JP2006522793A - 高血圧治療のためのレニン阻害剤としてのピペリジン誘導体 - Google Patents

高血圧治療のためのレニン阻害剤としてのピペリジン誘導体 Download PDF

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ノウ・エラズガ
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ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー
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Abstract

ピペリジン誘導体、それらの製造及びレニン阻害剤としての使用が開示されている（式Ｉ）。
【化１】

Description

本発明は、レニンの阻害剤として有用なピペリジン誘導体に関する。
レニンは、腎臓の傍糸球体細胞により産生及び分泌されるエンドペプチタ−ゼ（分子量約40,000）であり、これは天然に存在する血漿糖タンパク質であるアンギオテンシノゲンを切断する。レニンは、そのタンパク質基質であるアンギオテンシノゲンを切断して、血行動態的に不活性なＮ末端デカペプチドであるアンギオテンシンＩを分離し、これは肺、腎臓又は他の組織においてアンギオテンシン変換酵素により変換されて、強力な昇圧性オクタペプチドであるアンギオテンシンIIになる。アンギオテンシンIIは、強力な昇圧物質、すなわち有意な血圧上昇を誘発する物質であることが知られており、血管の収縮及び副腎からのナトリウム保留ホルモンであるアルドステロンの放出を引き起こすと信じられている。従って、レニン−アンギオテンシノゲン系は、高血圧、鬱血性心不全、終末器官不全、卒中、心筋梗塞、緑内障及び高アルドステロン症の原因因子と関係があるとみなされてきた。
アンギオテンシンＩ変換酵素の阻害剤は、レニン−アンギオテンシノゲン系の変調に有用であることが証明されている。従って、アンギオテンシンIIの産生を究極的に調節する律速酵素段階、すなわちレニンがその基質に作用する段階の特定の阻害剤が、高血圧及び鬱血性心不全の治療において有効な治療剤として求められている。
一般的に、本発明は、ピペリジン誘導体レニン阻害剤に関する。一つの実施態様は、式Ｉ
Figure 2006522793
 の化合物又はその製薬上許容される塩であり、式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素又は非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、オキソ又はチオキソであり；
Ｒ0は、水素又は非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、ただし、Ｒ3がオキソ又はチオキソである場合には、Ｒ0は存在せず；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシル、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｑは、−ＮＲ8−(ＣＨ2)0-6−、−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)0-6−（ここで、１〜３個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ10、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）であり；
Ｔは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ12アルキルであり；
Ｗは、存在しないか、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、−(ＣＨ2)0-6−シクロアルキレン−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
−(ＣＨ2)0-6−ヘテロシクロアルキレン−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
−(ＣＨ2)0-6−アリーレン−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
−(ＣＨ2)0-6−ヘテロアリーレン−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
−(ＣＨ2)0-6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ11−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
−(ＣＨ2)0-6−ＮＲ11−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
Figure 2006522793
 （ここで、１〜６個の非隣接
Figure 2006522793
 単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、又は
Ｚは、Ｗが存在しない場合には、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ12アルキル（ここで、１〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、又は−(ＣＨ2)0-6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(ＣＨ2)0-5−ＣＨ3（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）であり；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素又は置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、非置換Ｃ1−Ｃ12アルキル（ここで、１〜６個の非隣接メチレン単位はＯで置換されている）であるか、又はＲ14及びＲ15は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン環を形
成し；そして
Ｒ16は、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキル又は水素である。
別の実施態様は、式IV又はＶ
Figure 2006522793
 の化合物又はその製薬上許容される塩であり、式中、
Ｔは、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｗは、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；そして
Ｒ17は、水素又はＣ1−Ｃ3アルキルである。
別の実施態様は、式Ｉの化合物を、製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合して含む医薬組成物である。
別の実施態様は、レニンの阻害が必要な哺乳類に、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類におけるレニンの阻害方法である。
他の実施態様は、治療又は予防が必要な哺乳類に、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における高血圧、鬱血性心不全、卒中、心筋梗塞、緑内障又は高アルドステロン症の治療又は予防方法を包含する。
別の実施態様は、終末器官の保護が必要な哺乳類に、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における終末器官の保護方法である。
また別の実施態様は、下記の段階
ａ）ピペリジン１をアルキル化して中間体２（Ｒ20はそれが結合している酸素と一緒になって、式Ｉについて上記で定義した−Ｚ−Ｗと同等である）を与え；
Figure 2006522793
 ｂ）２を酸化してピペリジン中間体３を与え；
Figure 2006522793
 ｃ）３を好適なアミンと接触させて中間体４（ここで、Ｒ21はそれが結合している酸素と一緒になって、式Ｉについて上記で定義した−Ｑ−Ｔと同等である）を与え；
Figure 2006522793
 ｄ）４を脱保護して５にする；
Figure 2006522793
 を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法である。
本発明の上記要約は、開示される本発明の各実施態様又は全ての実施を意図するものではない。以下に続く詳細な説明により、これらの実施態様をより具体的に例示する。
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、レニンの阻害剤に適用できると信じられる。特に、本発明は、レニンの阻害剤として有用なピペリジン誘導体に向けられる。本発明はそのように限定されないが、本発明の種々の態様の正しい理解は、下記の議論及び以下の実施例により得られるだろう。
アルキル、アルコキシなどは、直鎖状又は分枝鎖状の基を意味する；しかし、「プロピル」のような個々の基への言及は直鎖状の基のみを包含し、「イソプロピル」のような分子鎖状の異性体は特定して言及される。
本明細書及び添付の請求項で用いられる単数形「ある一つの（“ａ”及び“ａｎ”）」及び「その（“the”）」は、内容が明確に別に命じない限り、複数の指示対象を包含する。従って、例えば「ある一つの化合物」を含有する組成物への言及は、２種又はそれ以上の化合物の混合物を包含する。
終点による数値範囲への言及は、その範囲内に含まれる全ての数を包含する（例えば、１〜５は、１、１.５、２、２.７５、３、３.８０、４、及び５を包含する）。
本明細書で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を包含する。
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
本明細書で用いられる「チオキソ」という用語は、＝Ｓを指す。
本明細書で用いられる「カルボキシル」という用語は、
Figure 2006522793
 を指す。
本明細書で用いられる「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。
本明細書で用いられる「メチレン」という用語は、−ＣＨ2−を指す。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を指す。アルキル基は非置換であってよく、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、又は−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルである）から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、
置換されたと特定して示されない限り、非置換であると推定される。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを包含するが、これらに限定されるものではない。置換されたアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル及びメチルアミノメチルを包含するが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「低級」という用語は、１〜３個の炭素原子を有する基を指す。例えば、本明細書で用いられる「低級アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味するアルキルのサブセットを指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを包含する。
本明細書で用いられる「アルキレン」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する２価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を指す。アルキレン基は非置換であってよく、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2又は−ＮＨＲ”（ここで、Ｒ”は非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルである）から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書で用いられる「アルキレン」の例は、メチレン、エチレン、プロパン−1,3−ジイル、プロパン−1,2−ジイル、ブタン−1,4−ジイル、ペンタン−1,5−ジイル及びヘキサン−1,6−ジイルを包含するが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられるように、「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を指す。本明細書で用いられる「シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを包含するが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「シクロアルキレン」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する２価の脂環式炭化水素基を指す。本明細書で用いられる「シクロアルキレン」の例は、シクロプロパン−1,1−ジイル、シクロプロパン−1,3−ジイル、シクロブタン−1,2−ジイル、シクロペンタン−1,1−ジイル、シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,1−ジイル、シクロヘキサン−1,2−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,4−ジイル、シクロヘプタン−1,4−ジイル及びシクロオクタン−1,5−ジイルを包含するが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「ヘテロシクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有し、かつＳ、Ｏ、ＮＨから独立して選択される１〜３個の非隣接ヘテロ原子置換を含有する脂環式炭化水素基を指す。本明細書で用いられる「ヘテロシクロアルキル」の例は、テトラヒドロフリル、1,4−ジオキシル、1,3−ジオキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、[1,2]オキサチオラニル、[1,3]オキサチオラニル、[1,2]オキサジナニル、[1,3]オキサジナニル、[1,2]オキサチアニル、[1,3]オキサチアニル、及び [1,4]オキサチアニルを包含するが、これらに限定されるものではない。硫黄を含有するヘテロ環に関して、ＳＯ又はＳＯ2を含有する酸化された硫黄ヘテロ環も包含される。その例は、テトラヒドロチオフェンのスルホキシド及びスルホン形態を包含する。
本明細書で用いられる「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、３〜６個の炭素原子を有し、かつＳ、Ｏ、ＮＨから独立して選択される１〜３個の非隣接ヘテロ原子置換を含有する２価の脂環式炭化水素基を指す。本明細書で用いられる「ヘテロシクロアルキレン」の例は、テトラヒドロピラン−4,4−ジイル、テトラヒドロピラン−2,3−ジイル、テトラヒドロピラン−3,4−ジイル、テトラヒドロピラン−2,6−ジイル、テトラヒドロピラン−3,5−ジイル、ピペリジン−4,4−ジイル、ピペリジン−2,3−ジイル、ピペリジン−3,4−ジイル、ピペリジン−2,6−ジイル、ピペリジン−3,5−ジイル、テトラヒドロチオピラン−4,4−ジイル、テトラヒドロチオピラン−2,3−ジイル、テトラヒドロチオピラン−3,4−ジイル、テトラヒドロチオピラン−2,6−ジイル、テトラヒドロチオピラン−3,5−ジイル、テトラヒドロフラン−3,3−ジイル、テトラヒドロフラン−2,3−ジイル、テトラヒドロフラン−3,4−ジイル、テトラヒドロフラン−2,5−ジイル、ピロリジン−3,3−ジイル、ピロリジン−2,3−ジイル、ピロリジン−3,4−ジイル、ピロリジン−2,5−ジイル、テトラヒドロチオフェン−3,3−ジイル、テトラヒドロチオフェン−2,3−ジイル、テトラヒドロチオフェン−3,4−ジイル、テトラヒドロチオフェン−2,5−ジイル、モルホリン−2,3−ジイル、チオモルホリン−2,3−ジイル、[1,4]オキサチアン−2,3−ジイル、オキサゾリジン−4,5−ジイル、[1,3]オキサチオラン−4,5−ジイル及びチアゾリジン−4,5−ジイルを包含するが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニルのような単一環、又はナフチル若しくはアントリルのような多重縮合環を有する１価の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリール基は非置換であってよく、又は−Ｏ(ＣＨ2)1-3ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＯＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ’及び−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は上記定義のとおりである）、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルである）から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
このようなアリール環は、場合により１個又はそれ以上の別のヘテロシクロアルキル環、ヘテロアリール環又はシクロアルキル環に縮合していてもよい。アリール基の例は、アントリル、ナフチル、フェニル、ビフェニル、クロマニル、2−オキソ−4a,8a−ジヒドロ−2H−クロメニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、インダニル、2,3−ジヒドロインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリニル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリニル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−シンノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−フタラジニル、2,3−ジヒドロインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロインドリルを包含するが、これらに限定されるものではない。直前に開示したアリール基の具体例は、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル、4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル、インダン−6−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾール−5−イル、2−オキソ−4a,8a−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イル、2,3−ジヒドロインドール−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−6−イル及び 2,3−ジヒドロイソインドリルを包含する。
置換された1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルの例は、1−(3−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−3,4−
ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−アセチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(4−チアゾリルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセトアミジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセトアミジル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセトアミジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−アセトアミジル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−アセチルアミノエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−アセチルアミノエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6
