cfiwfins
|Hxoww|.~|^H>:«>noHx|«v|»
>@.Q :Q.Q r.@ =.o =«¶«fi=H>:fl>|wfflxowu|.~
^@mmv fizzmv
max sewpw wox samvm Ammmv Åzmmv
wsxwfimäflm mwmüwm vzxmflmëflm mwmfiøw wfi:woom> mHGfloum> mnwcwfimm
:Éwä of:
.Ahmßmv PmÜHÅOQÅfiMflG-wvnw CMEÜS S00 AZVTAV ÜHD-HÉCHCNVH »HNEHQQ >N QNQÜPHSVHHHUU QUMOHWGWGfiUfiQS
|flXomw|.N mflmwxmflmmnfiwc :oo fimcflmflfidflxo@w|.~|^fl>:fi>cmm0Hmn|wv
H fiflwnwß
lmnm wo: uw#fl>fiPxm flHw:Q«>flv:w
7903541-6
13
rïest 2
Den inhiberande effekten av §-5-(2-bromvinyl)-2'-de-
oxíuridin och närbesläktade föreningar på virusförökningen av
herpes simplex~1-virus i PKN-cellkulturer bestämdes även.
Ihopflytande monoskikt av PKN~celler i Petri-skålar
av plast (diameter 55 mm) inympades med herpes simplex-1 (H,5
log-10 PFU/0,5 ml/Petri-skäl) under 1 timme vid 3700 och omedel-
bart därefter exponerades för 0,1 pg/ml av var och en av de före-
ningar, som skulle undersökas. Cellkulturerna inkuberades där-
efter under olika tider (1, 2 eller 3 dagar) vid 37OC. I slutet
av inkubationsperioden frystes cellerna till -70°C, och cell-
homogenaten bestämdes med avseende på virushalten med plaque-
bildning i VERO~cellkulturer (VERO = en kontinuerlig cell-linje
av gröna apceller). Resultaten återges i tabell 2 såsom skill-
naden i virusutbyte mellan de behandlade vírusinfekterade cell-
kulturerna och de oberhandlade virusinfekterade cellkulturerna.
PFU avser plaquebildningsenheter.
Tabell 2
Inhiberande effekt av E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin och när-
besläktade 2'-deoxiuridín-analoger på virusförökningen av herpes
simplex-1 (stam KUS) i cellkulturer av prinär kaninnjure (PKN).
Reduktion av virus utby-
te, jmf. med kontroll
(icke behandlad virus-
infekterad cellkultur).
Dos Dagar efier infektion
Förening Qpg/ml) 1 2 3
2'-deoxi-5-vinyluridin 0,1 2,4 1,1 1,0
5-(1-klorvinyl)-2'-deoxi-
uridin 0,1 0,2 ' 0,4 0,2
§-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxi-
uridín 0,1 3,8 2,6 0,8
2'-deoxi-5-etynyluridin 0,1 0,2 0,2 0,1
2'-deoxi-5-joduridin 0,1 1,2 0,9 0,7
Test 3
Den antimetaboliska aktiviteten av §-5-(2-bromvinyl)-
2'-deoxíuridin och närbesläktade föreningar i cellkulturer av
VKN-celler uypmättes.
1#
7903541-6
F n a e n n
a) I ett första experiment undersöktes lnkorpore-
ringen av vissa radiomärkta DNA-föregångare i DNA i cellerna, och
effekten av 5-(2-bromvinyl)-2'~deoxiuridin och närbesläktade
föreningar på denna ínkorporering undersöktes. Förfarandet har
beskrivits av De Clercq et al i Biochemical Pharmacology, 26,
704-797 (1977) och av De Clercq et al i Molecular Pharmacology,
under tryckning 1978, som härmed införes såsom referens.
De använda DNA-föregångarna var (metyl-3H) (2'-de-
oxitymidin)(TdR) och (2-1uC)(2'-deoxiuridin) (UdR).
