FI72977C - Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar foerening, 9- /2-hydroxi-1-(hydroximetyl)etoxi/metyl guanin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar foerening, 9- /2-hydroxi-1-(hydroximetyl)etoxi/metyl guanin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72977C FI72977C FI812857A FI812857A FI72977C FI 72977 C FI72977 C FI 72977C FI 812857 A FI812857 A FI 812857A FI 812857 A FI812857 A FI 812857A FI 72977 C FI72977 C FI 72977C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- hydroximetyl
- foerening
- anvaendbar
- etoxi
- Prior art date
Links
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- -1 purine base compound Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 5
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 208000005925 vesicular stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical group C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLSYSVVBAMYKA-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(phenylmethoxy)propan-2-ol Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC(O)COCC1=CC=CC=C1 ARLSYSVVBAMYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051269 1,3-dichloro-2-propanol Drugs 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIXHYOJBYCBAJU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)ON(C=1NC(C=2NC=NC2N1)=O)COC(C)COCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)ON(C=1NC(C=2NC=NC2N1)=O)COC(C)COCC1=CC=CC=C1 OIXHYOJBYCBAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000709675 Coxsackievirus B3 Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- GDBPXOZUOLBXAR-UHFFFAOYSA-N [2-(chloromethoxy)-3-phenylmethoxypropoxy]methylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(OCCl)COCC1=CC=CC=C1 GDBPXOZUOLBXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004651 chloromethoxy group Chemical group ClCO* 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940026651 gly-oxide Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- MXSMRDDXWJSGMC-UHFFFAOYSA-N n-(6-oxo-3,7-dihydropurin-2-yl)acetamide Chemical compound N1C(NC(=O)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 MXSMRDDXWJSGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N sodium;phenylmethanolate Chemical compound [Na]OCC1=CC=CC=C1 LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 72977
Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen, 9- ^/2-hydroksi-l- (hydroks ime tyyli) etoksi/metyylij' guaniinin valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uuden terapeuttisesti käyt tökelpoisen yhdisteen, 9-^/,2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli) etok-si7metyylijfguaniinin valmistamiseksi.
Nukleosidit muodostuvat N-riboosi- tai 2-deoksi-D-riboosisokeriyksiköstä, joka on kemiallisesti sidottu puriini-10 tai pyrimidiiniemäkseen, joka on adeniini, sytosiini, guanii-ni, tyrniini tai urasiili, emäksen rengastyppiatomin kautta.
Koska nukleosidit ja nukleotidit ovat soluissa luonnollisesti esiintyvien nukleiinihappojen osia, on viime aikoina otaksuttu, että niillä ja niiden sukulaisaineilla voisi olla tehoa 15 kemoterapeuttisina aineina. Niiden mahdollinen käytännön arvo pienenee usein kuitenkin siitä syystä, että ne deaminoituvat helposti in vivo deaminaasien vaikutuksesta. On tehty tutkimuksia rakenteen ja aktiivisuuden välisen yhteyden määrittämiseksi sekä adenosiinideaminaasin substraateille että inhibiit-20 toreille, jotkut tällaiset tutkimukset koskevat nukleosideja vastaavia avoketjuisia yhdisteitä. Tähän mennessä ei kuitenkaan, huolimatta lukuisista lupaavista uusia yhdisteitä koskevista raporteista, ole valmistettu yhtään kemoterapeuttiseen käyttöön sopivaa tällaista yhdistettä, mahdollisesti lukuun-25 ottamatta asykloguanosiinia, jota kuvataan US-patenttijulkai-sussa 4 146 715, Schaeffer.
On huomattavaa, että keksinnön mukainen yhdiste on rakenteeltaan ja ryhmiltään läheisesti analoginen luonnossa esiintyvien nukleosidien ja nukleotidien kanssa. Siinä on 30 välttämätön ketjun alkuainejärjestys ja pituus. Asiaankuuluvat funktionaaliset O- ja OH-ryhmät, jotka biologisessa ympäristössä aktiivisesti sitoutuvat biologisiin keskuksiin, ovat luonnollisissa kohdissaan ja asemissaan emäkseen nähden, mutta mahdollisesti varustettuina suojäävillä ryhmillä. Itse-35 asiassa emäksen viereiset ryhmät ovat niin samanlaisia kemialliselta koostumukseltaan deoksiriboosiyhdisteiden kanssa, 2 72977 että niillä voi olla deoksiriboosirenkaalle luonteenomainen konfirmaatio sopivissa olosuhteissa. Peruserona on se, ettei keksinnön mukaisella yhdisteellä ole hiilihydraattirenkaan rakenteellista jäykkyyttä, minkä vuoksi se on ennalta arvaa-5 mattomalla tavalla erilainen ominaisuuksiltaan ja käyttäytymiseltään. Lisäksi yhdisteen C-4'-asema ei ole kiraalinen, joten stereoisomeerejä ei esiinny. Jokainen hydroksyyliryhmä on primaarinen. Glyoksidisidoksen syn-anti--isomeriaa ei voi esiintyä.
