SE449101B - 1-bensyl-4-/4-(2-pyrimidinylamino)bensyl/-2,3-dioxopiperazinderivat, forfarande for framstellning derav och karcinostatiska medel der de ingar - Google Patents

Description

449 101 -[-4-(2-pyrimidinylamino)bensyl1-2,3-dioxopiperazin-derivat eller salter därav.

Ett ytterligare annat ändamål enligt uppfinningen är att tillhandahålla ett karcinostatiskt medel som innehåller nya l-bensyl-4-[4-(2=pyrimidiny1amino)bensyl]-2,3~dioxopiperazin- -derivat eller salter därav.

Andra ändamål och fördelar enligt uppfinningen kommer att framgå av fäljande beskrivning.

Enligt föreliggande uppfinning tillhandahållas ett nytt l-bensyl14-[4-(2-pyrimidinylamino)bensyl]-2,3-dioxopiperazin- derivat som motsvarar formeln (I) eller ett salt därav: o o N W Câ- ïwcnz-N N-cnz Q (I) Hc-x-Rl I Rz vari Rl betecknar en Cl_4-alkylgrupp som kan vara substituerad med en hydroxyl, Karboxyl eller N,N-di(hydroxi-Cl_4jalkylš- aminogrupp, en fenylgrupp eller en Cl_l8-alkanoylgrupp; R betecknar en väteatom; och X betecknar en syreatom eller en svavelatom, eller ett salt därav.

I formel (I) kan Rl vara en alkylgrupp, sásom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl; sek~butyl, tert-butyl och liknande; en fenylgrupp eller en Cl_l8-alkanoylgrupp såsom acetyl, pro- pionyl, butyryl, pívaloyl, stearoyl eller liknande. l Den ovannämnda Cl_4-alkylgruppen för R kan vara substituerad med minst en substítuent som väljes bland hYÖf0XYl9IUPP: kar- 449 101 boxylgrupp; dialkylaminogrupper, N,N-di(hydroxi-Cl_4-alky1)- -aminogrupper såsom N,N-di(hydroxietyl)amino.

R2 är en väteatom.

För bildning av salterna av föreningarna som motsvarar formeln (I) kan vilka som helst syror eller baser användas så länge som de resulterande salterna är farmaceutiskt godtagbara, även om oorganiska och organiska sura salter, såsom salter med _ klorväte, bromväte, svavelsyra, fosforsyra, p-toluensulfonsyra och liknande och oorganiska eller organiska basiska salter så- som salter med kalium, natrium, kalcium, ammonium, pyrídin, kollidin, trietylamin, tríetanolamin, prokain och liknande är särskilt föredragna. Hydrater av föreningarna som motsvarar formel (I) och hydrater av salterna av föreningarna med formel (I) innefattas även i föreliggande uppfinning.

Den karcinostatiska aktiviteten och akuta toxiciteten för de representativa föreningarna enligt föreliggande uppfinning förklaras nedan. al Minimiinhiberande koncentration (MIC) gentemot HeLa S3-celler och Ehrlích-celler.

Med användning av mikroplatta med 8xl2 fördjupningar sattes till varje kammare 0,1 ml av ett kulturmedium (Eagles MEM + 20% kalvserum) innehållande ett testläkemedel och 0,l ml av ett cell-uppslammat kulturmedium (2xl04 cel1er/ml)/ Koncent- rationen av testläkemedlet var 100 ug/ml som högst och 0,05 ug/ml som lägst med dubbla utspädningar i serie (12 steg).