−イル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2H−キノリン−7−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−アセチルアミノエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−アセチルアミノエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−アセトキシエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−アセトキシエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−アセトキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル及び 1−(2−アセトキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イルを包含するが、これらに限定されるものではない。
置換された3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルの例は、4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(2−アセチルアミノエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−アセトアミジル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(2−アセトキシエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル及び 4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルを包含するが、これらに限定されるものではない。
置換されたナフチルの例は、6−メトキシ−2−ナフチル、6−ヒドロキシ−2−ナフチル、7−メトキシ−2−ナフチル、6−メチル−2−ナフチル、7−メチル−2−ナフチル、6−トリフルオロメチル−2−ナフチル、7−トリフルオロメチル−2−ナフチル、6−フルオロ−2−ナフチル、7−フルオロ−2−ナフチル、6−クロロ−2−ナフチル、7−クロロ−2−ナフチル、6−(2−アセトキシ−エチル)−2−ナフチル及び 7−(2−アセトキシ−エチル)−2−ナフチルを包含するが、これらに限定されるものではない。
置換されたフェニルの例は、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル、2−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、3−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、4−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、N,N−ジメチル−ベンスアミド−4−イル及び 4−アセチルアミノフェニルを包含するが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アリーレン」という用語は、フェニレンのような単一環、又はナフチレン若しくはアントリレンのような多重縮合環を有する２価の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリーレン基は非置換であってよく、又はアリールのために列挙した置換基で置換されていてもよい。アリール基の例は、フェニレン−1,2−ジイル、フェニレン−1,3−ジイル、フェニレン−1,4−ジイル、ナフタレン−2,7−ジイル、ナフタレン−2,6−ジイル、アントラセン−1,4−ジイル、アントラセン−2,6−ジイル及びアントラセン−2,7−ジイルを包含するが、これらに限定されるものではない。置換されたアリール基の例は、2−フルオロ−フェニレン−1,3−ジイル、2−フルオロ−フェニレン−1,4−ジイル、2−クロロ−フェニレン−1,3−ジイル、2−クロロ−フェニレン−1,4−ジイル、2−メチル−フェニレン−1,3−ジイル、2−メチル−フェニレン−1,4−ジイル、2−トリフルオロメチル−フェニレン−1,3−ジイル及び2−トリフルオロメチル−フェニレン−1,4−ジイルを包含するが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個の非隣接ヘテロ原子を有する１価の芳香族の環式又は多環式環系を指す。ヘテロアリール基は非置換であってよく、又はアリールのために列挙した１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例は、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、キノキサリニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルを包含するが、これらに限定されるものではない。置換されたヘテロアリールの例は、2−メチル−7−キノリニル、2−メチル−6−キノリニル、3−メチル−7−キノリニル、3−メチル−6−キノリニル、2−メトキシ−6−キノリニル、2−メトキシ−7−キノリニル、3−メトキシ−6−キノリニル、3−メトキシ−7−キノリニル、2−クロロ−6−キノリニル、2−クロロ−7−キノリニル、3−クロロ−6−キノリニル、3−クロロ−7−キノリニル、2−フルオロ−6−キノリニル、2−フルオロ−7−キノリニル、3−フルオロ−6−キノリニル、3−フルオロ−7−キノリニル、2−フルオロメチル−6−キノリニル、2−フルオロメチル−7−キノリニル、3−フルオロメチル−6−キノリニル、3−フルオロメチル−7−キノリニル、2−(3−ヒドロキシプロピル)−7−キノリニル、2−(3−ヒドロキシプロピル)−6−キノリニル、2−アセチル−6−キノリニル、2−アセチル−7−キノリニル、2−(4−チアゾリルメチル)−6−キノリニル、2−(4−チアゾリルメチル)−7−キノリニル、2−アセトアミジル−7−キノリニル、2−アセトアミジル−6−キノリニル、2−(2−アセトキシ−エチル)−7−キノリニル、2−(2−アセトキシ−エチル)−6−キノリニル、5−ベンゾフリル、6−メトキシ−2−ピリミジニル、5−メトキシ−2−ピリミジニル、4−メトキシ−2−ピリミジニル、5−クロロ−2−ピリジル、4−メトキシ−2−ピリジル、5−フルオロ−2−ピリジル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−インドリル、1−(2−アセチルアミノエチル)−5−インドリル、1−(3−メトキシプロピル)−5−インドリル、1−アセトアミジル−5−インドリル、1−(2−アセトキシエチル)−5−インドリル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−5−インドリル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−5−インドリル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−6−インドリル、1−(2−アセチルアミノエチル)−6−インドリル、1−(3−メトキシプロピル)−6−インドリル、1−アセトアミジル−6−インドリル、1−(2−アセトキシエチル)−6−インドリル、1−(3−メトキシプロピル)−6−インドリル及び1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−インドリルを包含するが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「ヘテロアリーレン」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２価の芳香族の環式又は多環式環系を指す。ヘテロアリーレン基は非置換であってよく、又はアリールのために列挙した置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、フラン−2,5−ジイル、チオフェン−2,4−ジイル、1,3−チアゾール−2,4−ジイル、1,3−チアゾール−2,5−ジイル、ピリジン−2,4−ジイル、ピリジン−2,3−ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、ピリミジン−2,4−ジイル及びピリミジン−2,5−ジイルを包含するが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、「アルキル」が上記定義のとおりである−Ｏ−アルキル基である。
「有効量」は、患者に投与したときに、レニン活性に関連する障害、例えば高血圧及び鬱血性心不全の症状を改善する、本発明の化合物の量である。本発明の化合物の治療有効量は、ある量の化合物を患者に投与し、そして結果を観察することにより、当業者により容易に決定することができる。加えて、当業者は、レニン活性に関連する障害、例えば高血圧及び鬱血性心不全を有する患者の同定に精通している。
本明細書で用いられる「治療」という用語は、式Ｉ、式IIの化合物又はそれらの製薬上許容される塩の投与であって、該投与が、治療する疾患及び障害の何れか一つの病理学的特徴又は症状の何れか一つ又はそれ以上の進行を除去、改善、抑制するか、又は該進行を部分的に若しくは全体として逆転することを指し、害疾患及び障害は高血圧、鬱血性心不全、卒中、心筋梗塞、緑内障及び高アルドステロン症を包含するが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「予防」という用語は、予防する疾患又は障害の危険がある無症候性患者に、式Ｉ、式IIの化合物又はそれらの製薬上許容される塩を予防的に投与して、関連する病理学的特徴又は症状の発症を抑制することを指し、該疾患又は障害は高血圧、鬱血性心不全、卒中、心筋梗塞、緑内障及び高アルドステロン症を包含するが、これらに限定されるものではない。さらに、病理学的特徴又は症状の発症が始まってしまったならば、予防は、病理学的特徴又は症状のさらなる進行を予防するか、又は該進行を部分的に若しくは全体として逆転することを意味する。
本明細書で用いられる「製薬上許容される塩、エステル、アミド及びプロドラッグ」という用語は、確実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激及びアレルギ−反応などなしに患者の組織との接触に使用するために適しており、合理的なリスク対効果比に見合っており、そしてそれらの意図する使用に有効である本発明の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ、並びに可能ならば本発明の化合物の両性イオン形態を指す。「塩」という用語は、本発明の化合物の比較的に無毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、又は精製した化合物をその遊離塩基形態で好適な有機又は無機酸と別個に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより製造することができる。
本発明は、レニンを阻害することのできる化合物を提供する。本発明の化合物は、式Ｉ：
Figure 2006522793
 又はその製薬上許容される塩により記述され、式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素又は非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、オキソ又はチオキソであり；
Ｒ0は、水素又は非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、ただし、Ｒ3がオキソ又はチオキソである場合には、Ｒ0は存在せず；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシル、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｑは、−ＮＲ8−(ＣＨ2)0-6−、−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)0-6−（ここで、１〜３個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ10、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）であり；
Ｔは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ12アルキルであり；
Ｗは、存在しないか、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、−(ＣＨ2)0-6−シクロアルキレン−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
−(ＣＨ2)0-6−ヘテロシクロアルキレン−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
−(ＣＨ2)0-6−アリーレン−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
−(ＣＨ2)0-6−ヘテロアリーレン−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
−(ＣＨ2)0-6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ11−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
−(ＣＨ2)0-6−ＮＲ11−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
Figure 2006522793
 （ここで、１〜６個の非隣接
Figure 2006522793
 単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、又は
Ｚは、Ｗが存在しない場合には、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ12アルキル（ここで、１〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、又は−(ＣＨ2)0-6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(ＣＨ2)0-5−ＣＨ3（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）であり；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素又は置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、非置換Ｃ1−Ｃ12アルキル（ここで、１〜６個の非隣接メチレン単位はＯで置換されている）であるか、又はＲ14及びＲ15は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン環を形成し；そして
Ｒ16は、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキル又は水素である。
式Ｉの化合物の例は、Ｒ1及びＲ2が水素であり、そしてＲ3がオキソであるものを包含する。
式Ｉの化合物の他の例は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が独立して、水素、ハロゲン、例えば塩素又はフッ素、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、例えばメトキシ、又はＣ1−Ｃ3アルキル、例えばメチルである化合物を包含する。
式Ｉの化合物の他の例は、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が水素であり、そしてＲ5が塩素、フッ素、カルボキシル、メトキシ又はメチルである化合物を包含する。
式Ｉの化合物の他の例は、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7が水素であり、そしてＲ5が塩素、フッ素、カルボキシル、メトキシ又はメチルである化合物を包含する。
式Ｉの化合物の他の例は、Ｑが、−ＮＲ8−(ＣＨ2)0-6−又は−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)0-6−（ここで、Ｒ8及びＲ9は独立して、非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルである）である化合物を包含する。
式Ｉの化合物の追加の例は、Ｑが、−ＮＨ−(ＣＨ2)0-6−又は−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)0-6−である化合物を包含する。
式Ｉの化合物の追加の例は、Ｑが−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−又は−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である化合物を包含する。
式Ｉの化合物の追加の例は、Ｔが、非置換のフェニル、ナフチル、例えば 2−ナフチル、ビフェニル、例えばビフェン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、例えば 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル又は1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル又は1,2,3,4−テトラヒドロインドリルである化合物を包含する。
式Ｉの化合物の追加の例は、Ｔが、置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル又は3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルである化合物を包含する。
式Ｉの化合物の追加の例は、Ｔが、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル又はそれらの組み合わせである）で１〜５回置換されたフェニルである化合物を包含する。例えば、Ｔが上記のように１〜５回置換された式Ｉの化合物は、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル、2−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、3−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、4−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、N,N−ジメチル−ベンズアミド−4−イル及び 4−アセチルアミノフェニルを包含する。
式Ｉの化合物の追加の例は、Ｔが、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル又はそれらの組み合わせである）で１〜９回置換されたビフェニルである化合物を包含する。
式Ｉの化合物の追加の例は、Ｔが、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-
1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル又はそれらの組み合わせである）で１〜７回置換されたナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル又は1,2,3,4−テトラヒドロインドリルである化合物を包含する。このような化合物の例は、6−メトキシ−2−ナフチル、6−ヒドロキシ−2−ナフチル、7−メトキシ−2−ナフチル、6−メチル−2−ナフチル、7−メチル−2−ナフチル、6−トリフルオロメチル−2−ナフチル、7−トリフルオロメチル−2−ナフチル、6−フルオロ−2−ナフチル、7−フルオロ−2−ナフチル、6−クロロ−2−ナフチル、7−クロロ−2−ナフチル、6−(2−アセトキシ−エチル)−2−ナフチル、7−(2−アセトキシ−エチル)−2−ナフチル、1−(3−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(4−チアゾリルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセトアミジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル及び 1−(2−アセトキシ−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イルを包含する。