Cellerna exponerades för 0,12 PCi:0,01 nmol (metyl-
3H>T
105 celler) under 16 timmar i närvaro av olika koncentrationer
av förenígarna (från 1 till 100 pg/ml). Inkorporering av den
radiomärkta föregångaren bestämdes därefter såsom beskrives, och
IDSÛ
den koncentration av föreningen, som erfordras för att inhíbera
inkorporering av någon av (metyl-3H)TdR eller (2-1uC)UdR med 50%.
bestämdes. ID50 motsvarar den inhiberande dosen-50, som är
Resultaten framgår av tabell 3.
b) I_ett andra experiment bestämdes det totala anta-
let celler efter exponering för §-5-(2-bromvinyl)-2'~deoxiuridin
och närbesläktade förenigar. Cellerna ströks ut i Petri~skålar
av plast (diameter 55 mm) med ca 800 000 celler/Petri-skål i
närvaro av olika koncentrationer av föreningarna (från 0,01 till
100 Pg/ml). Efter en inkubationstid på 3 dagar vid 37°C (i när-
varo av 5% C02) avlägsnades cellkulturmediet, cellerna suspen-
derades medelst trypsin och räknade med en coulter-räknare
modell ZB. Resultaten återges i tabell 3. ID50 motsvarar den
inhiberande dosen-50, som är den koncentration av föreningen,
som erfordras för att reducera totala antalet celler med 50%.
15
Tabell 3
79Û3541~6
Antimetabolisk aktivitet av É-5-(2-bromvinyl)~2'~deoxiuridin och
närbesläktade 2'-deoxiuridin-analoger i cellkulturer av primär
råttnjure (PKN).
ID50 sug/ml)
TdR <2-1”>uaR Totalt antal
Förening inkorporering inkorporering celler
i DNA i DNA
2'-deoxi-5-vinyluridin 20 8 8
5-(1-klorvinyl)-2'-
deoxiuridin 27 < 6 2
E-5-(2-bromvíny1)-2'-
deoxiuridin 70 35 > 33
2'-deoxi-5-etynyluridín 100 << 6 0,3
2'-deoxi-5-joduridin 2,5 1,2 6
Test H
Slutligen bestämdes det antivíruella indexet av
5-(2-bromvinyl)~2'-deoxiuridin och närbesläktade föreningar i
PKN-cellkulturer
det föregående testet.
såsom ett resultat av mätningarna i
Det antiviruella indexet beräknades genom att divi-
dera det "antimetaboliska" ID50-värdet med det "antiviruella"
ID50-värdet. Det "antimetaboliska" ID50-värdet motsvarar den
dos, som erfordras för att reducera antalet celler med 50%,
underdet att det "antiviruella" ID50
-värdet motsvarar den dos,
som erfordras för att inhíbera den cytopatogena effekten av
herpes simplex-1 med 50%. Resultaten återges i tabell H.
16
7903541-6
F Tabell |+
Antiviruellt index av E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin och när-
besläktade 2'-deoxiuridin-analoger i cellkulturer av primär
kaninnjure (PKN).
Förening Antiviruellt index
Zf-deoxi-5-vinyluridin 200
5-(1-klorvinyl)-2*-deoxiuridin 5
E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin > 5000
2'-deoxi-5-etynyluridin 5
2'-deoxi~5-joduridin 30
Det framgår av ovanstående försöksresultat att §-5-
(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin och §-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin
till skillnad från de närbesläktade föreningarna har en specifik
antiviruell aktivitet och åtminstone när det gäller §-5-(2-brom-
vínyl}-2'-deoxiuridin, ett anmärkninsvärt högt antiviruellt index
mot herpes simplex-virus. De kan således med fördel användas för
behandling av sjukdomar, orsakade aváettgvírus hos människa och
djur. I
Pharmaceutiska kompositioner innefattande §-5-(2-
bromvinyl)-2'-deoxiurídin eller §-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin
såsom en aktiv beståndsdel, kan ha formen av pulver, suspensioner,
lösningar, emulsioner samt salvor och pastor, och kan användas
för narenterala (intravenösa, intradermala, intramuskulära,
intrathecala) injektioner, oral, rektal, intravaginal och intra-
nasal administrering eller topisk applicering (t.ex. för skador
på skinn, slemhinna och öga). Dessa kompositioner kan framställas
genom att kombinera den aktiva ingrediensen (dc aktiva ingredi-
enserna) med farmaceutiskt godtagbara utdrygningsmedel, som nor-
malt användes för detta ändamål. Dessa utdrygningsmedel kan
innefatta vattenhaltiga eller icke vattenhaltiga lösningsmedel,
stabilisatorer, suspenderande medel, dispergermedel, vätmedel
och liknande och är kända för faokmannen på området. Komposi-
tionerna kan vidare innefatta vilket lämpligt tillsatsmedel som
helst, såsom polyetylenglykoler, och om så erfordras, färgämnen,
parfymer och liknande.