10 Menetelmälle uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen G*, eli 9- <yj2-hydroksi-l- (hydroksimetyy li) etoksi/- metyylij^guaniinin valmistamiseksi on tunnusomaista, että liitetään puriiniemäsyhdisteeseen, joka on mahdollisesti kemiallisesti suojattu muista aktiivisista kohdistaan, mutta jolla 15 on vapaa >NH - tai = N-M-ryhmä, jossa M on kloori, bromi tai jodi, substituoitu silyyli, erikoisesti tr imetyy lisilyyli, alempi alkyyli tai elohopea-, hopea- tai tinasuola, 9-asemaan yhdiste, jonka kaava on R.0-CHo-CH-CH_-0Ro 20 12,22
O
! CH2Hal jossa R^ ja R^ ovat toisistaan riippumatta vety, bentsyyli tai tert.-butyylidimetyylisilyyli , sopivissa reaktio-olosuhteis-25 sa, ja mikäli R^ ja/tai R2 on muu kuin vety, käsitellään saatu yhdiste ryhmien R·^ ja R2 korvaamiseksi vedyllä.
Keksinnön mukainen yhdiste voidaan siis valmistaa käsittelemällä sopivasti halogenoitua emästä sopivalla alkyylitähteel-lä. Synteesi voidaan käynnistää käsittelemällä 1,3-dikloori-30 2-propanolia natriumbentsylaati11a typpi suojakaasuna, ja sen jälkeen trioksimetyleenillä ja HCl:llä kloorimetoksijohdannaisen valmistamiseksi, jolloin on huolehdittava ylimääräisen veden poistamisesta. Tästä 1,3-dibentsyylioksi-2-propanolin johdannaisesta voidaan valmistaa sopivasti halogenoitu emäs, 35 kuten 6-klooripuriini, DMFrssa käyttäen trietyyliamiinia hapon sitojana. Käsiteltäessä täten muodostunutta klooriyhdis- 3 72977 tettä metanolia sisältävällä ammoniakilla teräksisessä reak-tioastiassa saadaan 6-aminojohdannainen. Tuote voidaan de-bentsyloida, jolloin saadaan keksinnön mukainen yhdiste, esimerkiksi käsittelemällä vedyllä palladiumoksidin läsnä-5 ollessa metanolissa. Suojaavat ryhmät liitetään haluttaessa tavanomaisilla tunnetuilla menetelmillä.
Vaihtoehtoisesti halogenoidut alkyylitähteet voidaan liittää halogenoituun tai halogenoimattomaan puriiniemäkseen.
Keksinnön mukaisella yhdisteellä on hyvin voimakas 10 virusten vastainen vaikutus, ja se tehoaa esimerkiksi Herpesvirusta, rakkulaista suutulehdusta aiheuttavaa VSV-virusta sekä Varvicella zoster-virusta vastaan.
Keksinnön mukainen yhdiste voidaan antaa potilaalle parenteraalisesti, intertekaalisesti, paikallisesti voiteena, 15 suihkeena tai jauheena, sekä myös silmä- tai nenätippoina tai suun kautta. Yleensä antotavat ja annostusmuodot noudattavat tunnettuja, julkaistuja menetelmiä, joita käytetään tunnetuille virusten vastaisille lääkkeille, kuten asykloguanosiinille. Tehokas kerta-annos annettaessa yhdisteitä intertekaalisesti 20 tai parenteraalisesti on vapaana emäksenä laskettuna suunnilleen 0,1-100 mg nisäkkään painokiloa kohti, edullisesti 0,2-20 mg/kg ja edullisimmin noin 5 mg/kg annettaessa annos 2-4 kertaa päivässä.
Suun kautta annettavat valmisteet ovat edullisesti 25 hienojakoisena jauheena tai rakeina yhdistettyinä laimennus-aineisiin ja/tai dispergoiviin aineisiin ja/tai pinta-aktii-visiin aineisiin, esimerkiksi vesi- tai siirappidispersioina tai tabletteina tai kapseleina. Yhdisteiden tislattuun veteen tai fysiologiseen suolaliuokseen valmistetut liuokset, esi-30 merkiksi isotoniset, mahdollisesti fosfaattipuskuroidut liuokset, joiden pitoisuus on 1-20 %, edullisesti 2-15 % ja edullisimmin noin 10 %, ovat soveltuvia parenteraalisesti tai intertekaalisesti annettaviksi. Ulkoisten infektioiden hoitoon voidaan käyttää yhdisteitä sisältäviä voiteita, esimer-35 kiksi öljy-vedessä-voidepohjaan valmistettuja, joiden pitoisuus on suunnilleen 0,1-10 %, edullisesti korkeintaan 3 % ja edullisimmin noin 1 % (paino/tilavuus) aktiivista aineosaa.