式Ｉの化合物の追加の例は、Ｔが下記のものである化合物を包含する：非置換ナフチル、4−トリフルオロメチルフェニル、非置換 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−インドリル、1−(2−アセチルアミノエチル)−5−インドリル、1−(3−メトキシプロピル)−5−インドリル、1−アセトアミジル−5−インドリル、1−(2−アセトキシエチル)−5−インドリル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−5−インドリル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−5−インドリル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−6−インドリル、1−(2−アセチルアミノエチル)−6−インドリル、1−(3−メトキシプロピル)−6−インドリル、1−アセトアミジル−6−インドリル、1−(2−アセトキシエチル)−6−インドリル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−6−インドリル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−インドリル、4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)− 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(2−アセチルアミノエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−アセトアミジル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(2−アセトキシエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、1−(3−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−アセチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(4−チアゾリルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセトアミジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセトアミジル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセトアミジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−アセトアミジル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−アセチルアミノエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−アセチルアミノエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2H−キノリン−7−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−アセチルアミノエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−アセチルアミノエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−アセトキシエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−アセトキシエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−アセトキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル又は 1−(2−アセトキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル。
式Ｉの化合物の他の例は、Ｔが非置換ヘテロアリール、例えばキノリニル、インドリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルである化合物を包含する。Ｔが非置換ヘテロアリールである式Ｉの化合物の例は、2−キノリニル、6−キノリニル、7−キノリニル、6−イソキノリニル、2−ピリジル、5−ベンゾフリル、2−ピリミジニル、2−ピラジニル及び2−キノキサニリルである。
式Ｉの化合物の他の例は、Ｔが置換されたヘテロアリール、例えば置換されたキノリニル、インドリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルである化合物を包含する。Ｔが置換されたヘテロアリールである式Ｉの化合物の例は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル又はそれらの組み合わせである）で１〜７回置換されたキノリニル、イソキノリニル又はキノキサリニルを包含する。他の例は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル又はそれらの組み合わせである）で１〜５回置換されたピリジル、インドリル、ピリミジニル又はピラジニルを包含する。
式Ｉの化合物の他の例は、Ｔが、N−置換1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、N−置換 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル、N−置換 2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、N−置換 2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル、N−置換 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、N−置換 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル、N−置換 2−オキソ−4a,8a−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イル、N−置換 2,3−ジヒドロインドール−6−イル、N−置換 2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−6−イル、N−置換 2,3−ジヒドロインドール−5−イル、N−置換 2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−5−イル、N−置換 6−インドリル又は N−置換 5−インドリルである化合物を包含する。
Ｔが、N−置換 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、N−置換 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル、N−置換 2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、N−置換 2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル、N−置換 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、N−置換 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル、N−置換 2−オキソ−4a,8a−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イル、N−置換 2,3−ジヒドロインドール−6−イル、N−置換 2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−6−イル、N−置換 2,3−ジヒドロインドール−5−イル、N−置換 2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−5−イル、N−置換 6−インドリル、又は N−置換 5−インドリルである式Ｉの化合物の例は、N−置換基が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルである）である化合物を包含する。追加の N−置換基は、−(ＣＨ2)0-6−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)0-6−Ｌ、−(ＣＨ2)0-6−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)0-6−Ｌ、−(ＣＨ2)0-6−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ2)0-6−Ｌ、−(ＣＨ2)0-6−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)0-6−Ｌ、−(ＣＨ2)0-6−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2−(ＣＨ2)0-6−Ｌ、−(ＣＨ2)0-6−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−(ＣＨ2)0-6−Ｌ、−(ＣＨ2)0-6−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ2)0-6−Ｌ又は−ＣＨ2−(Ｃ1−Ｃ6アルキレン)−Ｌ（ここで、アルキレン基の１〜３個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＨ、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられており、そしてＬはアリール、ヘテロアリール又はへテロシクロアルキルである）を包含する。
式Ｉの化合物の他の例は、Ｚが
Figure 2006522793
 （ここで、１〜６個の非隣接
Figure 2006522793
 単位はＯで置き換えられている）である化合物を包含する。
式Ｉの化合物の他の例は、Ｒ14及びＲ15が水素である化合物を包含する。
式Ｉの化合物の他の例は、Ｚが、
−(ＣＨ2)0-6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ11−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；又は
−(ＣＨ2)0-6−ＮＲ11−(Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）であり；そして
Ｒ12が上記定義のとおりである化合物を包含する。
式Ｉの化合物の他の例は、Ｚが−Ｏ−(ＣＨ2)2-3−Ｏ−(ＣＨ2)1-2−、例えば−Ｏ−(ＣＨ2)3−Ｏ−(ＣＨ2)−、−Ｏ−(ＣＨ2)3-4−Ｏ−、Ｏ−(ＣＨ2)1-2−、−(ＣＨ2)−Ｏ−(ＣＨ2)2-3−Ｏ−(ＣＨ2)0-1−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(ＣＨ2)2−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(ＣＨ2)2−Ｏ−又は−Ｏ−(ＣＨ2)3−Ｓ−(ＣＨ2)1−である化合物を包含する。
式Ｉの化合物の他の例は、Ｗが存在せず、Ｚがヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ12アルキル（ここで、１〜６個の非隣接メチレン単位はＯで置き換えられている）、又は−(ＣＨ2)0-6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(ＣＨ2)0-5−ＣＨ3（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯで置き換えられている）である化合物を包含する。
式Ｉの化合物のさらに他の例は、Ｗが非置換又は置換フェニルである化合物を包含する。Ｗが置換フェニルである式Ｉの化合物の例は、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル、2−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、3−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、4−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、N,N−ジメチル−ベンズアミド−4−イル及び 4−アセチルアミノフェニルを包含する。
式Ｉの化合物のさらに他の例は、Ｗが非置換又は置換ヘテロアリールである化合物を包含する。Ｗが非置換ヘテロアリールである式Ｉの化合物の例は、インドリル、例えば1H−インドール−3−イルを包含する。
式Ｉの化合物のさらに他の例は、Ｚが−Ｏ−(ＣＨ2)3−Ｏ−ＣＨ2−であり、そしてＷが2−メトキシフェニルである化合物を包含する。
式Ｉの化合物のさらに他の例は、Ｑが−ＮＨ−ＣＨ2−又は−ＮＲ8−ＣＨ2−であり；Ｔが非置換ナフチル、非置換 4−トリフルオロメチルフェニル、非置換1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1−(3−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル又は1−(2−アセトキシ−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イルであり；そしてＲ8がＣ1−Ｃ3アルキルである化合物を包含する。
式Ｉの化合物のさらに他の例は、式II及びIII
Figure 2006522793
 の化合物又はその製薬上許容される塩を包含し、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｑ、Ｔ、Ｚ及びＷは上記定義のとおりである。
また、本発明の範囲内の化合物は、式IV及びＶ
Figure 2006522793
 の化合物又はその製薬上許容される塩であり、式中、
Ｔは、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｗは、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；そして
Ｒ17は、水素又はＣ1−Ｃ3アルキルである。
式IV及びＶの化合物の他の例は、Ｔが置換アリールである化合物を包含する。
式IV及びＶの化合物の他の例は、Ｔが、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（
ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル又はそれらの組み合わせである）で１〜５回置換されたフェニルである化合物を包含する。例えば、Ｔが上記のように１〜５回置換された式Ｉの化合物は、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル、2−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、3−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、4−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、N,N−ジメチル−ベンズアミド−4−イル及び 4−アセチルアミノフェニルを包含する。
式IV及びＶの化合物の他の例は、Ｔが、置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル又は 3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルである化合物を包含する。このような化合物の例は、6−メトキシ−2−ナフチル、6−ヒドロキシ−2−ナフチル、7−メトキシ−2−ナフチル、6−メチル−2−ナフチル、7−メチル−2−ナフチル、6−トリフルオロメチル−2−ナフチル、7−トリフルオロメチル−2−ナフチル、6−フルオロ−2−ナフチル、7−フルオロ−2−ナフチル、6−クロロ−2−ナフチル、7−クロロ−2−ナフチル、6−(2−アセトキシ−エチル)−2−ナフチル及び 7−(2−アセトキシ−エチル)−2−ナフチル、1−(3−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(4−チアゾリルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセトアミジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル及び 1−(2−アセトキシ−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イルを包含する。
式IV及びＶの化合物の他の例は、Ｔが、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル又はそれらの組み合わせである）で１〜７回置換されたナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロインドリル又は 1,2,3,4−テトラヒドロインドリルである化合物を包含する。
式IV及びＶの化合物の追加の例は、Ｔが下記のものである化合物を包含する：非置換ナフチル、非置換4−トリフルオロメチルフェニル、非置換 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−インドリル、1−(2−アセチルアミノエチル)−5−インドリル、1−(3−メトキシプロピル)−5−インドリル、1−アセトアミジル−5−インドリル、1−(2−アセトキシエチル)−5−インドリル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−5−インドリル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−5−インドリル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−6−インドリル、1−(2−アセチルアミノエチル)−6−インドリル、1−(3−メトキシプロピル)−6−インドリル、1−アセトアミジル−6−インドリル、1−(2−アセトキシエチル)−6−インドリル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−6−インドリル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−インドリル、4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(2−アセチルアミノエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−アセトアミジル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(2−アセトキシエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、1−(3−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−アセチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(4−チアゾリルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセトアミジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセトアミジル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−アセトアミジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−アセトアミジル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−アセチルアミノエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、
1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−アセチルアミノエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2H−キノリン−7−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−アセチルアミノエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−アセチルアミノエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−アセトキシエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル、1−(2−アセトキシエチル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル、1−(2−アセトキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル又は 1−(2−アセトキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル。
式IV及びＶの化合物の追加の例は、Ｔが、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル又はそれらの組み合わせである）で１〜７回置換されたキノリニル、イソキノリニル又はキノキサリニルである化合物を包含する。
式IV及びＶの化合物の他の例は、Ｔが、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル又はそれらの組み合わせである）で１〜５回置換されたピリジル、インドリル、ピリミジニル又はピラジニルである化合物を包含する。
式IV及びＶの化合物のさらに他の例は、Ｔが、N−置換1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、N−置換1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル、N−置換 2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、N−置換2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル、N−置換3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、N−置換3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル、N−置換2−オキソ−4a,8a−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イル、N−置換2,3−ジヒドロインドール−6−イル、N−置換2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−6−イル、N−置換2,3−ジヒドロインドール−5−イル、N−置換2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−5−イル、N−置換6−インドリル、又はN−置換5−インドリルである化合物を包含する。