Kulturmediet som innehöll testläkemedlet utsattes för steril- filtrering. Cellerna odlades i 4 dygn varefter cellerna separerades fràn kulturmediet, tvättades tvâ gánger med Hank's saltlösning, fixerades därefter med 95% etanol i 5 minuter och färgades därefter med Giemsa-lösning i 15 minuter. Inhíbering- en av celltillväxt bedömdes med blotta ögat. De erhållna resultaten visas i tabell l. 449 101 Tabell 1 Mic (ng/ml) Nr. Förening HeLa Ehrlich o o 1 N cn-N N-cH-QB) 039 039 V49 M ' cH2ooc(cH3)3 I | _ 0 . _ _ o o 2 ' N cn -N N-CH 1 56 _1 se <8» o» f @ N I 2 2 7 I cH2oc2H5 o o 3 N ca -N N-cn 0 39 o 39 <:ON>_. 2\__J 2 ' ' N {>} -@ cH2oï(cH2)l6cn3 o o o N »z 4 <:Ä)Iq>-T~@_CHZ-N N-cH2-@ 1,56 3,13 cH2ocH3 o o N W s <§%>-ï-<::>»-cnz-N N-caz-<:::> 3,13 3,13 cnzocázoncnzon on forts. 449 101 6 V Tabell l (forts.) O O ewa» *ß @ 6 N CH -N N-CH , N I 2 2 f CH2OCH2COOH O Q _ - .cuzocnzcfl (C213) 2 O O a @>-xí-@-caz-åí-cnf@ 12,5 12,5 CH2OCH2CH2N(CH2CH2OH)2 b. Effekt på L-1210 leukemi Lrl2l0-celler (lxlO5 celler/Sats) inympades intravenöst i möss av BDFl-stam (hanar, 7 veckor gamla, varvid varje grupp bestod av 5 möss) och efter 24 timmar administrerades test- läkemedlen oralt en gång per dag i 7 successiva dygn. Effekten därav bedömdes från medelöverlevnadsdagar.

Testläkemedlen användes i form av en lösning eller suspension i en saltlösning eller en saltlösninq som innehöll 0,3% karboximetylcellulosa. T/C beräknades medelst följande ekva- tion: Medelöverlevnadsdagar i grupp till vilken T/C = testläkemedlet administrerades x 100 (%) Medelöverlevnadsdagar för jämförelsegrupp De erhållna resultaten redovisas i tabell 2. 7 Tabell 2 N _ Dos. T/C Forening nr. (ms/kg/ dygn) (%) 50 135 l 100 162 110 120 2I 220 237 110 177 4 - - 220 289 65 140 5 130 177 120 118 7 240 177 c. Akut toxicitet 449 101 Vartochettavtestläkemedßn administrerades oralt en gång till möss av ICR-stam (hanar, 7 veckor gamla, varje grupp bestod av 5 möss) och mössen iakttogs i 7 dygn.

Testläkemedlen användes i form av en lösning eller suspension i en saltlösning eller en saltlösning som innehöll 0,3% kar- boximetylcellulosa. De erhållna resultaten visas i tabell 3. m 449 101 ß Tabell 3 Förening nr. 13950 (mg/kg) 1 > zooo 2 >__2ooo 4 - > zooo 5 > zooo ' -7 >2ooo Såsom framgår av ovanstående testresultat har föreningarna enligt föreliggande uppfinning sådana utomordentliga egenska- per att de väl absorberas i en levande kropp när de admini- streras oralt och uppvisar utomordentlig karcinostatisk akti- vitet och har låg toxicitet. De är därför mycket lämpliga som kárcinostatiska medel.

En beskrivning av förfaranden för framställning av föreningar- na enligt föreliggande uppfinning följer nedan.

Föreningarna med formel (I) eller salter därav enligt före- liggande uppfinning framställes enligt förfarande (1) eller (2) som heskrives nedan.

Förfarande (1) Ett förfarande omfattande omsättning av 1-bencyl-4-[4-(2- -pyrimidinylamino)bensyll-2,3-dioxopiperazin eller ett reak- tivt derivat därav med en förening som motsvarar formeln: Y-CH-X-Rl 2 (II) R 449 701 vari Rl betecknar en Cí_4-alkylgrupp som kan vara substituerad med en hydroxyl, karboxyl eller N,N-di(hydroxi-Cl_4-alkyl)- aminogrupp, en fenylgrupp eller en Cl_l8-alkanoylgrupp: R2 betecknar en väteatom; X betecknar en syreatom eller en savelatom; och Y betecknar en reaktiv grupp.

Förfarande (2) Ett förfarande omfattande omsättning av l-bensyl-4-/4-(2-pyri- midínylamino)bensyl/-2,3-dioxopiperazin-derivat som motsvarar formeln, O f O N f-4 - Ny TÜ CHfNL/N-CHZ w (Im 4 HC-O-COR I R2 vari R2 har den ovan angivna betydelsen och R4 betecknar en Cl_l8-alkylgrupp, med en šörening som motsvarar formeln; H-X-R (IV) vari X har den ovan angivna betydelsen, och R3 betecknar en fenylgrupp eller en Cl_4-alkylgrupp som kan vara substituerad med en hydroxyl-, karboxyl eller N,N-dijhydroxi-Cl_4-alkyl)- aminogrupp.