72977
Ne voidaan yhdistää myös parafiiniöljyyn tai vaseliiniin emulsioksi, mahdollisesti stabiloivan pinta-aktiivisen aineen kanssa, tai dimetyylisulfoksidiin.
Herpes-viruksen vastaisen vaikutuksen tutkiminen ja 5 arviointi
Herpes simplex-virus (HSV) - kannat kasvatettiin ja laskettiin 36°C:ssa ihmisen sikiökudoksista saaduissa side-kudosemosoluissa, jotka käytettiin virusten kasvatukseen.
Solut kasvatettiin Eagle-perusväliaineessa (BME; Auto-Pow, 10 Flow Laboratories), johon lisättiin 0,112 % natriumbikarbonaat tia, 2 mM 1-glutaniinia, 3 mg neomysiiniä 100 rftl kohti sekä 5-20 % vasikan seerumia. 5 % BME, kuten edellä on kuvattu, tarkoittaa väliainetta, joka sisältää 5 ml vasikan seerumia kokonaistilavuuden ollessa 100 ml.
15 HSV-tiitteri määritetään plakkititraus-menetelmällä (Roizman & Roane, "Virology" 15 (1961) 75-79). Kudosviljelmä-maljohin siirrostetaan soluja, ja ne käytetään kokeisiin, kun pinnasta suunnilleen 75 % on peittynyt. Tilavuudeltaan samanlaiset määrät (0,2 ml) logaritmisesti laimennettuja vi-20 rusliuoksia siirrostetaan kummallekin kudosviljelmämaljalle, adsorboidaan 1 h välillä sekoittaen, ymppi poistetaan ja lisätään 2 ml 5 % BME, johon on lisätty 0,5 % ihmisen seerumin immunoglobuliinia. 48 tunnin inkuboinnin (36°C, 5 % C(>>) jälkeen pinnalla oleva väliaine poistetaan ja solut värjätään 25 0,05 % kristallivioletin vesiliuoksella. Plakkien lukumäärä lasketaan, rinnakkaisnäytteistä lasketaan keskiarvo ja plakkia muodostavien yksiköiden (pfu) lukumäärä lasketaan.
Yhdisteiden herpes-simplex -kantojen vastainen vaikutus tutkitaan käyttäen yhdisteen juuri valmistettua varas-30 toliuosta, joka on valmistettu liuottamalla 1,2 mg yhdistettä BMEreen. Yhdisteestä tehdään sopiva laimennos 5 % BMEreen, joka sisältää 0,5 % ihmisseerumin immunoglobuliinia, juuri ennen käyttöä.
Kudosviljelmämaljät (35 kpl 10 mm), joissa on noin 35 75-%rinen solukerros, siirrostetaan noin 50 plakkia muodostavaa HVS-yksikköä/0,2 ml sisältävällä liuoksella, ja viruksia 5 72977 adsorboidaan 1 h välillä sekoittaen. Ympin poistamisen jälkeen lisätään 2 ml 5 % BME:a, jossa on 0,05 % immunoglobu-liinia ja lääkeainetta kolminkertaisena laimennoksena. Yhteen maljaryhmään ei lisätä lääkeainetta, ja sitä käytetään 5 vertailuryhmänä. 48 tunnin inkuboinnin (36°C, 5 % CC>2) jälkeen päällä oleva väliaine poistetaan, solut värjätään mainitulla tavalla ja plakit lasketaan. Eri maljoista saaduista tuloksista lasketaan keskiarvo ja kussakin lääkeainelaimen-noksessa esiintyvät plakit lasketaan. Kunkin lääkeainepitoi-10 suuden aiheuttama plakkikoon pieneneminen vertailunäytteisiin verrattuna arvioidaan visuaalisesti. Plakkien lukumäärän väheneminen osoittaa, että lisätty yhdiste estää virussolujen lisääntymistä. Kasvavien plakkien pinta-alan pieneneminen osoittaa plakkien kasvun estämistä, so. virusten lisääntymi-15 sen estämistä, jonka lääke aiheuttaa.