7 903541 - 6
17
F De farwnaceutiska kompositionerna innehåller minst
0,1 vikt/volyrnfa av den aktiva ingrediensen. Den aktuella
koncentrationen beror på sjukdomen och det valda administrerings-
sêíttet. I allmänhet ligger koncentrationen nxellan 0,1 och 100%.
“Wu-J
Claims (3)
1. §-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin och i synnerhet §-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin och §-5-(2-jodvinyl)- -2'-deoxiuridin, med formeln (I) 0 N (I) Iao-CHZ o OH vari Hal betecknar en halogenatom.
2. Sätt att framställa E75-(2-halogenvinyl)-2'~deoxiuri- din, med formeln (I) (I) HO-CH OH vari Hal betecknar en halogenatom, k ä n n e t e c k n a t av att ett hydroxyl-skyddat reaktivt derivat av 2-deoxi-Q- 7903541-6 m -erytro-pentofuranos med formeln (II) 3 R 0CH2 0 oRz (II) omsättes med ett bis(trialkyl)-silyl-derivat av §f5~(2- halogenvinyl)-uracil, med formeln (III) OSi(R)3 (R)3Si0 (III) i vilka formler R är en alkylgrupp|R1 betecknar en grupp, som lätt kan avlägsnas, R2 och R3 betecknar hydroxylskyd- dade grupper och Hal betecknar en halogenatom, varefter trialkylsilylgrupper och hydroxyl-skyddande grupper avlägs- nas, och varvid eventuellt reaktionsprodukten separeras i sina anomerer före eller efter det att de hydroxyl-skyddade grupperna avlägsnats och därefter utvinnes den erhållna B- EIIOIIIEIEIX .
3. Antiviruell komposition, till användning för behandling av herpes simplex-infektioner, k ä n n e t e c k n a t av att det såsom aktiv substans innehåller §-5-(2-ha1ogenvinyl)- -2'-deoxiuridin, företrädesvis §-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuri- din eller §-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin och farmaceutiskt godtagbartutdrygningsmedel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB16158/78A GB1601020A (en) | 1978-04-24 | 1978-04-24 | 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7903541L SE7903541L (sv) | 1979-10-25 |
| SE445832B true SE445832B (sv) | 1986-07-21 |
Family
ID=10072234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7903541A SE445832B (sv) | 1978-04-24 | 1979-04-23 | E-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin, sett for dess framstellning samt antiviruell komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4424211A (sv) |
| JP (1) | JPS554364A (sv) |
| BE (1) | BE875773A (sv) |
| CA (1) | CA1117108A (sv) |
| CH (1) | CH643273A5 (sv) |
| DE (1) | DE2915254A1 (sv) |
| FR (1) | FR2432526A1 (sv) |
| GB (1) | GB1601020A (sv) |
| IT (1) | IT1165954B (sv) |
| NL (1) | NL192793C (sv) |
| SE (1) | SE445832B (sv) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5687599A (en) * | 1979-12-19 | 1981-07-16 | Yamasa Shoyu Co Ltd | E 55 22halogenovinyl arabinofuranosyluracil and its preparation |
| US4383990A (en) * | 1980-10-01 | 1983-05-17 | Beecham Group Limited | Antiviral agents, their preparation and use |
| EP0060099A1 (en) * | 1981-03-11 | 1982-09-15 | Beecham Group Plc | Antiviral agents, their preparation and use |
| NZ199764A (en) * | 1981-03-20 | 1984-08-24 | Beecham Group Plc | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0072137A1 (en) * | 1981-08-01 | 1983-02-16 | Beecham Group Plc | Antiviral deoxyuridine compounds |
| HU183567B (en) * | 1981-09-07 | 1984-05-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Process for preparing /e/-5-/2-bromo-vinyl/-uridine and derivatives thereof |
| EP0082667A1 (en) * | 1981-12-18 | 1983-06-29 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions |
| EP0088501B1 (en) * | 1982-02-12 | 1986-04-16 | United Kingdom Atomic Energy Authority | Laser pipe welder/cutter |
| EP0095292A1 (en) * | 1982-05-22 | 1983-11-30 | Beecham Group Plc | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections" |