I vart och ett av förfarandena har Rl, R2 och X samma bety- delser som angetts ovan och Cl_4-alkyl för R3 i formel (IV) innefattar samma Cl_4-alkylgrupper som speciellt nämnts för Rl, och Cl_l8-alkylgrupper för R4 i formel (III) innefattar exempelvis metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl och liknande. Som den reaktiva gruppen för Y i formel (II) kan nämnas halogenatomer, såsom klor, brom, jod och liknande; arylsulfonyloxigrupper, såsom fenylsulfonyloxi, p-toluensulfonyloxi och liknande; och alkylsulfonyloxigrupper, såsom metansulfonyloxi, etansulfonyloxi och liknande.

I vart och ett av de ovannämnda framställningsförfarandena 449 101 l0 innefattar de reaktiva derivaten av 1-bensyl-4-[4-(2-pyrimi- dinylamino)bensyl]-2,3-dioxopiperazin föreningar bildade genom bindning av en alkalimetallatom, såsom litium, natrium, kalium eller liknande; en organisk silylgrupp såsom (CH3)3Si-, (cH3)2si( , (cH3)2[(cH3)2cH1si-, (QH3o)3si-, cr-13(cH30)2si-, (CH3)2(GH30)Si-, eller liknande; eller en organisk fosforgrupp såsom (CH3O)2P-, (C2H50)2P-, O O O \ \ \"- I C [10//"P ' CH3 O'// O'// eller liknande, till )>NH-gruppen. Dessa reaktiva derivat kan med lätthet syntetiseras enligt en konventionell metod och kan utan isolering utsättas för den efterföljande reaktionen. l-bensyl-4-[4-(2-pyjmidinylamino)bensyl]-2,3-dioxopiperazin och de föreningar som motsvarar formeln (III) som användes i de ovan nämnda framställningsförfarandena kan med lätthet erhållas via följande reaktionsvägar och enligt förfarandet (1): 449 101 ll EC...

NN.. mouoém v @.mmu,z1wßz-wmu@ïzv O O Z å.. wmouo=u..w glfunz] nwmofül =z||øz% o; z O Ho _ SU Z Z Gu -J _ l O O ~=u ®a zw: A u: m H fl. \|J N :z 21 Ü~=u|®|=zu< 8 o "o mzøšäz 3 ummm>m:Gfluxmwm 449 101 12 I ovanstående formler betecknar DME N,N-dimetylformamid; AcNH- betecknar CH3CONH-; Rl, R2, R4 och Y har samma betydel- ser som angetts ovan.

Utföringsformer av varje framställningsförfarande beskrives nedan.

Framställningsförfarandet (1) genomföres i närvaro eller från- varo av ett lösningsmedel som är inert mot reaktionen. Det lösningsmedel som användes vid reaktionen innefattar exempel- vis etrar, såsom tetrahydrofuran, dietvleter, dimetoxietyleter, dimetoxietan, dioxan och liknande; halogenerade kolväten, såsom_metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan och liknande; amider, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid och liknande; nitriler, såsom acetonitril, propionitril och liknande; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande; nitroalkaner, såsom nitrometan, nitroetan och liknande; tertiära aminer, såsom pyridin, kinolin och liknande; sulfoxider, såsom dimetylsulfoxid och liknande; och fosfor- amider, såsom hexametylfosforamid och liknande. De ovannämnda lösningsmedlen kan även användas i blandning av två eller flera.

Reaktionstemperaturen och reaktionstiden är icke kritiska även om reaktionen företrädesvis utföres vid 0 till lS0°C, “ och i detta fall är reaktionen vanligtvis fullbordad inom 5 minuter till l2 timmar.

Den förening som motsvarar formeln (II) användes i en mängd som är minst ekvimolär med, företrädesvis 1,0 till 1,2 mol per mol av,l-bensyl-4-I4-(2-pyrimidinylamino)bensyll-2,3- -dioxopiperazin.

Framställningsförfarandet (2) genomföres i närvaro eller från- varo av ett lösningsmedel som är inert m0t reaktionen. Det lösningsmedel som användes vid reaktionen innefattar exempel- vis etrar, såsom tetrahydrofuran, dietyleter, dioxan, dimetoxi- fi» 449 101 13 etan och liknande; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande; nitroalkaner, såsom nitrometan, nitroetan och liknande; nitriler, såsom acetonitril, propionitril och liknande; amider, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid och liknande; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloro- form och liknande; och fettsyror, såsom ättiksyra, propion- syra och liknande. Dessa lösningsmedel kan även användas i blandning av två eller flera. Reaktionstemperaturen och reak- tionstiden är icke kritiska även om reaktionen företrädesvis utföres vid 00 till l50°C, i detta fall är reaktionen vanligt- vis fullbordad inom 30 minuter till 24-timmar.