Tulokset osoittivat, että keksinnön mukainen yhdiste G* oli erittäin tehokas herpes simplexiä vastaan. Yhdiste pienensi plakkikokoa 25 % jopa niin pienenä pitoisuutena kuin 0,02 μg/ml, 50 S pitoisuutena 0,1 pg/ml ja 75 % pitoi-20 suutena 0,8 pg/ml. Yhdiste vähensi plakkien lukumäärää 25 % pitoisuutena 0,04 pg/ml, 50 % pitoisuutena 0,1 jug/ml ja 75 % pitoisuutena 0,2 ^g/ml. Suurimpanakaan kokeiltuna pitoisuutena (250 ^ug/ml) se ei osoittanut merkkejä myrkyllisyydestä soluille. Kun yhdistettä käytettiin pitoisuutena 2 jug/ml tai 25 enemmän, ei esiintynyt minkäänlaista plakkien kasvua tai li sääntymistä. Selvä vaikutus oli huomattavissa jopa niin pienenä pitoisuutena kuin 0,007 yug/ml.
Keksinnön mukaiselle yhdisteelle tehtiin kokeita tavanomaisilla plakkien titrausmenetelmillä sen useiden muiden 30 virusten vastaisen vaikutuksen tutkimiseksi.
Virusten vastaista vaikutusta tutkivat kokeet tehtiin yllä kuvatuilla plakkikokeilla. Yhdiste G* oli VSV (rakkulaista suutulehdusta aiheuttavan)-viruksen vastainen pieninä pitoisuuksina, ja coxsackievirus CVB3:n vastainen pieninä pi-35 toisuuksina.
Yhdistettä G* tutkittiin myös Varicella Zoster-viruk-sen, joka aiheuttaa vesirokkoa ja vyöruusua, suhteen saman- 6 72977 laisilla menetelmillä. Sen huomattiin olevan aktiivinen Varicella Zosteria vastaan jopa niin pieninä pitoisuuksina kuin 13 ^ig/ml.
Olennaisilta osiltaan samanlaisia tuloksia saatiin 5 tutkittaessa yhdistettä G* 8 erilaisen HSV, tyyppi I-kannan, sekä 6 erilaisen HSV, tyyppi II-kannan suhteen.
Verrattaessa keksinnön mukaista yhdistettä G* FI-patentti julkaisun 60 709 mukaiseen edulliseen yhdisteeseen, joka on tunnettu nimellä asykloviiri, 9-(2-hydroksietoksi-10 metyyli)guaniini, ilmenee, että rakenteelliset erot johtavat keksinnön mukaisen yhdisteen suurempaan käyttökelpoisuuteen. Keksinnön mukaisen yhdisteen G* aktiivisuus on vähintään kolminkertainen verrattuna asykloviirin aktiivisuuteen. (EDj.q = pitoisuus, jota tarvitaan inhiboimaan plakkimuodostusta 50 %). 15 Yhdiste Koevirus Virus ED^q G* HSV-1 0,09 asykloviiri HSV-1 0,7
Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla.
20 Esimerkki 1 2-N-asetyyli-9- cVj^-bentsyylioksi-l·- (bentsyylioksime-tyyli)etoksl7metyyli\guaniinin valmistus (lähtöaine) 2-N-asetyyliguaniini (1,93 g, 10 mmol) ja ammonium-sulfaatti (100 mg) suspendoitiin 1,1,1,3,3,3-heksametyylidi-25 silatsaaniin (HMDS) (20 ml). Seosta refluksoitiin sekoittaen 3 tuntia, jolloin se muuttui kirkkaaksi. Ylimääräinen HMDS poistettiin alipaineessa kuumalla vesihauteella, jolloin saatiin valkea kiinteä tuote, silyylisuojattu 2-N-asetyyliguaniini, jota käytettiin jatkossa puhdistamatta. Valkea kiinteä 30 aine liuotettiin DCE:een (50 ml) ja lisättiin 1,3-dibentsyyli-oksi-2-kloorimetoksipropaania (5 mmol) ja sitten juuri tislattua vedetöntä tina (IV)kloridia (1 ml). Liuoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja kloroformin seokseen ja ravis-35 teltiin. Seos suodatettiin seliitin läpi saostuman poistamiseksi. Faasit erotettiin ja vesifaasia uutettiin kerran kloroformilla.
7 72977
Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,19 g tuotetta. Reaktiotuote liuotettiin kloroformiin (5 ml) ja laitettiin TLC-silikageeli-5 kolonniin (9 x 6,5 cm). Eluoitiin ensin kloroformilla (60 ml) ja sitten 2 % metanolilla kloroformissa. Saatiin kolme suhteellisen puhdasta fraktiota putkista 15 (0,047 g), 19-20 (0,148 g) ja 23-27 (0,43 g). Kukin näistä fraktioista kiteytettiin etanolista ja niistä saatiin noin 20 mg, 64 mg ja 10 250 mg tuotetta. Viimeinen fraktio (250 mg) määritettiin UV-spektrin avulla 2-N-asetyyli-9- ,^2-bentsyylioksi-l-(bent- ·» syylioksimetyyli) etoksi/metyyli}guaniiniksi .