式IV及びＶの化合物のさらに他の例は、Ｔが、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル又はそれらの組み合わせである）である化合物を包含する。
式IV及びＶの化合物のさらに他の例は、Ｗが非置換又は置換フェニルである化合物を包含する。Ｗが置換フェニルである式IV及びＶの化合物の例は、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル、2−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、3−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、4−(2−アセトキシ−エチル)−フェニル、N,N−ジメチル−ベンズアミド−4−イル、又は4−アセチルアミノフェニルを包含する。
式IV及びＶの化合物の追加の例は、Ｗが2−メトキシフェニルである化合物を包含する。
式IV及びＶの化合物の追加の例は、Ｔが、非置換ナフチル、非置換4−トリフルオロメチルフェニル、非置換 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル、1−(3−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イル又は1−(2−アセトキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−7−イルであり、そしてＷが 2−メトキシフェニルである化合物を包含する。
代表的な式Ｉの化合物は下記のものを包含する：
(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イルメチル−アミン；
(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−アミン；
(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−キノリン−7−イルメチル−アミン；
(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル)−アミン；
(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−メチル−ナフタレン−2−イルメチル−アミン；
6−[(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−2−オール；
ベンゾフラン−5−イルメチル−(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−アミン；
(1H−インドール−5−イルメチル)−(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−アミン；
6−[(4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル；
6−[(4−[4−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−1−カルボン酸；
ナフタレン−1−カルボン酸 (4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−アミド；
6−[(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル；
(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−キノリン−7−イルメチル−アミン；
6−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル；
6−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−2−カルボン酸；
6−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル；
ナフタレン−2−スルホン酸 (4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−アミド；
(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン；
｛3−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル；
1−(2−｛3−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ｝−エチル)−ピロリジン−2,5−ジオン；
1−(2−｛3−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ｝−エチル)−ピロリジン−2−オン；
3−[(1−ジメチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル；及び
[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルメチル]−(4−｛4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−アミン。
代表的な式Ｉの化合物は、上記の名称で挙げた化合物のシス幾何異性体を包含する。
式Ｉ〜Ｖの化合物は、−Ｑ−Ｔ及びフェニル部分に結合したピペリジン環の炭素である少なくとも２個の不斉炭素原子を有し、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在することができる。式Ｉ〜Ｖの化合物有用な例は、フェニル部分及び−Ｑ−Ｔ部分の相対的配置がシスである化合物を包含する。
式Ｉ〜Ｖの化合物を製造するための方法及び新規中間体が、本発明の他の実施態様として提供され、そして下記の手順により説明され、包括的な基の意味は、別に限定しない限り上記のとおりである。若干の場合に、一つの官能基を他の官能基の存在下で合成操作するのを可能にするために、保護基を用いることができる。従って、スキーム１で具体的に述べないが、保護基の適切な使用及び選択は当業者に周知であり、そして以下の特定の例に限定されないことに注意すべきである。また、このような基は化学的反応性部位を保護するだけでなく、溶解性を向上するか又はそのほかに物理的特性を変化させるためにも役立つと理解すべきである。保護基の製造及び脱保護に関する適切な一般的参考資料は、Greene, Theodora, Protective Groups in Organic Synthesis: New York, USA, 1991 である。
式Ｉ〜Ｖに包含される構造は、スキーム１に記載するように製造することができる。保護したヒドロキシ−ピペリジン１は、Organic Letters, 3, 2317−2320 (2001) に開示された方法により製造することができる。保護したヒドロキシ−ピペリジン１（Ｐ1は好適な保護基、例えば t−ブトキシカルボニル(BOC)などである）をアルキル化して中間体２（Ｒ20はそれが結合している酸素（すなわち、フェニル環の４位の酸素）と一緒になって、式Ｉにおいて上記で定義した−Ｚ−Ｗと同等である）を与える。好適なアルキル化剤は、ハロ−Ｒ20、例えばＩ−Ｒ20などを包含する。他の好適なアルキル化剤の例は、Ｒ20がＣ1−Ｃ12アルキル、ベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、3,4,5−トリフルオロベンジル、2−ナフチルメチル、2−メトキシベンジルオキシ−プロピル、3−メトキシベンジルオキシプロピル、4−メトキシベンジルオキシプロピル、2−フルオロベンジルオキシプロピル、ベンジルオキシプロピル、2−エトキシベンジルオキシプロピル、2−メトキシベンジルオキシエチル、2−メトキシフェノキシブチル、2−メトキシフェノキシプロピル、3,5−ジフルオロベンジルオキシプロピル、2−クロロベンジルオキシプロピル、3−クロロベンジルオキシプロピル、4−クロロベンジルオキシプロピル、3,4−ジクロロベンジルオキシプロピル、4−フェニルメチル、2−ジフルオロメトキシベンジル、3−(2−フルオロフェノキシ)−ベンジル、2−(3−インドリル)エチル及び2−メトキシベンジルチオプロピルである。
１のアルキル化は、当技術で認められた溶剤、例えばアセトニトリルなどの中で、約２０℃ないし用いた溶剤のほぼ還流温度で行うことができる。次いで中間体２を、従来の酸化剤、例えばピリジニウムクロロクロメ−ト(PCC)、ピリジニウムジクロメート、ジピリジンCr(VI)オキシド、MnO2 又は CrO3 を用いて当技術で認められた条件下で酸化して相当するピペリジノン３にする。２の酸化は、当技術で認められた溶剤、例えばジクロロメタンなどの中で、約０℃〜約２０℃で行うことができる。次いでピペリジノン中間体３を還元的アミノ化条件下で適切なアミンと接触させて、中間体４（Ｒ21はそれが結合している酸素と一緒になって、式Ｉについて上記で定義した−Ｑ−Ｔと同等である）を与える。別法として、中間体３を第一級アミンに変換し、次いで中間体４に達することができる。
適当なアミンは、公知の試薬及び技術を用いて当業者により製造することができる。適当なアミンは、例えば次のものを包含する：5−アミノメチル−ベンゾフラン、5−アミノメチル−インドール、3−アミノメチル−ピリジン、7−アミノメチル−キノリン、6−アミノメチル−キノリン、2−アミノメチル−キノリン、7−アミノメチル−イソキノリン、6−アミノメチル−イソキノリン、2−メチルアミノ−ピリジン、2−メチルアミノ−ピリミジン、2−メチルアミノ−ピラジン、2−メチルアミノ−キノキサリン、7−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、6−アミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、6−アミノメチル−ナフタレン、7−アミノメチル−ナフタレン、6−アミノメチル−ナフタレン−2−オール、7−アミノメチル−ナフタレン−2−オール、7−アミノメチル−3−メトキシ−ナフタレン、6−アミノメチル−3−メトキシ−ナフタレン、7−アミノメチル−3−メチル−ナフタレン、6−アミノメチル−3−メチル−ナフタレン、7−アミノメチル−3−トリフルオロメチル−ナフタレン、6−アミノメチル−3−トリフルオロメチル−ナフタレン、7−アミノメチル−3−フルオロ−ナフタレン、6−アミノメチル−3−フルオロ−ナフタレン、7−アミノメチル−3−クロロ−ナフタレン、6−アミノメチル−3−クロロ−ナフタレン、7−アミノメチル−3−(2−アセトキシ−エチル)−ナフタレン、6−アミノメチル−3−(2−アセトキシ−エチル)−ナフタレン、3−(7−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オール、1−(6−アミノメチル−3,4−ジ
ヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−エタノン、(1−チアゾール−4−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−メチルアミン、2−(7−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−アセトアミド、酢酸2−(7−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−エチルエステル、2−クロロ−ベンジルアミン、3−クロロ−ベンジルアミン、4−クロロ−ベンジルアミン、2−フルオロ−ベンジルアミン、3−フルオロ−ベンジルアミン、4−フルオロ−ベンジルアミン、2−トリフルオロメチル−ベンジルアミン、3−トリフルオロメチル−ベンジルアミン、4−トリフルオロメチル−ベンジルアミン、2−メチル−ベンジルアミン、3−メチル−ベンジルアミン、4−メチル−ベンジルアミン、2−メトキシ−ベンジルアミン、3−メトキシ−ベンジルアミン、4−メトキシ−ベンジルアミン、3,4−ジクロロ−ベンジルアミン、3,5−ジクロロ−ベンジルアミン、3,4−ジフルオロ−ベンジルアミン、3,5−ジフルオロ−ベンジルアミン、3,4−ジメトキシ−ベンジルアミン、3,5−ジメトキシ−ベンジルアミン、3,4−ジメチル−ベンジルアミン、3,5−ジメチル−ベンジルアミン、2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルアミン、4−フルオロ−2−トリフルオロ−ベンジルアミン、2−(2−アセトキシ−エチル)−ベンジルアミン、3−(2−アセトキシ−エチル)−ベンジルアミン、4−(2−アセトキシ−エチル)−ベンジルアミン、4−アミノメチル−N,N−ジメチル−ベンズアミド及び 4−アセチルアミノ−ベンジルアミン。
次いで中間体４を脱保護して式Ｉの化合物に相当する最終生成物５を与える。中間体４の脱保護は、当技術で認められた脱保護法方法を用いて行うことができる。例えば、中間体４の脱保護は、塩化アセチルを用いて当技術で認められた溶剤、例えばメタノール中で、約０℃ないし用いた溶剤のほぼ還流温度で行うことができる。
Figure 2006522793
下記の非限定的説明も、式Ｉの化合物の合成に有用な方法を示す。
所定のクラスに属する本発明の化合物の全てが上記の反応条件の幾つかに適合しうるとは限らない。このような制約は有機合成の当業者には容易に明らかであり、従って代替方法を用いる必要がある。
式Ｉ〜Ｖの化合物の幾つかは、製薬上許容される酸付加塩及び／又は塩基塩を形成することができる。これらの全ての形態は本発明の範囲内にある。従って、式Ｉ及びIIの化合物の製薬上許容される酸付加塩は、無毒性無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などから誘導される塩、並びに無毒性有機酸、例えば脂肪族のモノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などから誘導される塩を包含する。従って、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。同様に想定されるものは、アルギン酸塩など及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩である（例えば、Berge S.M. et al.,“Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19 参照）。
上記の塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を従来法で十分量の所望の酸と接触させて塩を生成することにより製造される。
製薬上許容される塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンにより形成される。カチオンとして用いられる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。好適なアミンの例は、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン及びプロカインである（Berge
S.M. et al., supra., 1977 参照）。
上記の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を従来法で十分量の所望の塩基と接触させて塩を生成することにより製造される。
若干の状況において、本発明の化合物は異性体形態で；例えば、互変異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。幾つかの化合物は、多形を示すことがある。全ての互変異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーは本発明の化合物の定義内に組み込まれる。さらに、本発明は、本発明の化合物の全てのラセミ体形態、光学的に純粋な形態、多形形態若しくは立体異性体形態、又はそれらの混合物（これらは本明細書に記載する有用な特性を有する）を包含すると理解すべきであり、光学的に純粋な形態を製造する方法（例えば、再結晶によるラセミ体形態の分割、光学活性出発材料からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離による）、及び本明細書に記載する標準的試験法を用いるか、又は当技術で周知の他の同様の試験法を用いて活性又は細胞毒性を測定する方法は、当技術でよく知られている。
本発明の化合物のあるものは、非溶媒和形態、並びに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般的に、水和形態を包含する溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されることを意図している。
式Ｉ〜IVの化合物は、医薬組成物として製剤化することができ、そして哺乳類ホスト、例えばヒト患者に、選択した投与経路に適する種々の形態で、すなわち経口的又は非経口的に、静脈内、筋肉内又は皮下経路により投与することができる。このような医薬組成物は、式Ｉの化合物及び製薬上許容される担体及び／又は助剤を含むことができる。
医薬組成物はさらに、心臓血管障害の危険性を減少させる１種又はそれ以上の薬剤を含むこともでき、これらの薬剤は以下のものを包含する：抗炎症剤、例えばアルクロフェナク、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アミシナファル、アミシナフィド、アミフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アパゾン、バルサラジドナトリウム、ベンダザク、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン類、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クロプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、コルトドキソン、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドネート、ジフタロン、ドロシノニド、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサル、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナミン酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメタロン、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フルオブフェン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナミン酸ナトリウム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メサラミン、メセクラゾン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、モルニフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパナキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ポリ硫酸ナトリウムペンタサン、グリセリン酸フェンブタゾンナトリウム、ピルフェニドン、ピロキシカム、桂皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドロン酸、プロクアゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリト、サルコレクス、サルサレート、サリチレート類、塩化サングイナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダプ、テニダプナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チゴピナク、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム；抗血栓剤及び／又は線維素溶解剤、例えばプラスミノゲン（プレカリクレイン、キニノゲン、第XII、XIIIａ因子、プラスミノゲン活性化因子及び組織プラスミノゲン活性化因子［TPA］の相互作用によりプラスミンになる）ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ：アニソイル化した（anisoylated）プラスミノゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体；プロウロキナーゼ（Pro−UK）；rTPA（アルテプラーゼ又はアクチバーゼ；ｒは組換え体を示す）、rPro−UK、アボキナーゼ、エミナーゼ、塩酸ストレプターゼアナグレリド、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、チンザパリンナトリウム、レタプラーゼ、トリフェナグレル、ワルファリン、デキストラン類；抗血小板剤、例えばクロプリドグレル、スルフィンピラゾン、アスピリン；ジピリダモール、クロフィブレート、カルバミン酸ピリジノール、PEG、グルカゴン抗セロトニン剤、カフェイン、テオフィリンペントキシフィリン、チクロピジン、アナグレリド；脂質減少剤、例えばゲムフィブロジル、コリスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、プロブコールロバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン、アトロバスタチン、プラバスタチン、シリバスタチン；並びに直接トロンビン阻害剤、例えばヒルジン、ヒルゲン、ヒルログ、アガトロバン、PPACK及びトロンビンアプタマー類。
