SK65499A3 - Apo b-secretion/mtp inhibitory amides - Google Patents

Apo b-secretion/mtp inhibitory amides Download PDF

Info

Publication number
SK65499A3
SK65499A3 SK654-99A SK65499A SK65499A3 SK 65499 A3 SK65499 A3 SK 65499A3 SK 65499 A SK65499 A SK 65499A SK 65499 A3 SK65499 A3 SK 65499A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amide
carbon atoms
formula
group
compound
Prior art date
Application number
SK654-99A
Other languages
English (en)
Inventor
George Chang
George Joseph Quallich
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK65499A3 publication Critical patent/SK65499A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka amidových zlúčenín, ktoré sú inhibítormi proteínu sprostredkovávajúceho prenos mikrozomálnych triglyceridov (MTP) a/alebo sekrécie apolipoproteínu B (Apo B). Vďaka tomu sú tieto zlúčeniny užitočné pri prevencii a liečbe aterosklerózy a jej klinických následkov, pri znižovaní hladiny lipidov v sére a pri prevencii a liečbe podobných chorôb. Ďalej sa vynález týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny. Vynález sa rovnako týka spôsobov liečby aterosklerózy, obezity a podobných chorôb a/alebo stavov pri použití týchto zlúčenín samotných alebo v kombinácii s inými liečivami, ako sú činidlá znižujúce lipidy. Vynález sa ďalej týka určitých spôsobov a medziproduktov, ktoré sú užitočné na výrobu zlúčenín podlá vynálezu.
Doterajší stav techniky
Proteín sprostredkovávajúci prenos mikrozomálnych triglyceridov (MTP) katalyzuje transport triglyceridov, cholesterylesteru a fosfolipidov. Predpokladá sa že je pravdepodobným mediátorom pri zostavovaní lipoproteínov obsahujúcich Apo B, čo sú biomolekuly prispievajúce k tvorbe aterosklerotických lézií. Distribúcie MTP na subcelulárnej úrovni (lúmen mikrozomálnych frakcií) a v tkanivách (pečeň a črevá) viedli k názoru, že MTP hrá úlohu pri zostavovaní plazmatických lipoproteínov, pretože miesta, kde je MTP disbribuovaný, sú miestami zostavovaní plazmatických lipoproteínov. Schopnosť MTP katalyzovať transport triglyceridov medzi membránami je v súlade s týmto názorom a svedčí o tom, že MTP môže katalyzovať transport triglyceridov z miesta ich syn tézy v membráne endoplazmatického retikula k nascentným lipoproteínovým časticiam v lúmeni endoplazmatického retikula.
Zlúčeniny inhibujúce MTP a/alebo inak inhibujúce sekréciu Apo B sú v dôsledku toho užitočné pri liečení aterosklerózy a iných príbuzných stavov. Také zlúčeniny sú tiež užitočné pri liečení iných chorôb alebo stavov, pri ktorých je možné inhibíciou MTP a/alebo sekréciou Apo B znížiť hladinu cholesterolu a triglyceridov v sére. Ako príklady takých stavov je možné uviesť hypercholesterolémiu, hypertriglyceridémiu, pankreatitídu a obezitu a ďalej tiež hypercholesterolémiu, hypertriglyceridémiu a hyperlipidémiu spojenú s pankreatitídou, obezitou a diabetes. Podrobnejšiu diskusiu je možné napríklad nájsť v Wetterau et al., Science, 258, 999 až 1001 (1992), Wetterau et al., Biochem. Biophys. Acta, 875, 610 až 617 (1986), európskej patentovej prihláške č. 0 584 446 A2 a európskej patentovej prihláške č. 0 643 057A1. V posledne uvedenej publikácii sú opísané určité zlúčeniny všeobecných vzorcov
ktoré sú užitočné ako inhibítory MTP.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú amidy všeobecného vzorca I
(I) kde G predstavuje (a) fenylskupinu alebo heterocyklický kruh s celkom 3 až 14 kruhovými atómami, ktorý obsahuje celkom 1 až 4 kruhové heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry, pričom jednotlivé kruhy tohto heterocyklického kruhu môžu byť nezávisle nasýtené, sčasti nasýtené alebo aromatické; pričom fenylskupina alebo heterocyklické kruhy môžu byť prípadne substituované 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, tioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z a1kýlových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až atómami uhlíka v každej z alkylových častí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, acylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluóracylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;
b) skupinu -CH2CN;
d) alkylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z
1) fenylskupiny, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, skupiny vzorca -NR-Lr2, -OCOR3, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, tioalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluórtioalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kde
R1 a R2, v definícii skupiny -NR^R2, predstavuje každý nezávisle vodík, formylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, benzoylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóracylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminokarbonylskupinu, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aminosulfonylskupinu, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, perfluóralkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a perfluóralkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo
R1 a R2, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený, sčasti nasýtený alebo aromatický heterocyklický kruh, ktorý obsahuje celkom 3 až 14 kruhových atómov a prípadne obsahuje 1 až 4 prídavné kruhové heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry a ktorý je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, tioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskuplny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, a
R3 predstavuje skupinu -NR^2, fenylskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
2) cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka a cykloalkenylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, tioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylaminoskupiny s 1 až 10 ató mami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a acylóxyalkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, a
3) nasýteného, čiastočne nasýteného alebo aromatického heterocyklického kruhu s celkom 3 až 14 kruhovými atómami, ktorý obsahuje celkom 1 až 4 kruhové heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry a ktorý je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, tioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, a pričom do rozsahu alkylskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka nespadá nesubstituovaná alylskupina;
(e) cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, tioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
f) skupinu -(CH2)nCOR4, kde R4 predstavuje hydroxyskupinu, fenylskupinu, skupinu -NR1R2, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka a n predstavuje celé číslo 1 až 4;
a ich stereoizoméry a farmaceutický vhodné soli a ich hydráty .
Prednostnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I, tvoria zlúčeniny, kde G predstavuje (a) fenylskupinu alebo heterocyklický kruh s celkom 3 až 7 kruhovými atómami, ktorý obsahuje celkom 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry a môže byť nasýtený, sčasti nasýtený alebo aromatický; pričom fenylskupina alebo heterocyklický kruh sú prípadne substituované 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóracylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti;
b) alkylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z
1) fenylskupiny, halogénu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, skupiny vzorca -NR^R^, -OCOR3, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kde R3 predstavuje skupinu -NR1R2, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
2) cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkenylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, a
3) nasýteného, čiastočne nasýteného alebo aromatického heterocyklického kruhu s celkom 3 až 6 kruhovými atómami, ktorý obsahuje celkom 1 až 4 kruhové heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry a ktorý je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a acyloxy alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti;
pričom do rozsahu alkylskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka nespadá nesubstituovaná alylskupina;
c) cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, acylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxy love j časti;
d) skupinu -(CH2)nCOR4, kde R4 predstavuje hydroxyskupinu, fenylskupinu, skupinu -NR-’-R2, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a n predstavuje celé číslo 1 až 4;
ich stereoizoméry a farmaceutický vhodné soli a ich hydráty.
Väčšia prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde G predstavuje
a) alkylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou zvolenou zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny, halogénu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a nasýteného, čiastočne nasýteného alebo aromatického heterocyklického kruhu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z tienyl-, pyra zolyl-, pyrolidinyl-, pyrolyl-, furyl-, tiazolyl-, izoxažolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tetrahydropyranyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupiny, pričom každý z uvedených heterocyklických kruhov je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, acylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a acylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
pričom do rozsahu alkylskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka nespadá nesubstituovaná alylskupina;
b) skupinu -(CH2)nNR1R2, kde n predstavuje celé číslo 2 až 4 a
c) skupinu -(CH2)nCOR4, kde n predstavuje číslo alebo 2;
ich stereoizomérom a farmaceutický vhodným soliam a ich hydrátom.