Den förening som motsvarar formeln (IV) kan vanligtvis använ- das i en mängd som är minst ekvimolär med den förening som motsvaras av formeln (III) till en sådan mängd att föreningen med formel1(IV) även kan tjänstgöra som ett lösningsmedel.

Dessutom kan som katalysator användas protonsyror, såsom klorväte, bromväte, svavelsyra och liknande; och Lewis-syror, såsom zinkklorid, aluminiumklorid, tennklorid, titantetraklo- rid, bortrifluorid och liknande.

Efter att ovanstående framställningsförfarande (l) eller (2) genomförts på det sätt som beskrivits ovan kan den förening som motsvarar formeln (I) isoleras från reaktionsblandningen medelst en konventionell metod, och renas medelst sådana för- faranden som kolonnkromatografi, omkristallisation och liknan- de. Ett salt av föreningen som motsvarar formeln (I) kan er- hållas genom att man utför reaktionen medelst en konventionell metod med användning av en oorganisk syra, såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra eller liknande; en orga- nisk syra, såsom p-toluensulfonsyra, ättiksyra eller liknande: en oorganisk bas, såsom kaliumhydroxid, natriumnydroxid, kali- umkarbonat, natriumkarbonat, natriumvätekarbonat, kaliumväte- karbonat, vattenhaltig ammoniak eller liknande; eller en or- ganisk bas, såsom pyridin, kollidin, trietylamin, trietanol- amin, prokain eller liknande, och därefter isolering och re- ning_av reaktionsprodukten. Vid de,ovan nämnda framställnings- 449 101 14 förfarandena kan när föreningarna som motsvarar formlerna (II), (III) och (IV) har en aktiv grupp, såsom amino, hydroxyl, karbonyl eller liknande i den oreaktiva ställningen förening- ar som har en skyddande grupp erhållas genom skydd av den aktiva gruppen med en välkänd skyddande grupp, och därefter genomförande av förfarandet enligt föreliggande uppfinning, och en förening som har en fri aktiv grupp kan erhållas genom behandling av föreningen som har en skyddande grupp medelst en välkänd metod för frigöring av den skyddande gruppen.

Föreningen enligt föreliggande uppfinning erhållen såsom nämnts ovan är mycket lämplig som ett karcinostatiskt medel.

Farmaceutiskt godtagbara tillsatsmedel sättes på lämpligt sätt till föreningen och den resulterande blandningen kan kompone- ras till olika läkemedelsformer, såsom orala beredningar, exempelvis tabletter, siraper, kapslar, pulver, granulat och liknande, och injektioner, exempelvis intramuskulär injektion, intravenös injektion, droppinfusion och liknande och användas därefter som ett karcinostatiskt medel. Administrationsvägen, dosen och antalet administreringar väljes på riktigt sätt beroende på tillståndet hos en patient, även om oral administ- rering är föredragen. Vanligtvis administreras i fråga om en vuxen person föreningen en gång till tre gånger om dygnet i en total dos av l till 4.000 mg/kg.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.