従って、本発明の化合物は、製薬上許容されるビヒクル、例えば不活性希釈剤又は同化性可食担体と組み合わせて全身的に、例えば経口的に投与することができる。それらは硬質又は軟質ゼラチンカプセルに封入することができ、錠剤に圧縮することができ、又は患者の規定食と直接一緒にすることができる。経口治療投与のために、活性化合物を１種又はそれ以上の賦形剤と組み合わせ、そして摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハーなどの形態で使用することができる。このような組成物及び製剤は、少なくとも0.1％の活性化合物を含有すべきである。言うまでもなく、組成物及び製剤の割合は変化してよく、そして好都合には、所定の単位用量形態の重量の約２〜約６０％であってよい。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるような量である。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは、次のもの：結合剤、例えばトラガントゴム、アカシア、トウモロコシ澱粉又はゼラチン；賦形剤、例えば燐酸二カルシウム；崩壊剤、
例えばトウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味料、例えばショ糖、果糖、乳糖若しくはアスパルテーム、又は着香料、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油を含有することもでき、又はチェリー香味料を添加してもよい。単位用量形態がカプセルである場合、上記タイプの材料に加えて、液体担体、例えば植物油又はポリエチレングリコールを含有することができる。コーティングとして又はそのほかに固体単位用量形態の物理的形体を変えるために、種々の他の材料を存在させることができる。例えば、錠剤、ピル又はカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック又は砂糖などで被覆することができる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、ショ糖又は果糖を甘味料として、メチル及びプロピルパラベンを保存剤として、染料及び香味料、例えばチェリー又はオレンジ香味料を含有することができる。全ての単位用量形態の製造に用いられる全ての材料は、使用量で製薬上許容性であり、かつ実質的に無毒性であるべきである。加えて、活性化合物は持続放出製剤又は装置に組み込むことができる。
活性化合物はまた、注入又は注射により静脈内又は腹腔内に投与することができる。活性化合物又はその塩の溶液は、水中で、場合により無毒性界面活性剤と混合して製造することができる。また、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物中で、並びに油中で製造することができる。普通の保存及び使用条件下で、これらの製剤は微生物の成長を防止するために保存剤を含有する。
注射又は注入に適する医薬用量形態は、注射用又は注入用の滅菌溶液又は分散液の即時製造に適合した、活性成分を場合によりリポソームにカプセル封入して含む水性の滅菌溶液若しくは分散液又は滅菌粉末を包含することができる。全ての場合に、最終用量形態は、製造及び保存の条件下で無菌、液体及び安定であることを要する。液体担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリルエステル、及びそれらの適当な混合物を含む溶剤又は液体分散媒であってよい。適正な流動性は、例えば、リポソ−ムの形成、分散液の場合には必要な粒径の維持、又は界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらすことができる。多くの場合に、等張剤、例えば、糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含めることが好ましいだろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に使用することによりもたらすことができる。
注射用滅菌溶液は、活性化合物を必要量で、適切な溶剤中に、必要に応じて上記で列挙した種々の他の成分とともに混合した後、濾過滅菌することにより製造される。注射用滅菌溶液を製造するための滅菌粉末の場合、好ましい製造方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これらの技術は予め濾過滅菌した溶液中に存在した活性成分に加えて全ての追加の所望成分も含む粉末を生成する。
一般的に、半固体又は固体組成物、例えばゲル、又は粉末中の濃度は、約0.1〜５重量％、好ましくは約0.5〜2.5重量％である。
式Ｉ及びIIの化合物の有用な用量は、それらのインビトロ活性と動物モデルにおけるインビボ活性との比較により決定することができる。治療に使用するために必要な化合物、その活性塩又は誘導体の量は、選択した特定の塩によるだけでなく、投与経路、治療される症状の性質、並びに患者の年齢及び症状により変化し、そして究極的には担当医師又は臨床医の判断によるだろう。
本発明の化合物は、１日当り約0.1〜約2,000mgの範囲の用量レベルで患者に投与するこ
とができる。体重が約70kgの正常ヒト成人にとって、１日当たりkg体重当たり約0.01〜約10mgの範囲の用量レベルが好ましい。例えば、患者の要求条件、治療される症状の重症度、及び用いられる化合物の薬理学的活性を包含する多数の要因に依存することがある。特定の患者に対する最適用量の決定は、当業者によく知られている。
理想的には、活性成分は、活性成分のピーク血清濃度が約0.5〜約75μM、好ましくは約１〜約50μM、最も好ましくは約0.1〜約５μMに達するように投与すべきである。これは例えば、活性成分の場合により食塩水中の0.05〜５％溶液の静脈内投与により、又は約10〜500mgの活性成分を含有するボーラスとしての経口投与により達成することができる。
望ましい血中レベルは、複数回の経口投与、又は約0.01〜0.5mg／kg／hrを与える連続注入により、又は約0.4〜15mg／kgの活性物質を含有する間欠的注入により維持することができる。
所望の用量は、単回用量で、又は適切な間隔で分割用量として、例えば１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上のサブ用量として提供することが便利である。サブ用量それ自体は、例えば、別個の大まかに隔てた多数の投与に；例えば吸入器からの複数の吸入に；例えば吸入器からの複数の吸入として、又は目に複数滴を適用することにより、さらに分割することができる。
下記の実施例により本発明の種々の実施態様を説明する。当業者は本発明の精神及び請求項の範囲内にある多くの変化を認識するだろう。
〔生物学的アッセイ〕
本発明の化合物がレニンを阻害する能力は、当技術でよく知られている薬理学モデルを用いて、例えば以下に記載する試験のようなモデルを用いて実証することができる。
tGFP FRET アッセイによるレニンIC 50 の決定
tGFP FRET（Green Fluorescent Protein Fluorescence Resonance Energy Transfer; 緑色蛍光タンパク質の蛍光エネルギ−伝達）アッセイは、２個のGFPタンパク質がフランキングしたヒトレニンに対する９アミノ酸認識配列を含有するタンデムGFP基質(60kDa)を利用する。このアッセイは、レニンがタンデムGFP基質を切断する能力を50％だけ阻害する試験化合物の濃度（IC50）の決定することにより、化合物がレニン酵素活性の阻害剤として作用する能力の決定に用いられる。IC50値は、濃度100μM〜１pMの11−点曲線により決定される。曲線の作成に用いた各化合物濃度は、レニン阻害剤の効力に依存した。例えば、ナノモル以下のIC50値は、濃度100μM〜１pMの11−点曲線により決定された。他の全てのIC50値は、濃度100μM〜0.0065μMの11−点曲線により決定された。これらの濃度は、ヒト組み換えレニンの9.1nMストックを、50mMHEPES、１mM EDTA、１％PEG(8000MW)、１mM DTT、0.1％BSA、pH7.4を含有する緩衝液の適切量に最終濃度が50.4μIUに達するように希釈することにより得た。43μMのtGFP基質ストック溶液を上記緩衝液の適切量で希釈して、最終濃度650nMを得た。さらに、１μMの化合物をDMSOに希釈して、8−点対数目盛り（５％最終）を描く。レニン及び化合物を収容能384のプレートに自動ロボット（BIOMEK）により加える。プレートを60分間インキュベートし；終了時にtGFP基質を加える。
432／432nm励起、530／475nm発光において515／455nmのカットオフによる吸光度の増加を蛍光分析プレートリーダーでモニターすることにより、IC50を決定する。この評価の結果を表１に示す。
Figure 2006522793
Figure 2006522793
上記の生物学的試験は、本発明の化合物がレニンの強力な阻害剤であることを確証する。従って、本発明の化合物は、レニンが重要な病理学的役割を果たす障害の予防及び治療のための医薬製剤に有用である。このような障害は、高血圧及び鬱血性心不全、終末器官保護、卒中、心筋梗塞、緑内障及び高アルドステロン症を包含する。
本発明の理解をさらに補助するために、このようなレニン阻害化合物に関する下記の非
限定的実施例が提供される。言うまでもなく、下記の実施例は本発明を具体的に限定するものと解釈してはならず、現在知られているか又はその後に開発される変化は当業者の範囲内にあり、かつ本明細書に記載した本発明の範囲に属すると考えられる。合成に必要な中間体の好ましい合成経路、並びに得られる本発明のレニン阻害化合物を以下に記載する。全ての試薬は、別に述べない限り市販されている（Aldrich Chemical of Milwaukee, Wisconsin）。
〔製造方法〕
下記の実施例に用いられる試薬は、方法Ａ〜Ｍにおいて以下に開示する方法を用いて製造することができる。
〔方法Ａ：ナフタレン−2−イル−メチルアミンの合成〕
Figure 2006522793
 ナフタレン−2−カルボニトリル（5.57ｇ、36.4 mmol）をラネーニッケルの存在下にメタノール及びアンモニア水中で水素化した。この溶液を減圧濃縮して赤色半固体とし、これをシリカゲル上で精製し（EtOAc:MeOH (4:1)）、一緒にし、減圧濃縮して、淡桃色固体を得た（ナフタレン−2−イル−メチルアミン、4.21ｇ、74％）。
〔方法Ｂ： C−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−メチルアミンの合成〕
Figure 2006522793
 6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボニトリル（5.00ｇ、27.0 mmol）をラネーニッケルの存在下にメタノール及びアンモニア水中で水素化した。この溶液を減圧濃縮して半固体を得た。この半固体を酢酸エチル及び水（それぞれ 50 mL）に分配し、分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、白色固体を得た（C−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−メチルアミン、4.13ｇ、81％）。
〔方法Ｃ： C−キノリン−7−イル−メチルアミンの合成〕
Figure 2006522793
 7−トリフルオロメチル−キノリンの合成：
4−クロロ−7−トリフルオロメチル−キノリン（19.80ｇ、100 mmol）を炭素上５％パラジウムの存在下にメタノール中でトリエチルアミンの存在下に水素化した。この溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル及び水（それぞれ200mL）に分配し、分離し、水（2×200mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色固体を得た（7−トリフルオロメチル−キノリン、15.20ｇ、90％）。H1−NMRは一致した。
キノリン−7−カルボン酸メチルエステルの合成：
7−トリフルオロメチル−キノリン（22.10ｇ、112.1 mmol）を30％発煙硫酸に溶解し、150℃に２時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、200mLのメタノールを徐々に加え、一夜還流した。この混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して油状物とし、これを飽和炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（100mL）を積層し、酢酸エチル（100mL）で再抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、桃色固体を得た（キノリン−7−カルボ
ン酸メチルエステル、16.10ｇ、77％）。
キノリン−7−イルメタノールの合成：
キノリン−7−カルボン酸メチルエステル（4.94ｇ、26.4 mmol）を70mLのテトラヒドロフランに−20℃でアルゴン下で溶解した。RED−AL（トルエン中60％、12.9mL、66mmol）を加え、−20℃で４時間攪拌した。室温に温めた後、反応を水で徐々にクエンチし、減圧濃縮し、酢酸エチル及び水（それぞれ100mL）に分配し、濾過し、分離し、酢酸エチルで再抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル中のシリカゲル上で精製し、適切な分画を一緒にし、減圧濃縮した（キノリン−7−イルメタノール、3.42ｇ、82％）。
7−ブロモメチル−キノリンの合成：
キノリン−7−イルメタノール（3.25ｇ、20.4 mmol）を酢酸中の飽和臭化水素酸溶液（40 mL）に加えた。この溶液を 70℃に４時間過熱し、冷却し、減圧濃縮して、淡橙色油状物を得た（7−ブロモメチル−キノリン、6.18ｇ、100％）。
7−アジドメチル−キノリンの合成：
7−ブロモメチル−キノリン（2.11ｇ、10.0mmol）を20mLのDMFに溶解し、ナトリウムアジド（0.975ｇ、15.0 mmol）を加え、75℃に16時間加熱した。この溶液を冷却し、水（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50mL）で抽出し、水（2×50mL）、ブライン（1×50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、桃色油状物を得た（7−アジドメチル−キノリン、1.83ｇ、99％）。
C−キノリン−7−イルメチルアミンの合成：
7−アジドメチル−キノリン（1.76ｇ、9.5mmol）をラネーニッケルの存在下にメタノール中で室温で水素化した。この溶液を減圧濃縮して黄色油状物にし、酢酸エチル（50mL）に溶解し、1N 塩酸（3×50mL）で抽出し、1N 水酸化ナトリウムでpHを10に調節し、酢酸エチル（3×50mL）で再抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、白色固体を得た（C−キノリン−7−イルメチルアミン、0.811ｇ、54％）。tlc: Rf = 0.00（EtOAc）。H1−NMR及びAPCIは一致した。
〔方法Ｄ：6−アミノメチル−ナフタレン−2−オールの合成〕
Figure 2006522793
 6−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニトリルをラネーニッケルの存在下にメタノール及びアンモニア水中で水素化した。この溶液を減圧濃縮して半固体にし、これを酢酸エチル及び水（それぞれ 50 mL）に分配し、分離し、水（50 mL）、ブライン（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、白色固体を得た（6−アミノメチル−ナフタレン−2−オール、1.05ｇ、定量的）。
〔方法Ｅ：C−ベンゾフラン−5−イル−メチルアミンの合成〕
Figure 2006522793
 1−(2,2−ジエトキシ−エトキシ)−4−メチル−ベンゼンの合成：
p−クレゾール（20.0ｇ、184.9 mmol）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（37.2ｇ、183.1mmol）及び水酸化カリウム（12.0ｇ、183mmol）を100mLのDMSO中で混合
し、一夜還流した。この溶液は黒色に変わり、冷却し、3.5ｇの水酸化ナトリウムを含む
氷上に注ぎ、水で500mLまで希釈し、エチルエーテル（4×100mL）で抽出し、一緒にし、1N水酸化ナトリウム（1×100mL）で、水（4×100mL）、ブライン（1×100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、赤色油状物を得た。これをシリカのプラグに通し（酢酸エチル:ヘキサン(1:2)）、一緒にし、減圧濃縮して、黄色油状物を得た（1−(2,2−ジエトキシ−エトキシ)−4−メチル−ベンゼン、31.2ｇ、76％）。
5−メチル−ベンゾフランの合成：
1−(2,2−ジエトキシ−エトキシ)−4−メチル−ベンゼン（10.2ｇ、45.5 mmol）及びポリリン酸（10.2ｇ）を 200 mL のベンゼン中で混合し、3.5 時間還流させた。Tlc は出発材料の消失及び新たな主要スポットを示す。反応混合物を室温に冷却し、ポリリン酸からデカントし、減圧濃縮し、シリカゲル上で精製した（酢酸エチル:ヘキサン(1:5)）。分画を一緒にし、減圧濃縮して、黄色液体を得た（5−メチル−ベンゾフラン、4.61ｇ、77％）。
5−ブロモメチル−ベンゾフランの合成：
5−メチル−ベンゾフラン（4.50ｇ、34.0mmol）を四塩化炭素（100mL）及び過酸化ベンゾイル（200mg）に溶解し、N−ブロモスクシンイミド（6.06ｇ、34.0mmol）を加えた。この混合物を30時間還流し、室温に冷却し、減圧濃縮し、シリカゲル上で精製した（酢酸エチル：ヘキサン(1:10)）。適切な分画を一緒にし、減圧濃縮して橙色油状物とし、これは一夜で結晶化した。これをシリカ上で精製し（ヘキサン)、適切な分画を一緒にし、減圧濃縮して透明油状物とし、これは結晶化した（5−ブロモメチル−ベンゾフラン、2.52ｇ
、35％）。
5−アジドメチル−ベンゾフランの合成：
5−ブロモメチル−ベンゾフラン（2.35ｇ、11.1 mmol）を20mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、ナトリウムアジド（1.1ｇ、17.0mmol）を加え、75℃に16時間加熱した。この溶液を冷却し、水（100mL）に注ぎ、酢酸エチル（2×50mL）で抽出し、水（2×50mL）、ブライン（1×50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色油状物を得た（5−アジドメチル−ベンゾフラン、1.907ｇ、99％）。
C−ベンゾフラン−5−イル−メチルアミンの合成：
5−アジドメチル−ベンゾフランをラネーニッケルによりテトラヒドロフラン中で水素化した。この溶液を減圧濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（50mL）に溶解し、1N 塩酸（3×50mL）で抽出し、1N 水酸化ナトリウムでpHを10に調節し、酢酸エチル（3×50mL）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、白色固体を得た（C−ベンゾフラン−5−イル−メチルアミン、0.855ｇ、54％）。
〔方法Ｆ： C−(1H−インドール−5−イル)−メチルアミンの合成〕
Figure 2006522793
 5−シアノインドールをラネーニッケル上でアンモニア水を含むメタノール中で水素化した。この溶液を減圧濃縮して、淡黄色固体を得た（C−(1H−インドール−5−イル)−メチルアミン、5.25ｇ、定量的）。
〔方法Ｇ：6−ホルミル−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルの合成〕
Figure 2006522793
 6−ヒドロキシメチル−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルの製造： 125mLのTHFに溶解した 2,6−ナフタレン−ジカルボン酸ジメチルエステル（0.5ｇ）に０℃で、1.5MのDIBAL−H（トルエン中、4.5mL）を加えた。反応混合物を０℃で30分間攪拌し、５mLの２ＮNaOH、次いでNa2CO3（飽和）でクエンチし、濾過し、濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム上で酢酸エチル／ヘキサン（10〜65％）により溶離して精製して、6−ヒドロキシメチル−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た（105 mg）。400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.5-8.6 (m, 6H), 6.85 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.95 (s, 3H.).