Ďalej je uvedený prehlad zlúčenín všeobecného vzorca I, vrátane ich stereoizomérov, farmaceutický vhodných solí a ich hydrátov, ktorým sa venuje osobitná prednosť v prípade, že G má význam uvedený v tomto prehlade bezprostredne pred názvom takej prednostnej chemickej zlúčeniny podlá IUPAC:
G = -CH2COOH, {6-[ (4 '-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino}-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}octová kyselina;
G = -(CH2)4CH3, (n-pentyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4 ’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = -(CH2)3OCH3, [ 2- (3-metoxypropyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = -(CH2)2OCH3, [ 2- (2-metoxyetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = -(CH2)2OCH2CH3, [ 2- (2-etoxyetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = -(CH2)2CN, [ 2- (2-kyanoetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = -(CH2)2OCOCH3,
2- {6- [ (4 ' -trif luórmetylbifenyl-2-karbonyl) amino}-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)etylester octovej kyseliny;
G = -(CH2)2OCON(CH3)2,
2—{6—[ (4 '-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino}-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}etylester dimetylkarbámovej kyseliny;
G = -(CH2)2NH2, [ 2- (2-aminoetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylove j kyseliny;
G = -(CH2)2NHCOCH3, [2-(2-acetylaminoetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = -(CH2)2CON(CH3)2, [2-(2-dimetylkarbamoyletyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = -CH2CON(CH3)2, (2-dimetylkarbamoylmetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = -CH2CON(CH2CH3)2, (2-dietylkarbamoylmetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = -(CH2)2NHS(O)2CH3, [2-(2-metánsulfonylaminoetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = -(CH2)2NHCOCF3, {2-[2-(2,2,2-trifluóracetylamino)etyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = -(ch2)2nhcoch2ch3 [2-(2-propionylaminoetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = -(CH2)2NHCOOCH3, metylester (2-{6-[4'-trifluórmetylbifenyl-2-karbonylamino]3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}etyl)karbámovej kyseliny;
G = -(CH2)2NHCHO, [2-(2-formylaminoetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4·-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = -(ch2)2nhconhch3, {2-[2-(3-metylureido)etyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
ch3 {2-[2-(l-metyl-lH-pyrol-2-yl)etyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
{2-[2-(2H-[1,2,4]triazol-3-yletyl]-1,2,3,4-tetrahydroi zochinolin-6-yl}amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej
[ 2-(2,2-difenyletyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl] amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
[2—(2-pyridin-2-yletyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yljamid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
(2-fenyletyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid '-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
(2-piperidin-4-yl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
G = [2-(1-trifluórmetylacetylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
Ďalej sú uvedené definície a príklady významov vybraných funkčných skupín, ktoré sa v tomto opise používajú. Na uvedené príklady sa však rozsah vynálezu neobmedzuje.
Pod označením acylskupina sa rozumie priamy alebo rozvetvený uhlovodíkový zvyšok pripojený ku karbonylovej skupine. Ako príklady takých zvyškov je možno uviesť acetylskupinu, propionylskupinu, butyrylskupinu, izobutyrylskupinu apod.
Pod označením alkyl sa rozumejú uhlovodíkové zvyšky s reťazcom priamym alebo rozvetveným, ktoré sú prípadne nenasýtené - obsahujú dvojnú alebo trojnú väzbu uhlíkuhlík. Ako príklady takých zvyškov je možné uviesť metyl-, etyl-, propyl-, propylén-, propinyl-, izopropyl-, izopropylén-, butyl-, izobutyl-, izobutylén-, terc.-butyl-, pentyl-, hexylskupinu apod.
Pod označením alkoxy sa rozumie uhlovodíkový zvyšok s reťazcom priamym alebo rozvetveným pripojený k atómu kyslíka. Ako príklady takých zvyškov je možné uviesť metoxy-, etoxy-, propoxy-, izopropoxy-, butoxy-, izobutoxy-, pentoxy-, hexoxy-, heptoxyskupinu apod.
Pod označením halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód, pokiaí to nie je uvedené inak.
Výraz perfluór, keď sa používa v spojení s konkrétnym uhlovodíkovým zvyškom, označuje substituent, ktorého jednotlivé atómy vodíka sú nahradené fluórom, pričom výsledná skupina obsahuje 1 alebo viac, prednostne 1 až 9 atómov fluóru. Ako príklady takých zvyškov je možné uviesť trifluórmetylskupinu, pentafluóretylskupinu, heptafluórpropylskupinu apod.
Ako ilustratívne príklady alkoxykarbonylskupín s až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti je možné uviesť metoxykarbonylskupinu, etoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu, izopropoxykarbonylskupinu a butoxykarbonylskupinu.
Ako ilustratívne príklady alkyltioskupín s 1 až atómami uhlíka je možné uviesť sírové analógy zodpovedajúce hore uvedeným alkoxyskupinám, ako je metyltloskupina etyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina butyl tioskupina, izobutyltioskupina, pentyltioskupina, hexyltioskupina, heptyltioskupina apod.
Ako ilustratívne príklady alkylaminoskupín s 1 až 10 atómami uhlíka je možné uviesť metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, propylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu, butylaminoskupinu a izobutylaminoskupinu.
Ako ilustratívne príklady dialkylaminoskupín s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí je možné uviesť dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, dipropylaminoskupinu, diizopropylamino apod., ako tiež N-metyl-N'etylamino, N-etyl-N'-propylamino, N-propyl-N'-izopropylaminoskupinu apod.
Ako ilustratívne príklady acyloxyskupín s 1 až 10 atómami uhlíka je možné uviesť acetyloxyskupinu, propionyloxyskupinu, butyryloxyskupinu apod. Do tohto súboru spadajú takisto iné obvyklé zvyšky obsahujúce kruh, ako je benzoyloxyskupina.
Ako ilustratívne príklady cykloalkylskupín s 3 až 8 atómami uhlíka je možné uviesť cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu apod.