| EP0095294A1 (en) * | 1982-05-22 | 1983-11-30 | Beecham Group Plc | Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine |
| EP0097039A1 (en) * | 1982-06-16 | 1983-12-28 | Beecham Group Plc | 5-(E-2-halovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections |
| HU187736B (en) * | 1982-08-04 | 1986-02-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato Intezet,Hu | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
| FR2531962B1 (fr) * | 1982-08-17 | 1986-11-14 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la desoxyuridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| CA1257595A (en) * | 1982-09-17 | 1989-07-18 | Glaxo Group Ltd | 5-HALOGEROVINYL-2'-DESOXYURIDINE DERIVATIVES |
| EP0104857A1 (en) * | 1982-09-28 | 1984-04-04 | Beecham Group Plc | Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine |
| US4658044A (en) * | 1983-09-16 | 1987-04-14 | Glaxo Group Limited | Intermediates for uracil derivatives |
| JPS62500239A (ja) * | 1984-09-24 | 1987-01-29 | ピイシーアール，インコーポレイテッド | ２−デオキシウリジンの製造方法 |
| GB8517402D0 (en) | 1985-07-10 | 1985-08-14 | Wellcome Found | Treatment of viral infections |
| GB8629892D0 (en) | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| SE8605503D0 (sv) * | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Novel medicinal use |
| US5215971A (en) * | 1986-12-19 | 1993-06-01 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical composition comprising 5-substituted pyrimidine nucleosides |
| US4863927A (en) * | 1987-05-11 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils |
| JPH0217199A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-01-22 | Japan Tobacco Inc | ２’−デオキシ−β−アデノシンの製造方法 |
| JPH0217198A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-01-22 | Japan Tobacco Inc | ２’−デオキシ−β−シチジン誘導体およびその塩の製造法 |
| WO1990001324A1 (en) * | 1988-08-10 | 1990-02-22 | Stephen Leslie Sacks | PRODUCTION OF RADIOIODINATED 1-β-D-ARABINOFURANOSYL)-5(E)-(2-IODOVINYL)URACIL, AND USES THEREOF, AND RELATED ANALOGUES INCORPORATING ALTERNATIVE HALOGEN RADIONUCLIDES, THE GENERAL RADIOHALOGENATION PRECURSORS, 1-(2,3,5-TRI-O-ACETYL-β-D-ARABINOFURANOSYL)-5(Z and E)-(2-TRIMETHYLSILYLVINYL)URACIL, PROCESSES FOR RADIOHA |
| EA005497B1 (ru) * | 2001-01-03 | 2005-02-24 | Берлин Хеми Аг | Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций |
| DE10109657A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Menarini Ricerche Spa | Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin |
| AU2002360697B2 (en) | 2001-12-20 | 2009-04-23 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Treatment of EBV and KHSV infection and associated abnormal cellular proliferation |
| CN102432655A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-05-02 | 河南师范大学 | 一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法 |
| EP3792271A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-17 | Aurobindo Pharma Limited | A process for the preparation of brivudine |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH541566A (de) | 1969-04-11 | 1973-09-15 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden |
| DE2012888C3 (de) | 1970-03-14 | 1981-04-02 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden |
| DE2122991C2 (de) | 1971-05-04 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden |
| US4093716A (en) | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | Compositions containing 5-amino-5-deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4093715A (en) | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | 5-Iodo-5'-amino-2',5'-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| DE2721466A1 (de) | 1977-05-12 | 1978-11-16 | Robugen Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden |
-
1978
- 1978-04-24 GB GB16158/78A patent/GB1601020A/en not_active Expired
-
1979
- 1979-04-14 DE DE19792915254 patent/DE2915254A1/de active Granted