Tuote kiteytettiin uudelleen etanolista ja sen sp. oli 142-144°C. UV-spektri: >·. (H00) 259, 278 (olkapää),
ItlclX Δ 15 (pH 1) 262, (pH 13) 263.
Yhdisteestä käytetään tästedes nimeä N-asetyyli-bentsyyli G*, ja sen rakennekaava on: i 20
I I
ch3-co-hn i CH_ i 2
25 O
^O^^CH2-0-CH2-CH-CH2-0-CH2-^Oy
Esimerkki 2 3 0 9- //2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etoksi/metyylirgua- niinin valmistus
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettu N-asetyylibentsyyli G* (1,288 g, 0,00270 ml) liuotettiin pyridiiniin (1,5 ml) ja seokseen lisättiin väkevöityä ammoniumhydroksidia (6 ml).
35 Astia suljettiin tiukasti ja laitettiin vesihauteeseen, jonka lämpötila oli säädetty 55°C:seen. 15 tunnin kuluttua oli muo- __________ -. ---- T7^ 8 72977 dostunut kiteitä, jotka suodatettiin ja pestiin etanolilla. Kiteiden sp. oli 170-177°C, ja ne kiteyttiin uudelleen etanoilta (60 ml), jolloin saatiin 1,863 g (0,00191 mol, 70,7 %) 9- ^Z_2-bentsyylioksi-l-bentsyylioksietyyli) etoks£7metyylij -5 guaniinia, sp. 180-182°C.
Yllä mainitulla tavalla valmistettu yhdiste (0,665 g, 0,00139 mol) liuotettiin kiehuvaan etanoliin (40 ml). Seokseen lisättiin palladiumoksidia (0,67 g) ja sitten syklo-hekseeniä (20 ml). Refluksointia jatkettiin ja 2 tunnin ku-10 luttua tuotteessa oli vielä paljon lähtöainetta TLC:n mukaan. Siksi lisättiin vielä palladiumoksidia (0,6 g, Aldrich Gold Label). 5,5 tunnin kuluttua reaktio näytti vieläkin etenevän hitaasti, ja siksi lisättiin palladiummustaa (0,5 g, jota oli säilytetty useita kuukausia veden alla, ja nyt kuivattiin 15 suodattamalla ja pesemällä etanolilla), 7 tunnin kuluttua lisättiin syklohekseeniä (15 ml). 12 tunnin kuluttua reaktio oli keskeneräinen TLC-levyn mukaan, mutta 22,5 tunnin kuluttua reaktio oli mennyt loppuun. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja katalysaattori pestiin kuumalla 95 % etanolilla.
20 Jäähtymisen aikana erottui kiteitä, jotka suodatettiin ja pestiin 95 % etanolilla. Saatiin 127 mg kiteitä, jotka eivät sulaneet alle 360°C:n lämpötilassa, vaikka ne muuttuivat tummanruskeiksi. Katalysaattori sisälsi vielä absorboitunutta tuotetta, joten se pestiin kuumalla 75 % etanolilla. Pesu-25 liuos yhdistettiin yllämainittuun emäliuokseen ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin kuumaan veden (2,5 ml) ja etanolin (2,5 ml) seokseen ja lisättiin sitten vielä etanolia (17,5 ml) kuumentaen. Liuoksen annettiin kiteytyä. Kiteet (155 mg) suodatettiin ja pestiin etanolilla. Kiteet 30 eivät sulaneet kuumennettaessa 360°C:seen. Emäliuoksesta saatiin noin 60 mg jäännöstä. Täten tuotteen saanto oli 282 mg (0,00110 mol, 79 %). UV-spektri: /j (EtOH) 254, 270 (olkapää),(H^O) 252, 269 (olkapää),(pH 1) 254, 272 (olkapää) , (pH 13) 262.