6−ホルミル−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルの製造：２mLのDCM中の6−ヒドロキシメチル−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル（0.3ｇ）を、CrO3（1.4ｇ）を含む25mLのDCM中の2.5mLの０℃の混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、Florisil（200 mL）に通して濾過し、短いシリカゲル充填カラムで50％ EtOAc／ヘキサンにより溶離して精製して、0.9ｇの6−ホルミル−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た。400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ10.17 (s, 1H), 7.96-8.62 (m, 6H), 6.85 (d, 1H), 3.97(s, 3H).
〔方法Ｈ：3−アミノ−4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成〕
Figure 2006522793
 4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの製造：4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（５ｇ）、下記の方法Ｍに記載したように製造した6.4ｇの1−(3−ブロモ−プロポキシメチル)−2−フルオロ−ベンゼン、５ｇの炭酸カリウム粉末及び0.25ｇのヨウ化ナトリウムを、150mLの2−プロパノールと混合し、一夜加熱還流した。反応混合物を濃縮し、200mLのエーテルに再溶解し、濾過し、シリカゲルカラム上で５％〜15％EtOAc／ヘキサンにより溶離して精製して、3.8ｇの4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS m／z 456（M−1）。
3−ベンジルオキシイミノ−4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン 1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造：3.8ｇの4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−オキソ−ピペリジン 1−カルボン酸tert−ブチルエステル、1.6ｇの塩酸O−ベンジルヒドロキシルアミン及び10mLのピリジンを混合し、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、150mLのエーテル及び200mLの水に再溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、3−ベンジルオキシイミノ−4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを油状物として得た（2.5ｇ）。MS m／z 563（M+1）。
3−アミノ−4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造：3−ベンジルオキシイミノ−4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（22.4ｇ）を、MeOH中でラネーニッケル（15ｇ）上で圧力100psi及び室温で16時間水素化した。反応混合物を濾過し、Al−酸化物上で精製し、25％ EtOAc／ヘキサン／２％MeOHで溶離した。3−アミノ−4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを油状物として単離した（8.9ｇ）。MS m／z 459（M+1）。
〔方法Ｉ： 6−ホルミル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの合成〕
Figure 2006522793
 6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの製造：120mLのMeOH中の１ｇのピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチルエステル及び300mgのNaBH4を混合し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、150mLのEtOAc及び10mLのNH4Cl（濃）と混合し、30分間攪拌した。有機層を分離し、短い充填シリカで精製し、20％〜50％ EtOAc／ヘキサンで溶離して、6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た。450mg、MS m／z 168（M+1）。
6−ホルミル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの製造：6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル（430mg）、３ｇのPCC及びDCM 150mL中の15ｇのAl−酸化物を混合し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を短い充填シリカで20％EtOAc／ヘキサンにより溶離して精製し、6−ホルミル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た（250mg）。MS
m／z 166（M+1）。
〔方法Ｊ： 6−ホルミル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの合成〕
Figure 2006522793
 メタンスルホン酸 2−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エチルエステルの製造：トリエチルアミン（3.18ｇ、31.44 mmol）及びメタンスルホニルクロリド（2.64ｇ、23.05mmol）を、ジクロロメタン（45mL）に溶解した N−(2−ヒドロキシエチル)スクシンイミド（3.0ｇ、21mmol）の溶液に加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、次いでジクロロメタン（25mL）で希釈し、NH4Cl（25mL）及びブライン（25mL）で洗浄した。次いで有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して、メタンスルホン酸2−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エチルエステルを得た（3.36ｇ、72％）。MS m／z 222（M+1）。
3−[2−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンズアルデヒドの製造：CH3CN（40 mL）中のメタンスルホン酸2−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エチルエステル（2.0ｇ、9.04mmol）の溶液に、CH3CN（40mL）に溶解したK2CO3（1.5ｇ、10.85mmol）及び3−ヒドロキシベンズアルデヒド（1.33ｇ、10.85mmol）を加えた。この混合物を80℃で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2で希釈し、分離し、水相をCH2Cl2（2×20mL）で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによりヘキサン及び30％ EtOAcを用いて精製して、3−[2−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンズアルデヒドを得た（640 mg、28％）。MS m／z 248（M+1）。
〔方法Ｋ： 3−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンズアルデヒドの合成〕
Figure 2006522793
 3−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンズアルデヒドは、方法Ｊに記載した3−[2−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンズアルデヒドと同様にして、ただし、N−(2−ヒドロキシエチル)スクシンイミドの代わりにN−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−2−オンを利用して製造した。収率 18％。MS m／z 234（M+1）。
〔方法Ｌ： 1−(3−ヨード−プロピルメチル)−2−メトキシ−ベンゼンの合成〕
Figure 2006522793
 2−(2−メトキシ−フェニル)−[1,3]−ジオキサンの製造：2−メトキシベンズアルデヒド（30ｇ、0.22mol）、プロパン−1,3−ジオール（18.44ｇ、0.24mol）及びベンゼン（300mL）を、ディーン−スタークトラップを備えた丸底フラスコに加えた。反応混合物を５時間還流加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（300mL）で希釈し、層を分離した。有機層を水（1×300mL）、1N HCl（1×100mL）、飽和重炭酸ナトリウム（1×100mL）及びブライン（2×100mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し減圧濃縮して、41ｇの黄色固体を得た。この固体をヘキサンから再結晶して、38.31ｇ（89％）の 2−(2−メトキシ−フェニル)−[1,3]−ジオキサン（化合物ii）を得た。MS m／z 195.1（M+1）。
3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロパン−1−オールの製造：2−(2−メトキシ−フェニル)−[1,3]−ジオキサン（38.3ｇ、0.197mol）を、窒素下でトルエン（300mL）に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（61.70ｇ、0.433mol)を徐々に加えた。添加が終了したとき、反応混合物を 18時間攪拌して徐々に室温に温めた。酢酸エチル（150mL）を加えて水素化ジイソブチルアルミニウムの作用を停止した。10％ Rochelte塩溶液（800mL）を加え、この混合物を３時間攪拌した。全ての塩が溶解したとき、層を分離した。水層を酢酸エチル（2×400mL）で洗浄した。有機層を他の有機相に加えた。水層に10％塩化ナトリウム溶液（150mL）を加えてアルミニウム塩をさらに分解した。有機をうを酢酸エチル（2×150mL）で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（2×150mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、37.92ｇ（98％）の3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロパン−1−オール（化合物iii）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.28 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.03 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (q, J=5.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J=5.6 Hz, 1H), 1.83 (五重項, J=5.6 Hz, 2H).
トルエン−4−スルホン酸 3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロピルエステルの製造：3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロパン−1−オール（37.9ｇ、0.193mol)をジクロロメタン（300mL）に溶解した。ジメチルアミノピリジン（2.35ｇ、0.019mol）、ピリジン（16.80ｇ、0.212mol）及びトシルクロリド（40.50ｇ、0.212mol）を室温で加えた。反応混合物を24時間還流加熱した。この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（400mL）で希釈した。層を分離し、有機層を水（2×200mL）、1N HCl（2×200mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、50ｇの固体を得た。この化合物をカラムクロマトグラフィー（15〜25％酢酸エチル／ヘキサン混合物）で処理して、18.28ｇ（27％）のトルエン−4−スルホン酸 3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロピルエステル（化合物 iv）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J=7.4, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.17 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.94 (五重項, J=6.1 Hz, 2H).
1−(3−ヨード−プロポキシメチル)−2−メトキシ−ベンゼンの製造：トルエン−4−スルホン酸 3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロピルエステル（18.22ｇ、0.051mol）をアルゴン下でアセトン（100mL）に溶解した。ヨウ化リチウム（10.44ｇ、0.077mol）を加え、この混合物を１時間還流加熱し、室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。セライトをアセトンで洗浄し、母液と一緒にした。有機層を減圧濃縮し、ジクロロメタンに再溶解した。有機層を水（2×100mL）、10％ NaS2O3（2×100mL）、ブライン（2×100mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、1−(3−ヨ−ド−プロポキシメチル)−2−メトキシ−ベンゼン（17.03ｇ、100％）（ｖ）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.31 (ddd, J=7.3, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=8.2, 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.91(ddd, J=7.4, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.07 (五重項, J=5.9 Hz, 2H)
〔方法Ｍ： 1−(3−ブロモ−プロポキシメチル)−2−フルオロ−ベンゼンの合成〕
Figure 2006522793
 150mLのTHF中の4.7mLの3−ブロモ−1−プロパノールの溶液に、1.53ｇのNaH を攪拌しながら加えた。次いで4.79mLの2−フルオロベンジルブロミドを加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで抽出し、NaOH及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。反応混合物を濃縮して、1−(3−ブロモ−プロポキシメチル)−2−フルオロ−ベンゼンを橙色油状物として得た。7.89ｇ、MS m／z 248（M+1）。
下記の合成法はシス立体異性体の混合物を生成する。
〔実施例１〕
(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イルメチル−アミンの合成
Figure 2006522793
 3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルのアルキル化：250mL丸底フラスコに、120mLのアセトニトリル中の3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（6.58ｇ、22.4mmol）（Organic Letters, 3, 2317-2320 (2000) に記載されたように製造）、1−(3−ヨード−プロポキシメチル)−2−メトキシ−ベンゼン（8.58ｇ、28.0mmol）及び炭酸カリウム（4.21g、30.5mmol）を室温で加えた。この溶液を一夜還流した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチル及び水（それぞれ約100mL）に分配し、分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物（13.58ｇ）を得た。この油状物をシリカゲル（EtOAc：ヘキサン(1:1)）上で精製し、一緒にし、減圧濃縮して透明油状物を得た（3−ヒドロキシ−(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、9.94ｇ、(94％)。
3−ヒドロキシ−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの酸化： 3−ヒドロキシ−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（9.94ｇ、21.1 mmol）、ピリジニウムクロロクロメート（PCC、6.8ｇ、32mmol）、セライト（6.8ｇ）及び粉砕した4Aモレキュラーシーブ（6.8ｇ）を、100mLのジクロロメタン中で室温で混合した。この溶液を一夜攪拌したところ、tlc（EtOAc：ヘキサン(3:2)）及びAPCIは反応が不完全であることを示した（約50〜60％）。追加量0.75当量のPCC、セライト及びシーブを加えた。この溶液をセライトに通して濾過し、エチルエーテルで洗浄し、一緒にし、減圧濃縮して油状物を得た。この油状物をシリカ上でクロマトグラフィーにより処理し（EtOAc：ヘキサン(1:2)）、適切な分画を一緒にし、減圧濃縮した（4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、3.67ｇ、(37.1ｇ)。
4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの還元的アミノ化：4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（1.85ｇ、3.94mmol）、方法Ａのように製造したナフタレン−2−イル−メチルアミン（0.93ｇ、5.9mmol）及び酢酸（0.225mL、3.94mmol）を、20mLのジクロロメタン中で室温でアルゴン下で混合した。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.3ｇ、5.9mmol）を加え、この溶液を一夜攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル及びH2O（それぞれ約25mL）に分配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た（2.79ｇ）。適切な分画を一緒にし、減圧濃縮して黄色固体を得た（4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、1.36ｇ、56.5％）。
4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの脱保護：200mgの4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、５mLのメタノールに０℃でアルゴン下で溶解した。塩化アセチル（233uL）を加え、室温に温めながら一夜攪拌した。RP−HPLCによれば反応が終了しており、RP−HPLCで精製した。分画を濃縮して白色粉末を得た。この白色粉末をメタノール（２mL）に溶解し、水を沈殿点まで加え、飽和重炭酸ナトリウムを加え、生成した沈殿をC18に吸収させ、水洗し、テトラヒドロフランで溶離した。溶離物を水と混合し、凍結乾燥して生成物を得た（(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イルメチル−アミン、52.8mg、31.6％）。MS m/z 511.2（M+1）。
〔実施例２〕
(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−アミンの合成
Figure 2006522793
 表題の化合物は、実施例１に記載したようにして、還元的アミノ化段階において、C−ナフタレン−2−イル−メチルアミンの代わりに、方法Ｂのように製造した C−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−メチルアミンを利用して製造した。M+1＝541.2。
〔実施例３〕
(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−キノリン−7−イルメチル−アミンの合成
Figure 2006522793
 表題の化合物は、実施例１に記載したようにして、還元的アミノ化段階において、C−ナフタレン−2−イル−メチルアミンの代わりに、方法Ｃのように製造した C−キノリン−7−イル−メチルアミンを利用して製造した。MS: m／z 512.2 (M+1)。
〔実施例４〕
(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル)−アミンの合成
Figure 2006522793
 実施例３で製造した (4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[（キノリン−7−イルメチル）−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.394ｇ、0.64mmol）及び塩化ニッケル(II)六水和物（0.077ｇ、0.32mmol）を、５mLのメタノールに０℃でアルゴン下で溶解した。30分後、水素化ホウ素ナトリウム（0.100ｇ、3.0mmol）を２回に分けて加え、０℃で４時間室温で攪拌した。この溶液を０℃に冷却し、新たに0.5当量の塩化ニッケル(II)六水和物及び水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温に温めながら一夜攪拌した。この溶液を、飽和塩化アンモニウム（20mL）及びEtOAc（40mL）の溶液に注ぎ、15分間はげしく攪拌し、分離し、EtOAcで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧濃縮して、(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを透明油状物として得た（0.3985ｇ、100％）。残った BOC 保護基を実施例１のように除去して、表題の化合物を得た。MS: m／z 516.3 (M+1)。
〔実施例５〕
(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−メチル−ナフタレン−2−イルメチル−アミンの合成
Figure 2006522793