- 1979-04-18 NL NL7903029A patent/NL192793C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 CH CH367179A patent/CH643273A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-23 FR FR7910230A patent/FR2432526A1/fr active Granted
- 1979-04-23 BE BE1/9368A patent/BE875773A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-04-23 SE SE7903541A patent/SE445832B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-04-23 CA CA000326164A patent/CA1117108A/en not_active Expired
- 1979-04-23 IT IT09403/79A patent/IT1165954B/it active
- 1979-04-24 JP JP5133379A patent/JPS554364A/ja active Granted
-
1981
- 1981-12-21 US US06/332,757 patent/US4424211A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL192793B (nl) | 1997-10-01 |
| FR2432526A1 (fr) | 1980-02-29 |
| GB1601020A (en) | 1981-10-21 |
| NL192793C (nl) | 1998-02-03 |
| CA1117108A (en) | 1982-01-26 |
| JPS642599B2 (sv) | 1989-01-18 |
| DE2915254C2 (sv) | 1990-07-12 |
| JPS554364A (en) | 1980-01-12 |
| CH643273A5 (de) | 1984-05-30 |
| IT7909403A0 (it) | 1979-04-23 |
| FR2432526B1 (sv) | 1982-10-08 |
| US4424211A (en) | 1984-01-03 |
| BE875773A (nl) | 1979-10-23 |
| DE2915254A1 (de) | 1979-11-15 |
| IT1165954B (it) | 1987-04-29 |
| SE7903541L (sv) | 1979-10-25 |
| NL7903029A (nl) | 1979-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE445832B (sv) | E-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin, sett for dess framstellning samt antiviruell komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin | |
| Lin et al. | Synthesis and antiviral activity of various 3'-azido analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1, HTLV-III/LAV) | |
| US4211773A (en) | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides | |
| KR860001283B1 (ko) | 디플루오로 항 바이러스제의 제조방법 | |
| US5668113A (en) | Method of using 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues to treat viral infections | |
| PT94731B (pt) | Processo de producao de pirimidina-nucleosidos antivirais, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas | |
| US4837311A (en) | Anti-retroviral compounds | |
| US4177348A (en) | Carbocyclic analogs of cytosine nucleosides | |
| IE62227B1 (en) | 2', 3'-Dideoxy-2' -fluoronucleosides | |
| US4382925A (en) | E-5-(2-Halogenovinyl)-2'-deoxycytidines | |
| JPS5953499A (ja) | デスオキシウリジン誘導体、その製造法および医薬 | |
| KR0146333B1 (ko) | 신규한2'-할로메틸리덴,2'-에테닐리덴 및 2'-에티닐아데노신유도체 | |
| Kiritsis et al. | Branched-chain C-cyano pyranonucleosides: Synthesis of 3′-C-cyano & 3′-C-cyano-3′-deoxy pyrimidine pyranonucleosides as novel cytotoxic agents | |
| CA2442979C (en) | Process for the preparation of 2'-halo-.beta.-l-arabinofuranosyl nucleosides | |
| US4232154A (en) | Carbocyclic analogs of cytosine nucleosides exhibiting antiviral and antineoplasticactivity | |
| Siddiqui et al. | Chemistry and anti-HIV properties of 2'-fluoro-2', 3'-dideoxyarabinofuranosylpyrimidines | |
| JPH09328497A (ja) | ４’−フルオロメチルヌクレオシド | |
| US5644043A (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates | |
| JP4211901B2 (ja) | ４’−メチルヌクレオシド化合物 | |
| EP0097039A1 (en) | 5-(E-2-halovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections | |
| Garcia-Lopez et al. | Alkylating nucleosides. 2. Synthesis and cytostatic activity of bromomethylpyrazole and pyrazole nitrogen mustard nucleosides | |
| US4992427A (en) | 2-substituted inosines and their use as antiviral agents | |
| Kumar et al. | E-5-(2-Chlorovinyl)-2′-deoxycytidine: synthesis and antiherpetic activity | |
| NL8100177A (nl) | 3'-amino- of -azidoderivaten van e-5-(2-halogeenvinyl)-2'-deoxyuridine. | |
| USRE33887E (en) | Anti-retroviral compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7903541-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7903541-6 Format of ref document f/p: F |