Exempel l . (l) I 23 ml N,N-dimetylformamid (i det följande betecknad DMF) uppslammades 0,88 g natriumhydrid (renhet 60%) och 4,5 g l-bensyl-2,3-dioxopiperazin sattes till den resulterande suspensionen, varefter den resulterande blandningen omrördes vid 80°C i l0 minuter och därefter kyldes till 65oC. Till detta sattes droppvis 15 ml av en DMF-lösning innehållande 4,0 g 4-acetylaminobensylklorid och den resulterande bland- ningen utsattes för reaktion vid 60-6500 i 30 minuter. Efter reaktionens fullbordan avlägsnades lösningsmedlet genom des- 449 101 15 tillation under reducerat tryck och 20 ml etanol sattes till återstoden, varefter de utfällda kristallerna uppsamlades ge- nom filtrering. De sålunda erhållna kristallerna sattes till 60 ml 2N saltsyra och den resulterande lösningen upphettades under återflöde i en timme. Efter fullbordan av reaktionen kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och till detta sattes 4,0 g natriumvätekarbonat, varefter de ufällda kristal- lerna uppsamlades genom filtrering, torkades och därefter om- kristalliserades ur etylacetat varvid man erhöll 4,9 g (utbyte 90%) l-(4-aminobensyl)-4-bensyl-2,3-dioxopiperazin_som hade en smältpunkt av 193-l94°C. l IR (Kat) cm' = vNH 3450, 3350 vC=O 1660 Elementaranalys (.för Cl8Hl9N307) Beräknat=(%) c; 69,88, H: 6,19, N: 13,58 Funnet= (5) c: 69,82, H: 6,26, N; 13,52 NMR (da-DMSO) ppnrvärden: 3,34 (4H, S,_Piperazinr-ing C142 x 2), 4,38 (ZH, s, CH2 x l), 4,53 (23, s, CH2 X l), 4,99 (za, s, NH¿ x 1), 6,5o (za, a, J=9.oHz, bensenring H x 2), 6,93 (za, d, J=9.oHz, bensenring H x 2), 7,22 (SH, s, bensenring H x 5). (2) I 3,9 ml etylenglykol uppslammades 1,3 g l-(4-aminobensyl)- -4-bensyl-2,3-dioxopiperazin och 0,57 g 2-klorpyrimidin sattes till den resulterande suspensionen under omröring vid L40OC.

Den resulterande blandningen utsattes för reaktion vid l40- l50oC i 30 minuter. Efter reaktionens fullbordan kyldes reak- tionsblandningen till l0O°C och 2,42 ml vatten sattes till reaktionsblandningen. Efter att den resulterande blandningen fått stå tillsattes återigen l- ml vatten och den resulteran- de blandningen omrördes, varefter de utfällda kristallerna 449 101 16 uppsamlades genom filtrering, torkades och därefter omkristal- liserades ur etanol, varvid man erhöll 0,9 g (utbyte 75%) l-bensyl-4-{4-(2-pyrimidinylamino)bensyl1-2,3-dioxopiperazin som hade en smältpunkt av 175-l76°C.

IR (xsr) cm'1= vwfl 3320 vC=o 1670 Elementaranalys (för C22H2lN5O2) eeräknatí (s) c; ss,2o, H; 5,46, N= 1s,os FUnnet= (%) C: 68,24, H: 5,38, N:-17,89 NMR (gö-QMSQ) ppm)-värden: 3,42 (4H, bs, piperazinring CH2 x 2), 4,51 (2H, s, C82 X 1), 4,54 (2H, s, CH X 1), 2 6,75 lH, t, J=4,5Hz, pyrimidinring H x 1), 7,15 (ZH, d, J=8,5Hz, bensenring H x 2), 7,25 (sn, s, bensenring H x 5), 7,70 (23: Å: J=8,5HZ, bensenring H X 2): 8,40 (zu, d, J=4,5Hz, pyrimidin ring H x 2), 9,68 (ia, S, nn X 1) (3) Till en blandning av 372 mg natriumhydrid (renhet 50%) och 30 ml DMF sattes droppvis en lösning av 3 g l-bensyl-4-{4-(2- -pyrimidiny1amino)bensy]I-2,3-dioxopiperazin i 20 ml DMF under omröring i 30 minuter, varefter den resulterande blandningen utsattes för reaktion vid.60-70°C i en timme. Efter reaktio- nens fullbordan sattes 1,3 g pivaloyloximetylklorid droppvis till under 10 minuter vid samma temperatur. Efter fullbordan av den droppvisa tillsatsen utsattes den resulterande bland- ningen för reaktion vid 70-BOOC i 30 minuter. Efter fullbordan av reaktionen avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och återstoden som sålunda erhölls extra- herades med 100 ml kloroform. Kloroformskiktet tvättades med I) x» Elementar analys (för'C 449 101 17 30 ml vatten och 40 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlös- ning i nämnd ordning och torkades över vattenfritt magnesium- sulfat, varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wakogel C-200, eluerad med kloro- form) och omkristalliserades därefter ur etylacetat-diisopro- pyleter varvid man erhöll 2,5 9 (utbyte 64,3%) l-bensyl-4-{4- -[N-pivaloyloximetyl-N-(2-pyrimidinyl)amino1bensyl}-2,3- -dioxopiperazin som hade en smältpunkt av 144-l46°C.