35 Tuote on 9-//_2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etoksi/- metyylijguaniini, yhdiste G*, jonka rakennekaava on: 9 o 72977 !! HN ^ \--Ή v [ ι > b CH_ I 2 0
HO-CH2-CH-CH2-OH
Claims (2)
10 72977 Patenttivaatimus Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen , 9- //2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etoksi7metyyli(-5 guaniinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että liitetään puriiniemäsyhdisteeseen, joka on mahdollisesti kemiallisesti suojattu muista aktiivisista kohdistaan, mutta jolla on vapaa >NH - tai = N-M-ryhmä, jossa M on kloori, bromi tai jodi, substituoitu silyyli, erikoisesti trimetyylisilyyli, 10 alempi alkyyli tai elohopea-, hopea- tai tinasuola, 9-asemaan yhdiste, jonka kaava on r1o-ch2-ch-ch2-or2 0 1. n
15 CH2Hal jossa R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, bentsyyli tai tert.-butyylidimetyylisilyyli, sopivissa reaktio-olosuhteissa, ja mikäli R^ ja/tai R2 on muu kuin vety, käsitellään saatu yhdiste ryhmien R-^ ja R2 korvaamiseksi vedyllä.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18763180 | 1980-09-16 | ||
US06/187,631 US4347360A (en) | 1980-09-16 | 1980-09-16 | Ring open nucleoside analogues |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI812857L FI812857L (fi) | 1982-03-17 |
FI72977B FI72977B (fi) | 1987-04-30 |
FI72977C true FI72977C (fi) | 1987-08-10 |
Family
ID=22689793
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI812857A FI72977C (fi) | 1980-09-16 | 1981-09-14 | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar foerening, 9- /2-hydroxi-1-(hydroximetyl)etoxi/metyl guanin. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4347360A (fi) |
EP (2) | EP0243670B1 (fi) |
JP (1) | JPS5785373A (fi) |
AR (1) | AR228756A1 (fi) |
AU (1) | AU546840B2 (fi) |
CA (1) | CA1305137C (fi) |
CS (1) | CS258109B2 (fi) |
DE (1) | DE3177156D1 (fi) |
DK (1) | DK411081A (fi) |
ES (1) | ES505491A0 (fi) |
FI (1) | FI72977C (fi) |
HK (1) | HK82292A (fi) |
IE (1) | IE58275B1 (fi) |
IL (1) | IL63832A (fi) |
MX (1) | MX7299E (fi) |
NO (1) | NO161739C (fi) |
PT (1) | PT73678B (fi) |
SG (1) | SG74392G (fi) |
YU (1) | YU224281A (fi) |
ZA (1) | ZA816389B (fi) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4501744A (en) * | 1980-09-16 | 1985-02-26 | Ens Bio Logicals Inc. | Substituted-aza-cytosine compounds and anti-viral uses thereof |
US5157120A (en) * | 1980-09-16 | 1992-10-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Guanine derivatives |
US4508898A (en) * | 1980-09-16 | 1985-04-02 | Ogilvie Kelvin K | Antiviral triazine compounds |
US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
US4423050A (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
MC1475A1 (fr) * | 1981-08-11 | 1983-06-17 | Wellcome Found | Procede de preparation de derives de la purine a action anti-virale |
NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
US4902678A (en) * | 1982-02-12 | 1990-02-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-viral compositions |
US4451478A (en) * | 1982-03-12 | 1984-05-29 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Imidazole compounds |
US4609661A (en) * | 1982-08-09 | 1986-09-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted 9-(1-O- or 3-O-monosubstituted or 1,3-di-O-substituted propoxymethyl)purines as antiviral agents |
EP0104066B1 (en) * | 1982-09-17 | 1988-08-10 | Glaxo Group Limited | 5-halovinyl-2'-deoxyuridine derivatives |
FI833504A (fi) * | 1982-09-30 | 1984-03-31 | Syntex Inc | 1-monofosfatestrar, 1,3-bisfosfatestrar och cykliska fosfatestrar av 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)-guanin saosom antivirala aemnen |
US4609662A (en) * | 1982-10-14 | 1986-09-02 | Burroughs Wellcome Co. | Method for using purine derivatives |
US4462986A (en) * | 1982-11-04 | 1984-07-31 | Ens Bio Logicals, Inc. | Synergistic anti-herpes compositions |
US4565868A (en) * | 1983-02-07 | 1986-01-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing guanine derivatives |
US4460690A (en) * | 1983-02-18 | 1984-07-17 | Ens Bio Logicals Inc. | Stimulation of viral growth rate |
US4461757A (en) * | 1983-02-23 | 1984-07-24 | Ens Bio Logicals Inc. | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
EP0272446B1 (en) * | 1983-05-24 | 1992-11-11 | Sri International | Novel antiviral agents |
US4880820A (en) * | 1983-06-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Guanine derivatives |
US4670424A (en) * | 1983-09-19 | 1987-06-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides |
US4897479A (en) * | 1983-09-30 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonyloxy purine intermediates |
IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
US4918219A (en) * | 1983-10-31 | 1990-04-17 | Warner-Lambert Company | Glycerine derivatives |
US4806642A (en) * | 1984-10-05 | 1989-02-21 | Warner-Lambert Company | Purine derivatives |
IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
EP0167385B1 (en) * | 1984-07-03 | 1992-03-18 | The Wellcome Foundation Limited | Antiviral compounds, treatment and formulations |
EP0190123A1 (en) * | 1984-07-20 | 1986-08-13 | GAUNTT, Charles, O. | Immunoregulatory and anti-viral compound |
CS263951B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
MY101126A (en) * | 1985-12-13 | 1991-07-31 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
CA1330794C (en) * | 1987-03-27 | 1994-07-19 | Phillip Frost | Anti-viral compounds, dosage forms and methods |
US4863927A (en) * | 1987-05-11 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils |
JPH0819111B2 (ja) * | 1987-10-22 | 1996-02-28 | ポーラ化成工業株式会社 | 2―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤 |
DE68918804T2 (de) * | 1988-03-31 | 1995-02-23 | Mitsubishi Chem Ind | Acyclische 6-substituierte pyrimidin nukleosid-abkömmlinge und antivirale mittel, die dieselben als aktive mittel enthalten. |
US5246931A (en) * | 1988-10-25 | 1993-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocyclic nucleoside analogs |
US5043339A (en) * | 1988-12-19 | 1991-08-27 | Burroughs Wellcome Co. | Antiviral compounds |
GB8829571D0 (en) * | 1988-12-19 | 1989-02-08 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
JPH02247191A (ja) * | 1989-02-02 | 1990-10-02 | Merck & Co Inc | 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類 |
DE3906357A1 (de) * | 1989-03-01 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyclische nucleosid-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindungen als antivirale arzneimittel |
DE4020481A1 (de) * | 1990-06-27 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten acyclischen nukleosiden und dabei auftretende zwischenprodukte |
US5068119A (en) * | 1990-09-28 | 1991-11-26 | Nabisco Brands, Inc. | Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics |
US5532225A (en) * | 1992-07-31 | 1996-07-02 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods |
US6338963B1 (en) | 1994-07-25 | 2002-01-15 | Neotherapeutics, Inc. | Use of carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers to stimulate neuritogenesis |
US6303617B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-10-16 | Neotherapeutics, Inc. | Serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use |
US6297226B1 (en) | 1999-10-15 | 2001-10-02 | Neotherapeutics, Inc. | Synthesis and methods of use of 9-substituted guanine derivatives |
US6407237B1 (en) | 2001-02-21 | 2002-06-18 | Neotherapeutics, Inc. | Crystal forms of 9-substituted hypoxanthine derivatives |
US6849735B1 (en) | 2000-06-23 | 2005-02-01 | Merck Eprova Ag | Methods of synthesis for 9-substituted hypoxanthine derivatives |
DK1790344T3 (da) | 2000-07-07 | 2011-05-02 | Spectrum Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til behandling af sygdomsfremkaldt perifer neuropati og beslægtede tilstande |
US6759427B2 (en) * | 2001-04-20 | 2004-07-06 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis and methods of use of tetrahydroindolone analogues and derivatives |
US20030055249A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-03-20 | Fick David B. | Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives |
DE602006018195D1 (de) * | 2005-12-08 | 2010-12-23 | Acad Of Science Czech Republic | Als antivirale mittel geeignete azacytosinderivate |
CA2644297A1 (en) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Alt Solutions, Inc. | Prevention and treatment of cancer and other diseases |
MX2013006127A (es) | 2010-12-10 | 2013-09-26 | Sigmapharm Lab Llc | Composiciones sumamente estables de analogos nucleotidicoas oralmente activos o profarmacos analogos nucleotidicos oralmente activos. |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
US4146715A (en) * | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
JPS52105195A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Wellcome Found | Substituted purine |
US4158056A (en) * | 1978-07-13 | 1979-06-12 | Eli Lilly And Company | Antiviral method |
US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
MC1475A1 (fr) * | 1981-08-11 | 1983-06-17 | Wellcome Found | Procede de preparation de derives de la purine a action anti-virale |
NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
-
1980