 実施例１で製造した4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（0.295ｇ、0.483 mmol）を、４mLのジクロロメタンに溶解し、190uL（2.42 mmol）のホルムアルデヒドを室温で攪拌しながら加えた。２滴の酢酸を加えたところ、溶液は黄色に変わった。約30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.15ｇ、0.72mmol）を加え、２時間攪拌した。この溶液をジクロロメタン（25mL）で希釈し、水（1×25mL）、飽和重炭酸ナトリウム（1×25mL）、ブライン（1×25mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−(メチル−ナフタレン−2−イルメチル−アミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを黄色油状物として得た（0.290ｇ、96％）。残ったBOC保護基を実施例１のように除去して、表題の化合物を得た。MS: m／z 525.3 (M+1)。
〔実施例６〕
6−[(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−2−オールの合成
Figure 2006522793
 表題の化合物は、実施例１に記載したようにして、還元的アミノ化段階において、C−ナフタレン−2−イルメチルアミンの代わりに、方法Ｄのように製造した 6−アミノメチル−ナフタレン−2−オールを利用して製造した。MS: m／z 527.2 (M+1)。
〔実施例７〕
ベンゾフラン−5−イルメチル−(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−アミンの合成
Figure 2006522793
 表題の化合物は、実施例１に記載したようにして、還元的アミノ化段階において、C−ナフタレン−2−イル−メチルアミンの代わりに、方法Ｅのように製造した C−ベンゾフラン−5−イルメチルアミンを利用して製造した。
〔実施例８〕
(1H−インドール−5−イルメチル)−(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−アミンの合成
Figure 2006522793
 表題の化合物は、実施例１に記載したようにして、還元的アミノ化段階において、C−ナフタレン−2−イル−メチルアミンの代わりに、方法Ｅのように製造した C−(1H−インドール−5−イル)−メチルアミンを利用して製造した。
〔実施例９〕
6−[(4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2006522793
 4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−3−オキソ−ピペリジン−カルボン酸 tert−ブチルエステルの還元的アミノ化：4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−3−オキソ−ピペリジン−カルボン酸 tert−ブチルエステル（2.95ｇ、6.28mmol）及び塩酸O−ベンジルヒドロキシルアミン(1.10ｇ、6.90mmol)を、15mLのピリジン中で室温でアルゴン下で混合し、一夜攪拌した。この溶液を濃縮して、4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−ピペリジン−3−オン O−ベンジルオキシムを得た（2.983ｇ、82.6％）。MS: m／z 575.2 (M+1)。
4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル−フェニル｝−ピペリジン−3−オン O−ベンジルオキシムの還元：4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−ピペリジン−3−オン O−ベンジルオキシム（2.88ｇ、5.018mmol）及び5.0ｇのラネーニッケルを100mLのテトラヒドロフランに溶解し、17.5時間水素雰囲気下に置いた。この溶液を減圧濃縮して透明油状物（2.901ｇ）にし、これをシリカ上でクロマトグラフィーにより処理し（ジクロロメタン：メタノール、95：5）、適切な分画を一緒にし、減圧濃縮して、3−アミノ−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た（0.795ｇ、37％）。MS: m／z 471.3 (M+1)。
3−アミノ−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン 1−カルボン酸 tert−ブチルエステルのアルキル化：3−アミノ−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン 1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（0.312ｇ、0.663mmol）を５mLの乾燥テトラヒドロフランに室温でアルゴン下で溶解する。次いで、6−ブロモメチル−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル（0.280ｇ、1.00mmol）及びトリエチルアミン（0.215ｇ、2.12mmol）を加え、この溶液を一夜攪拌した。この溶液を直接シリカ上で精製し（10％酢酸エチル：ヘキサン〜70％酢酸エチル：ヘキサン、45分間）、適切な分画を一緒にし、減圧濃縮して、4−｛4−[−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−3−[(5−メトキシカルボニル−ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸
tert−ブチルエステルを得た（0.225ｇ、42％）。MH: m/z 669.4 (M+1)。
4−｛4−[−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−3−[(5−メトキシカルボニル−ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの脱保護：4−｛4−[−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−3−[(5−メトキシカルボニル−ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（0.225ｇ、0.336mmol）を５mLの乾燥メタノールに０℃でアルゴン下で溶解する。30分後、塩化アセチル（0.264ｇ
、3.364mmol）を加え、室温に暖めながら一夜攪拌する。この溶液を直接にVydac218TP1022カラム上で精製する（A：0.1％TFA／H2O、B：0.1％TFA／AcCN、勾配 10〜70％ B、120分間）。適切な分画を一緒にし、凍結乾燥して白色粉末を得る。この粉末をメタノールに溶解し、過剰の飽和重炭酸ナトリウムを加え、C18に吸収させ、メタノールで溶離し、水で希釈し、凍結乾燥して、6−[(4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステルを得た（67mg、35.0％）。MH: m／z 569.3 (M+1)。
〔実施例１０〕
6−[(4−[4−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−1−カルボン酸の合成
Figure 2006522793
 6−[(4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステルの加水分解：実施例９のように製造した 6−[(4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステルを、４mLのメタノール：水（3：1）に室温で攪拌しながら溶解した。水酸化リチウムを加え、この溶液を一夜攪拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、C18に吸収させ、水洗し、テトラヒドロフランで溶離し、濃縮し、凍結乾燥して、6−[(4−[4−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−1−カルボン酸を得た（15.2mg、13％）MH: m／z 555.3 (M+1)。
〔実施例１１〕
ナフタレン−1−カルボン酸 (4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−アミドの合成
Figure 2006522793
 表題の化合物は、3−アミノ−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、実施例９に記載したようにして、アルキル化段階において 6−ブロモメチル−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステルの代わりにナフタレン−1−カルボニルクロリドを利用して製造した。得られた(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルを実施例９の方法によって脱保護して表題の化合物を得た。MH: m／z 525,2 (M+1)。
〔実施例１２〕
6−[(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2006522793
 4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−3−[(6−メトキシカルボニル−ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの製造：実施例９に記載した 3−アミノ−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（150mg）、方法Ｇにより製造した 6−ホルミル−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル（150mg）を、５mLのDCM中のAcOH（20mg）と室温で混合し、攪拌し、NaBH(OAc)3（150mg）を加え、一夜攪拌した。２mLのNaHCO3（飽和）及び５ｇのNaHCO3を順次に添加の中間で攪拌しながら加え、濾過し、濃縮した。反応混合物を短いシリカゲル充填カラムで５％〜10％ EtOAc／ヘキサンにより溶離して精製して、4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(6−メトキシカルボニル−ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを白色固体として得た（100 mg）。MS m／z 669 (M+1)。
6−[(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルの製造：100mgの 4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−3−[(6−メトキシカルボニル−ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルと、２mLのDCM及び10mL MeOH中の0.125ｇの塩化アセチ
ルとを混合し、３日間攪拌した。２mLのNaHCO3（濃）及び10mLのEtOAcを加え、30分間攪拌した。反応混合物を短い充填 Al−酸化物（15ｇ）に通して濾過し、１％〜20％ MeOH／ヘキサンで溶離して、45mgの 6−[(4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。MS m／z 569 (M+1)。
〔実施例１３〕
(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−キノリン−7−イルメチル−アミンの合成
Figure 2006522793
 4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−3−[(キノリン−7−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの製造：
実施例Ｈのように製造した 3−アミノ−4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（300mg）、7−メチルキノリンと二酸化セレンとを160℃で反応させて製造したキノリン−7−カルボアルデヒド（150mg）、及び５mLのDCM中のAcOH（20mg）を混合し、室温で45分間攪拌した。次いでNaBH(OAc)3（150mg）を加え、反応物を室温で一夜攪拌した。次いで２mLのNaHCO3（飽和）及び５ｇのNaHCO3を順次に攪拌しながら加えた。反応混合物を濾過し、濃縮し、短いシリカゲル充填カラムにより５％〜35％ EtOAc／ヘキサンで溶離して精製して、表題の化合物を白色固体として得た（155mg）。MS m/z 600 (M+1)。
4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(キノリン−7−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの脱保護：10mLのEtOAc中の 4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(キノリン−7−イルメチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（55mg）及び２mLの1M HCl（エーテル中）を混合し、室温で２日間攪拌した。反応混合物をデカントし、乾燥し、濃縮して遊離塩基75ｇを得た。これを３当量の1M HCl（エーテル中）及び５mLのMeOHによりHCl塩に変換した。MS m／z 500 (M+1)。
〔実施例１４〕
6−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2006522793
 表題の化合物は、実施例１２に記載したようにして、方法Ｈのように製造した 3−アミノ−4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを利用して製造した。脱保護段階は、実施例１３で用いたのと同様に行った、収率13.95％。MS m／z 557 (M+1)。
〔実施例１５〕
6−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−2−カルボン酸の合成
Figure 2006522793
 実施例１４のように製造した 6−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル（55mg）を、15mLのMeOH中の50mLのLiOH、５mLのTHF及び２滴の水と混合し、還流した。反応混合物を濃縮し、５mLのEtOAc、１滴の水及び2.5mLのHCl（1M、エーテル中）に再溶解し、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc（10 mL）及び１mLの重炭酸ナトリウム（濃）に再溶解し、分離し、乾燥して、35mgの 6−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ナフタレン−2−カルボン酸、油状物を得た。MS m／z 543 (M+1)。
〔実施例１６〕
6−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの合成
Figure 2006522793
 表題の化合物は、実施例１３に記載したようにして、方法Ｈのように製造した 3−アミ
ノ−4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、及び方法Ｉのように製造した 6−ホルミル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを利用して製造した。脱保護段階は、実施例１３で用いたのと同様に行った、収率 13.90％。MS m/z 508 (M+1)。
〔実施例１７〕
ナフタレン−2−スルホン酸 (4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−アミドの合成
Figure 2006522793
 4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの製造： 方法Ｈのように製造した 3−アミノ−4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（375mg）、ピリジン（10mL）及び 2−ナフタレンスルホニルクロリド（190mg）を混合し、３時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにより５％〜25％EtOAc／ヘキサンで溶離して精製し、(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ) −ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た（165 mg）。脱保護段階は、実施例１３で用いたのと同様に行った、MS m／z 647 (M+1)。
〔実施例１８〕
ナフタレン−2−スルホン酸 (4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−アミドの合成
Figure 2006522793
 (4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシル]−フェニル｝−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの製造：方法Ｈのように製造した 3−アミノ−4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（200mg、0.44mmol）を、ジクロロメタン（15mL）に溶解し、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（180mg、0.96mmol）及び酢酸（0.04mL、0.44mmol）を加えた。この混合物を攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（310mg、0.96mmol）を加え、室温で一夜攪拌したままにした。反応混合物をジクロロメタン（20mL）で希釈し、水（25mL）、飽和NaHCO3（20mL）及びブライン（20mL）で洗浄した。反応混合物をMgSO4上で乾燥し、濃縮して、(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た（280mg、100％）。MS m／z 635 (M+1)。脱保護段階を、実施例１３で用いたのと同様に行って、ナフタレン−2−スルホン酸 (4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−アミドを得た。収率10％。MS m/z 535 (M+1)。
〔実施例１９〕
｛3−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルの合成
Figure 2006522793
 表題の化合物は、実施例１８に記載した化合物と同様にして、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに、DMF（25mL）中の 3−ヒドロキシベンズアルデヒド（1.0ｇ、8.19mmol）をK2CO3（2.49ｇ、18.01mmol）、ヨウ化ナトリウム（490mg、3.28mmol）及びブロモ酢酸メチル（1.38ｇ、9.01mmol）と室温で一夜反応させることにより製造した （3−ホルミル−フェノキシ)−酢酸メチルエステルを利用して製造した。MS m／z 537 (M+1)。
〔実施例２０〕
1−(2−｛3−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ｝−エチル)−ピロリジン−2,5−ジオンの合成
Figure 2006522793
 表題の化合物は、実施例１８に記載した化合物と同様にして、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに、方法Ｊに記載したように製造した 3−[2−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンズアルデヒドを利用して製造した。MS m/z 690 (M+1)。
〔実施例２１〕
1−(2−｛3−[(4−｛4−[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ｝−エチル)−ピロリジン−2−オンの合成
Figure 2006522793
 表題の化合物は、実施例１８に記載した化合物と同様にして、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに、方法Ｋに記載したように製造した 3−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンズアルデヒドを利用して製造した。MS m/z 576 (M+1)。
〔実施例２２〕
3−[(1−ジメチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
Figure 2006522793
 4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの製造：乾燥DMF（10mL）中の、実施例９に記載したようにして製造できる 3−アミノ−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（0.15ｇ、0.32 mmol）、キノリン−7−カルボン酸（0.055ｇ、0.32 mmol）、HBTU（0.24ｇ、0.64 mmol）、HOBt（0.086ｇ、0.64 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（0.165ｇ、1.28 mmol）を、室温で一夜攪拌し、次いで酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（50％〜75％ EtOAc／ヘキサン）で処理して、0.15ｇ（75％）の 4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz. CDCl3) δ: 8.97 (dd, J=1.5 Hz, J=3.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (dd, J=1.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.46 (dd, J=4.4 Hz, J=8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.0 Hz, J=7.3 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 3H), 6.89 (dd, J=7.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=7.8 Hz, J=16.1 Hz, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.56-4.40 (m, 4H), 4.01 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J=1.9 Hz, J=13.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J=12.7 Hz, 2H), 2.09-1.96 (m, 4H), 1.44 (s, 9 H).