IR (xar) cm“l= 9 c=o 1725, 1670 -- 2sH31Ns°4) Beräknat (%) C: 67,05, H: 6,23, N: 13,96 Funnet (%) C: 66,99, H: 6,23, N: l3,85 NMR (CDCl3) ppnrvärden: 1,17 (9H, S, CH3 x 3), 3,38 (4H, s, piperazin ring CH2 x 2), 4,65 (4H, s, CH2 x 2), 5,95 (za, s, caz x 1), 6,68 (lnfl t, J=s.oHz, pyrimidinring H x l), 7,23 (4H, s,bensen- ring H x 4), 7,25 (5H, s, bensenring H x 5), 8,33 (2H, d, J=5,0Hz, pyrimidinring H X 2) Exemgel 2 I 30 ml etylacetat löstes l g l-bensyl-4-{4-{N-pivaloyloxi- metyl-N-(2-pyrimidinyl)amino]bensyl}~2,3-dioxopiperazin och l g glykolsyra och 0,02 ml N klorväte-etanollösning tillsattes, varefter den resulterande blandningen utsattes fircnsäüxnng vid rumstemp. i 3 timmar under omröring. Efter fullbordan av reaktionen avlägsnades lösningsmedlet genom destillation un- der reducerat tryck och den sålunda erhållna återstoden extra- herades med lOO ml metylenklorid. Metylenkloridskiktet tvätta- des med 30 ml vatten och därefter 30 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesium- sulfat, varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation 449 101 18 F under reducerat tryck. Den sålunda erhållna återstoden rena- des genom kolonnkromatografi (Wakogel C-200, eluerad med kloroform-etanoU och omkristalliserades ur etylacetat-di- isopropyleter, varvid man erhöll 0,5 g (utbyte 52,8%) l-bensyl-4-{4-[N-karboximetoximetyl-N-(2-pyrimidinyl)amino]- bensyl}-2,3-dioxopiperazin med en smältpunkt av 85-90°C.

IR Elementar analys (för CZSHZSNSO5) Beräknat (%) C: 63,15, H: 5:30, N: 14,73 * Funnet (%) C: 63,22, H: 5,38, N: l4,62 NMR ('CDCl3) ppm -värdem 3,40 (4H, s, piperazinring ca X 2), 4 17 2 (zu, s, caz x 1), 4,63 (4n, S, ca, X 2), 5,25 I (2H, s, cnà x 1), 6,75 (1H, t, J=5.onz. pyrimidinring H x l), 7,22 (SH, s, bensen- ring H X 5), 7,28 (4H, s, bensenring H x 4), 8,34 (2H, d, J=5,0Hz, pyrimidinring H x 2), 9,32 (lH, bs! kaiboxylsyra H x 1) Exemgel 3 I 10 ml etylmerkaptan lösteSl,0 g l-bensyl-4-Û4-IN-pivaloyloxi- metyl-N-(2-prymidinyl)amino]bensyl}-2,3-dioxopiperazin och 0,01 ml 5,7N klorväte-dioxanlösning sattes till, varefter den resulterande blandningen utsattes för reaktion vid rums- temperatur under 3 timmar. Efter fullbordan av reaktionen av- lägsnades lösningsmedlet under reducerat tryck och 50 ml di- isopropyleter sattes till de sålunda erhållna kristallerna, varefter de resulterande kristallerna filtrerades. De sålunda erhållna kristallerna omkristalliserades ur isopropylalkohol 2 varvid man erhöll 0,8 g (utbyte 86,8%) vit kristallin l-bensyl-4-{4-[N-etyltiometyl-N-(2-pyrimidinyl)amino]bensyl}- -2,3-dioxopiperazin som hade en smältpunkt av l44°C. 449 '(01 19 IR (xßr) cm'l= uC=O 1670 Elementaranalys (för C25H27ü5o2sl) Beräknat (2) c= 55,05, n= 5,89, N; 15,17 Fuflflefi (5) c: 65,02, H: 5,84, N; 15,12 NMR 1,14 (321, t, ca, x 1), 2,53 (21), q, C112 x 1), 3,39 (4H, s, piperazinring CH2 x 2), 4,62 (4H, s, en, x 2), 5,15 (211, s, en, X1), 6,57 (111, t, Qyrzlmidinring H x 1), 7,23 - 7,27 (an, m, bensenrinq H x 9), 8,25 (za, a nvrimidin- 14.4 ring H x 2) På samma sätt som ovan erhölls följande förening: 1-bensyl-4-I4-[N-fenyltiometyl-N-(2-pyrimidinyl)amino]bensyl}- -2,3-dioxopiperazin.