- 1980-09-16 US US06/187,631 patent/US4347360A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-09-14 IL IL63832A patent/IL63832A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 FI FI812857A patent/FI72977C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-15 PT PT73678A patent/PT73678B/pt unknown
- 1981-09-15 EP EP87104286A patent/EP0243670B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-15 ZA ZA816389A patent/ZA816389B/xx unknown
- 1981-09-15 EP EP81304227A patent/EP0049072B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-15 NO NO813140A patent/NO161739C/no unknown
- 1981-09-15 ES ES505491A patent/ES505491A0/es active Granted
- 1981-09-15 DE DE8181304227T patent/DE3177156D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-15 MX MX819671U patent/MX7299E/es unknown
- 1981-09-15 AR AR286777A patent/AR228756A1/es active
- 1981-09-15 IE IE214081A patent/IE58275B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-15 DK DK411081A patent/DK411081A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-16 JP JP56144801A patent/JPS5785373A/ja active Granted
- 1981-09-16 AU AU75273/81A patent/AU546840B2/en not_active Expired
- 1981-09-16 CS CS816832A patent/CS258109B2/cs unknown
- 1981-09-16 CA CA000386013A patent/CA1305137C/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-16 YU YU02242/81A patent/YU224281A/xx unknown
-
1992
- 1992-07-20 SG SG743/92A patent/SG74392G/en unknown
- 1992-10-22 HK HK822/92A patent/HK82292A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS683281A2 (en) | 1987-08-13 |
ZA816389B (en) | 1982-09-29 |
ES8206488A1 (es) | 1982-08-16 |
PT73678A (en) | 1981-10-01 |
HK82292A (en) | 1992-10-30 |
IE812140L (en) | 1982-03-16 |
NO161739B (no) | 1989-06-12 |
DK411081A (da) | 1982-03-17 |
IE58275B1 (en) | 1993-08-25 |
AU7527381A (en) | 1982-03-25 |
EP0049072B1 (en) | 1990-01-31 |
ES505491A0 (es) | 1982-08-16 |
FI812857L (fi) | 1982-03-17 |
CA1305137C (en) | 1992-07-14 |
AU546840B2 (en) | 1985-09-26 |
EP0243670B1 (en) | 1992-07-22 |
FI72977B (fi) | 1987-04-30 |
YU224281A (en) | 1983-10-31 |
SG74392G (en) | 1992-10-02 |
JPS5785373A (en) | 1982-05-28 |
NO161739C (no) | 1989-09-20 |
AR228756A1 (es) | 1983-04-15 |
JPH052671B2 (fi) | 1993-01-13 |
EP0243670A1 (en) | 1987-11-04 |
IL63832A (en) | 1985-06-30 |
EP0049072A1 (en) | 1982-04-07 |
IL63832A0 (en) | 1981-12-31 |
MX7299E (es) | 1988-04-27 |
US4347360B1 (fi) | 1985-10-08 |
PT73678B (en) | 1983-10-20 |
US4347360A (en) | 1982-08-31 |
DE3177156D1 (de) | 1990-03-08 |
NO813140L (no) | 1982-03-17 |
CS258109B2 (en) | 1988-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI72977C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar foerening, 9- /2-hydroxi-1-(hydroximetyl)etoxi/metyl guanin. | |
US5668113A (en) | Method of using 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues to treat viral infections | |
CS203092B2 (en) | Method of preparing substituted purines | |
US4782062A (en) | 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines | |
SK391891A3 (en) | Xanthine derivatives and pharmaceutical composition comprising same | |
US4210638A (en) | Antiviral composition and method of treating virus diseases | |
PL158285B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 9-(2-hydroxyetoxymethyl-guanine | |
PL160322B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL PL | |
NO158539B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2,6-diaminopurinforbindelse. | |
US3666856A (en) | Treating immune response with amino purine derivatives | |
EP0031128B1 (en) | (e)-5-(2-halogenovinyl)-arabinofuranosyluracil, process for preparation thereof, and uses thereof | |
US4081534A (en) | Amino purine nucleosides as autoimmune suppressant agents | |
US4868187A (en) | Anti-viral N-substituted pyrimidines | |
US4048307A (en) | Cyclic adenosine monophosphate 8-substituted derivatives | |
US4863927A (en) | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils | |
US5157120A (en) | Guanine derivatives | |
JPS6222994B2 (fi) | ||
US4508898A (en) | Antiviral triazine compounds | |
US4501744A (en) | Substituted-aza-cytosine compounds and anti-viral uses thereof | |
GB1572077A (en) | Pyrimidine derivatives | |
DE3177285T2 (de) | Purin- und pyrimidin-verbindungen und deren verwendung als antivirusmittel. | |
US5457091A (en) | N1-substituted 1H-1,2,3-triazolo[4,5,-D]pyrimidines, a process for their preparation and their use as antiviral agents | |
US6121248A (en) | Anti-viral agent | |
SK24393A3 (en) | Carboxylic acid esters with 2-amino-7-(1,3-dihydroxy- -2-propoxymethyl)purine, their preparation and use | |
GB1588550A (en) | Cytidine derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: SYNTEX INC. |