4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの製造：メタノール（20mL）中の 4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−ピ
ペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２ｇ、3.2mmol）及び NiCl2・6H2O（0.76ｇ、3.2mmol）の混合物に、０℃でNaBH4を加えた。反応混合物を酢酸エチル及び水で処理し、有機相を分離し、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、1.9ｇ（94％）の4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33(dd, J=2.0 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (dd, J=8.3 Hz, 2H), 6.80 (dd, J=4.9 Hz, J=7.8 Hz, 2H), 6.69-6.67 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.51-4. 39 (m, 2H), 4.03 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.27 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.07(dd, J=4.4 Hz, J=11.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 3H), 1.97-1.84 (m, 5H), 1.37 (s, 9H).
3−[(1−ジメチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの製造：アセトニトリル（20mL）中の 4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−3−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（1.0ｇ、0.79mmol）、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド（0.29ｇ、2.4mmol）、Cs2CO3（1.3ｇ、4.0mmol）及び KI（0.07ｇ、0.4mmol）の混合物を攪拌し、24時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜５％ CH3OH/CH2Cl2）で処理して、0.9ｇ（80％）の 3−[(1−ジメチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (dd, J=1.5 Hz, J=7.3 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.83-6.64 (m, 3H), 6.63 (dd, J=1.5 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.46 (d, J=12.2 Hz, 2H), 4.05-4.00 (m, 4 H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.89-2.76 (m, 3H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 4H), 1.76 (s, 1H), 1.37 (s, 9H).
3−[(1−ジメチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの製造：10mLの乾燥ジオキサン中の 3−[(1−ジメチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（0.9ｇ、1.26mmol）の溶液に、2M HClのエーテル溶液を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3溶液で処理した。有機層を分離し、H2O及びブラインで洗浄し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３〜５％ CH3OH/CH2Cl2）で処理して、0.4ｇ（52％）の 3−[(1−ジメチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (dd, J= 1.5 Hz, J=7.3 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 3H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.83-6.76 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 4.46 (d, J=12.2 Hz, 2H), 4.15 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H).
〔実施例２３〕
[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルメチル]−(4−｛4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−アミンの合成
Figure 2006522793
 3−[(1−ジメチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルのボラン錯体の製造：10mLのTHF中の、実施例２２（0.3ｇ、0.49mmol）のように製造した 3−[(1−ジメチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの溶液に、THF中の1M BH3・ジメチルスルフィド溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、６時間還流した。溶剤を除去した後、残留物をメタノール中で一夜還流した。メタノールを真空除去し、残留物をCH2Cl2に希釈し、飽和NaHCO3溶液で処理した。有機層をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（50％ EtOAc／ヘキサン）で処理して、0.14ｇ（50％）の 3−[(1−ジメチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−4−｛4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルのボラン錯体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (dd, J=1.5 Hz, J=7.3 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.86-6.76 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.22 (dd, J=1.0 Hz, J=7.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.52-4.36 (m, 1H), 4.08 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 3H), 3.28 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 8H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.73 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.59 (br s, 5H).
[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルメチル]−(4−｛4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イル)−アミンの製造：２mLの乾燥ジオキサン中の３−[(1−ジメチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−カルボニル)−アミノ]−(4−｛4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルボラン錯体（0.06ｇ、0.1mmol）の溶液に、2M HClのエーテル溶液を−10℃で滴下した。得られた溶液を同じ温度で４時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液及び酢酸エチルで０℃で処理した。有機層をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３〜５％ CH3OH/CH2Cl2）で処理して、0.04ｇ（52％）の 1−[(2−ジメチルアミノ−エメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルメチル]−(4−｛4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−3−イルアミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.35 (dd, J=1.9 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 3H), 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.11 (dd, J=1.5 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.09 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.58 (d, J=12.7, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 6H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 4H), 2.42 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.75 (d, J=12.2 Hz, 2H).

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    Figure 2006522793
     の化合物又はその製薬上許容される塩。
    式中、
    Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素又は非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
    Ｒ3は、水素、オキソ又はチオキソであり；
    Ｒ0は、水素又は非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり、ただし、Ｒ3がオキソ又はチオキソである場合には、Ｒ0は存在せず；
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシル、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
    Ｑは、−ＮＲ8−(ＣＨ2)0-6−、−ＮＲ9−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)0-6−（ここで、１〜３個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ10、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）であり；
    Ｔは、置換若しくは非置換アリ−ル、置換若しくは非置換ヘテロアリ−ル、又は置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ12アルキルであり；
    Ｗは、存在しないか、置換若しくは非置換アリ−ル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリ−ルであり；
    Ｚは、−(ＣＨ2)0-6−シクロアルキレン−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
    −(ＣＨ2)0-6−ヘテロシクロアルキレン−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
    −(ＣＨ2)0-6−アリーレン−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
    −(ＣＨ2)0-6−ヘテロアリーレン−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
    −(ＣＨ2)0-6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ11−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
    −(ＣＨ2)0-6−ＮＲ11−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)0-6−（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）；
    Figure 2006522793
     （ここで、１〜６個の非隣接
    Figure 2006522793
     単位はＯ、ＮＲ12、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、又は
    Ｚは、Ｗが存在しない場合には、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ12アルキル（ここで、１〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、又は−(ＣＨ2)0-6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(ＣＨ2)0-5−ＣＨ3（ここで、０〜６個の非隣接メチレン単位はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）であり；
    Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素又は置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
    Ｒ11及びＲ12は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
    Ｒ14及びＲ15は、独立して、水素、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、非置換Ｃ1−Ｃ12アルキル（ここで、１〜６個の非隣接メチレン単位はＯで置換されている）であるか、又はＲ14及びＲ15は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン環を形成し；そして
    Ｒ16は、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキル又は水素である。
  2. Ｒ1及びＲ2が水素であり、Ｒ3がオキソである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｔが置換アリ−ルである、請求項１又は１１に記載の化合物。
  4. Ｔが、置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニル、１,２,３,４−テトラヒドロインドリル、２,３−ジヒドロインドリル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジニル、又は３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジニルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｔが、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル又はそれらの組み合わせである）で１〜７回置換されたナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジニル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジニル、２,３−ジヒドロインドリル、又は１,２,３,４−テトラヒドロインドリルである、請求項１又は１１に記載の化合物。
  6. Ｔが、非置換ナフチル、非置換４−トリフルオロメチルフェニル、非置換１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−インドリル、１−（２−アセチルアミノエチル）−５−インドリル、１−（３−メトキシプロピル）−５−インドリル、１−アセトアミジル−５−インドリル、１−（２−アセトキシエチル）−５−インドリル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−５−インドリル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−インドリル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−インドリル、１−（２−アセチルアミノエチル）−６−インドリル、１−（３−メトキシプロピル）−６−インドリル、１−アセトアミジル−６−インドリル、１−（２−アセトキシエチル）−６−インドリル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−６−インドリル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−インドリル、４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、４−（２−アセチルアミノエチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、４−アセトアミジル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、４−（２−アセトキシエチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−アセチル−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（４−チアゾリルメチル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−アセトアミジル−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシプロピル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシプロピル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチ
    ル）−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセトキシエチル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル又は１−（２−アセトキシエチル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イルである、請求項１又は１１に記載の化合物。
  7. Ｔが、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル又はそれらの組み合わせである）で１〜５回置換されたピリジル、インドリル、ピリミジニル又はピラジニルである、請求項１又は１１に記載の化合物。
  8. Ｔが、Ｎ−置換１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル、Ｎ−置換１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル、Ｎ−置換２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル、Ｎ−置換２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−
    イル、Ｎ−置換３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、Ｎ−置換３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−７−イル、Ｎ−置換２−オキソ−４ａ,８ａ−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル、Ｎ−置換２,３−ジヒドロインド−ル−６−イル、Ｎ−置換２−オキソ−２,３−ジヒドロインド−ル−６−イル、Ｎ−置換２,３−ジヒドロインド−ル−５−イル、Ｎ−置換２−オキソ−２,３−ジヒドロインド−ル−５−イル、Ｎ−置換６−インドリル、又はＮ−置換５−インドリルである、請求項１又は１１に記載の化合物。
  9. Ｎ−置換基が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで、１〜３個の非隣接炭素はＯ、ＮＲ16、Ｓ又はそれらの組み合わせで置き換えられている）、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ16)−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ16−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ16−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)0-1−、又はＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各Ｒ16は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルである）である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｗが、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニ
    ル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,５−ジメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３,４−ジメチルフェニル、３,５−ジメチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−（２−アセトキシ−エチル）−フェニル、３−（２−アセトキシ−エチル）−フェニル、４−（２−アセトキシ−エチル）−フェニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド−４−イル、又は４−アセチルアミノフェニルである、請求項１又は１１に記載の化合物。
  11. 式IV又はＶ：
    Figure 2006522793
     ［式中、
    Ｔは、置換若しくは非置換アリ−ル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリ−ルであり；
    Ｗは、置換若しくは非置換アリ−ル、又は置換若しくは非置換ヘテロアリ−ルであり；そして
    Ｒ17は、水素又はＣ1−Ｃ3アルキルである］の化合物又はその製薬上許容される塩。
  12. 下記の化合物：
    （４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イルメチル−アミン；
    （４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イル）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−アミン；
    （４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イル）−キノリン−７−イルメチル−アミン；
    （４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イル）−（１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イルメチル）−アミン；
    （４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イル）−メチル−ナフタレン−２−イルメチル−アミン；
    ６−［（４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−オ−ル；
    ベンゾフラン−５−イルメチル−（４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イル）−アミン；
    （１Ｈ−インド−ル−５−イルメチル）−（４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イル）−アミン；
    ６−［（４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシル］−フェニル｝−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル；
    ６−［（４−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシル］−フェニル｝−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ナフタレン−１−カルボン酸；
    ナフタレン−１−カルボン酸（４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イル）−アミド；
    ６−［（４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル；
    （４−｛４−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イル）−キノリン−７−イルメチル−アミン；
    ６−［（４−｛４−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル；
    ６−［（４−｛４−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−カルボン酸；
    ６−［（４−｛４−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
    ナフタレン−２−スルホン酸（４−｛４−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イル）−アミド；
    （４−｛４−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イル）−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン；
    ｛３−［（４−｛４−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル；
    １−（２−｛３−［（４−｛４−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−２,５−ジオン；
    １−（２−｛３−［（４−｛４−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−オン；
    ３−［（１−ジメチルカルバモイルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル）−アミノ］−［４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；又は
    ［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル］−（４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペリジン−３−イル）−アミン。
  13. 請求項１〜１２の何れかに記載の化合物を、製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合して含む医薬組成物。
  14. レニンの阻害が必要な哺乳類に、請求項１〜１２の何れかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類におけるレニンの阻害方法。
  15. 高血圧の治療又は予防が必要な哺乳類に、請求項１〜１２の何れかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における高血圧の治療又は予防方法。
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