Smältpunkt: 64-65°C (omkristalliserad ur isopropylalkohol) IR (mar) mfl; vc=o 1670 Elementaranalys , Eör C29H27N5O2Sl) Beräknat (%) C: 68,34, H: 5,34, N: 13,74 Funnet (%) C: 68,36, H: 5,32, N: 13,71 NMR (CDCI3) ppm-värden: 3,33 (4H, s, piperazinring CH2 x 2), 4,61 (2H, s, CH2 x 1), 4,65 (ZH, s, CH2 x l), 5,50 (29, s, C32 x 1), 6,60 (lä, t, pyrimiåinrinq H x 1), 6,98 - 7,28 (l4H, m, bensenrinq H x 14), 8,30 (ZH, d, pyrimidinring H x 2) 449 101 Exemgel 4 _ I 40 ml DMF löstes 3,0 g l-bensyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)- bensyl]-2,3-dioxopiperazin och 0,372 g natriumhydrid (renhet 52%) sattes till, varefter den resulterande blandningen ut- v! sattes för reaktion vid 80°C under 30 minuter med omröring.

Reaktionsblandningen kyldes därefter och 0,72 ml klormetyl- metylsulfid tillsattes, varefter den resulterande blandningen Å utsattes för reaktion vid 50-60°C i 2 timmar. Efter fullbordan av reaktionen destillerades reaktionsblandningen under redu- cerat tryck och den sålunda erhållna återstoden extraherades med kloroform och tvättades därefter med vatten. Den sålunda erhâllna_lösningen torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destillation under reducerat tryck. De sålunda erhållna kristallerna om- kristalliserades ur isopropylalkohol,varvid man erhöll 3,0 g (utbyte 86,45%) vit kristallin l-bensyl-4-[4-[N-metyltio- metyl-N-(2-pyrimidinyl)amino1bensyl}-2,3-dioxopiperazin som hade en smältpunkt av l56OC.

IR (KBr) cm_l: vC=0 Elementaranalys ( förC 1670 z4H2sNs°zS1) Beräknat (%) C: 64,41, H: 5,63, N: 15,65 Funnet (%) C: 64,38, H: 5,61, N: 15,60 NMR (CDCI3) ppmfvärden: 7 2,10 (3H, s, CH3 x 1), 3,40 (4H, s, piperazin~ ring CH2 x 2), 4,63 (4H, s, CH2 x 2), 5,15 (ZH, s, CH2 x l), 6,58 (lH, t, pyrimidinring H X l), 7,10 ~ 7,35 (9H, m, bensenrinq H X 9), 8,26 (EH, d, pyrimidinrin H x 2) Kl På samma sätt som ovan erhölls följande förening: 1 l-bensyl~4-{4-[N-isopropyltiometyl-N-(2-pyrimidinyl)aminoï- bensyl}-2,3-dioxopiperazin Smältpunkt: l35°C (omkristalliserad ur isopropylalkohol) 449 101 2l In (Kßr) cm'l= vc=O 1670 Elementaranalys ( förC26H29N502Sl) Beräknat (%) c= 65,66, H: 6,14, N= 14,72 Funnet. (%) C: 65,64, H: 6,12, N: 14,68 NMR (CDCl3) ppm-värden: 1,25 (sn, a, cx3 X 2), 2,97 (ln, q, cn x 11, 3,37'(4H, s, piperazinrinå CH2 x 2), 4,63 (4H, s, CH X 2), 5,16 (ZH, S, CH2 x-l), 6,56 (lH, t, 2 çyrimidinring H x l), 7,22 - 7,27 (9H, m, bensenring H x 9), 8,26 (ZH, d, pyrimidinring H x 2) Exemgel 5 På grundval av exempel l och 2 valdes vilka som helst utgångs- material för erhållande av de föreningar som visas i tabell 3.

Anmärkning: (1) I tabell 3 är IPA = isopropylalkohol, IPE = diisopropyleter, AoOEt = etylacetat och Et O = dietyl- eter. 2 (2) I förfarandekolumnerna hänför sig uttrycket "förf."-num- ret till det förf.nummer som anges i föreliggande beskriv- ning och föreningen som hänvisas till i den på vilken förf_- numret' anges syntetiseras på samma sätt som i det exempel som här tidigare nämnts avseende nämnda förfarande eller i överensstämmelse med den metod som beskrivas i beskrivningen baserat på nämnda exempel. (3) I “Omkristallisationslösningsmedels"-kolumnen innebär utrycket “kolonn" att produkten renades genom kolonnkromato- grafi. 449 101 22 UÛL .Ho .wuom ono omwfl > AN. .Mmmm nsoflom "H|Eu fiawuo mfi ~.=o~=o~=o.z~=o~:u| mfifio O z =o _ _~. .Mono umH|~Ho~=o mm | mß o m =o~=u=o~=o| . o __ .H. .wuwm omoum ofifl o m ~=o@H.~=o.o| _H. .Mmmm »mona mwfi o = ~^m:o.mo~mo| _”%% U%mmm o~»m|»moo< æmfi | mmfl o m m:~o| _%%% Hwmmm »moon o«H 1 mmfi o m m=u| Hmwwš wucmumwumh lmmcflcmwawcoflu fiucv .mëw x M m |mmfiHHmum«»xeo N H No m|x|=u Ûïfßuo O O m Hfimßmß 449 101 23 Beredningsexemgel l För en kapsel blandades 100 mg l-bensyl-4-L4-[N-metøximetyl- -N-(2-gnfimidinyl)amino]bensyl}-2,3-dioxopiperazin, 50 mg mjölk- socker, 48 mg majsstärkelse och 2 mg magnesiumstearat och kapslar fylldes med den resulterande blandningen för erhål- lande av ett kapselläkemedel.

Beredningsexemgel 2 För en tablett blandades 250 mg l-bensyl-4-[4-[N-etoximetyl- -N-(2-pyrimidinyl)amino]bensyl}-2,3-dioxopiperazin, 50 mg“" mjölksocker, 38 mg majsstärkelse, 10 mg polyvinylpyrrolidon och 2 mg magnesiumstearat och den resulterande blandningen framställdes till tabletter på konventionellt sätt för er- hållande av ett tablettläkemedel.

Claims (3)

24 PATENTKRAV

1. Förening k ä n n e t e c k n a d av att den motsvarar formeln O O oïoafltaiecflzo H-C-X-Rl I n vari Rl_betecknar en Cl_4-alkylgrupp som kan vara substítuerad med en hydroxylq karboxyl-eller N,N-di(hydroxi-Cl_4-alkyl)- aminogrupp, en fenylgrupp eller en Cl_l8-alkanoylgrupp; R2 betecknar en väteatom; och X betecknar en syreatom eller en svavelatom, eller ett salt därav.

2. Förfarande för framställning av en förening som motsvarar formeln o o N W \ / \>-N- -cH -N N-cn ß -N i 2 \__/ 2 -;/ 1 H¿C-X-R I R2 vari Rl betecknar en Cl_4-alkylgrupp som kan vara substituerad med en hydroxyl, karboxyl eller N,N-di(hydroxi-Cl_4-alkyl)- aminogrupp, en fenylgrupp eller en Cl_l8-alkanoylgrupp; R2 betecknar en väteatom; och X betecknar en syreatom eller en svavelatom, eller ett salt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (A) omsätter l-bensyl-4-/4-(2-pyrimidinyl- amino)bensyl/-2,3-dioxopiperazin eller ett reaktivt derivat därav med en förening som motsvarar formeln J; w -få 25 Y-ca-x-al I R2 vari Y betecknar en reaktiv grupp, och Rl, R2 och X definieras pà samma sätt som ovan; eller (B) omsätter en förening som motsvarar formeln O O “N à 2 / 3--N--<:::>-ca -N N-CH -<:::> 4 HC-OCR nu R2 O vari R4-betecknar en Cl_l8-alkylgrupp: och R2 definieras på samma sätt som ovan, med en förening som motsvarar formeln; H-x-R3 vari R3 betecknar en fenylgrupp eller en Cl_4-alkylgrupp som kan vara substituerad med en hydroxyl-, karboxyl- eller N,N~di(hydroxi-Cl_4-alkyl)aminogrupp; och X definieras pâ samma sätt som ovan.

3. Karcinostatiskt medel k ä n n e t e c k n a t av att det som aktiv komponent innehåller en förening som motsvarar formeln o o / R š**{ )--N --cnz-N N-ca -+<::> _N I \ , 2 Hc-x-nl I . R2 varvid Rl betecknar en Cl_4-alkylgrupp som kan vara substitue- rad med en hydroxyl, karboxyl eller N,N-di(hydroxi-Cl_4- -alkyl)aminogrupp, en fenylgrupp eller en Cl_l8-alkanoylgrupp; R2 betecknar en väteatom; och X betecknar en syreatom eller en svavelatom, eller ett salt därav.