Ako ilustratívne príklady cykloalkenylskupín s 3 až 8 atómami uhlíka je možné uviesť cyklopropenylskupinu, cyklobutenylskupinu, cyklopentenylskupinu, cyklohexenylskupinu, cykloheptenylskupinu apod.
Pod pojmom heterocyklický kruh sa v tomto opise a pripojených nárokoch rozumie zvyšok, ktorý môže byť monocyklický alebo polycyklický. Ako príklady monocyklických heterocyklických kruhových systémov je možné uviesť furyl, tienyl, pyrazolyl, pyrolidinyl, pyrolyl, tiazolyl, izoxa zolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrahydropyranyl, pyridyl, pyrimidinyl apod. Ako príklady polycyklických heterocyklických kruhových systémov je možné uviesť indolyl, benzofuryl, benzimidazolyl, chinolyl, akridinyl, ftalazinyl apod.
Pokiaľ sa v tomto texte uvádza akýkoľvek karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý môže byť k substrátu, ako zlúčenine všeobecného vzorca I, pripojený prostredníctvom rôznych kruhových atómov a nie je pritom charakterizované špecifické miesto pripojenia, rozumejú sa tým príslušné zvyšky pripojené v akomkoľvek mieste, nech už prostredníctvom atómu uhlíka alebo trojmocného dusíka. Tak sa napríklad pod pojmom pyridyl rozumie 2-, 3-a 4-pyridyl, pod pojmom tienyl sa rozumie 2- a 3-tienyl apod.
Do rozsahu pojmu liečenie alebo liečba spadá rovnako profylaktická a zmierňujúca liečba.
Predmetom vynálezu sú ďalej farmaceutická kompozícia vhodná na liečenie stavov, ako je ateroskleróza, pankreatitída, obezita, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, hyperlipidémia a diabetes, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I definovanej hore, jej stereoizoméru, farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom alebo riedidlom.
Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú alebo znižujú sekréciu apo B, pravdepodobne inhibíciou MTP, hoci sa na tejto inhibícii možná podieľa aj iný mechanizmus. Tieto zlúčeniny sú užitočné pri akýchkoľvek chorobách alebo stavoch, pri ktorých je zvýšená hladina Apo B, sérového cholesterolu a/alebo triglyceridov. Predmetom vynálezu je preto ďalej takisto spôsob inhibície alebo znižovania sekrécie Apo B, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca 1 alebo jej stereoizomér, farmaceutický vhodná sol alebo hydrát v množstve inhibujúcom alebo znižujúcom sekréciu apo B. Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečby stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho aterosklerózu, pankreatitídu, obezitu, hypercholesterolémiu, hypertriglyceridémiu, hyperlipidémiz a diabetes, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, anjmä človeku, ktorý takú liečbu potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej stereoizoméru, farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu. Prednostnú podskupinu hore opísaných stavov tvorí ateroskleróza, obezita, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, hyperlipidémia a diabetes.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné používať v kombinácii s inými farmaceutickými činidlami, ako sú iné činidlá znižujúce lipidy. Ako príklady takých činidiel je možné uviesť inhibítory biosyntézy cholesterolu a inhibítory absorpcie cholesterolu, najmä inhibítory HMG-CoA reduktázy a inhibítory HMG-CoA syntázy; inhibítory expresie génu HMG-CoA reduktázy; inhibítory CETP; sekvestranty žlčových kyselín; fibráty; inhibítory absorpcie cholesterolu; inhibíťory ACAT, inhibítory skvalen syntetázy, ionexové živice, antioxidanty a niacin. Pri kombinačnej terapii sa zlúčeniny podlá vynálezu a iné liečivá môžu cicavcom (napríklad luďom) podávať obvyklými spôsobmi.
Ďalej sú podrobnejšie opísané konkrétne inhibítory absorpcie cholesterolu a inhibítory biosyntézy cholesterolu. Odborníkom v tomto odbore však sú známe ďalšie inhibítory absorpcie cholesteru, ktoré sú opísané napríklad v PCT WO 94/00480.
Pri kombinačnej terapii, ktorá tvorí jeden z aspektov tohto vynálezu, je možné ako druhú zlúčeninu používať akýkoľvek inhibítor HMG-CoA reduktázy. Pod pojmom inhibítor HMG-CoA reduktázy sa rozumie zlúčenina, ktorá inhibuje biotransformáciu hydroxymetylglutaryl-koenzýmu A na kyselinu mevalônovú katalyzovanou enzýmom HMG-CoA reduktázou. Odborník v tomto odbore takú inhibíciu môže ľahko stanoviť pri použití štandardných skúšok (pozri napríklad Methods of Enzymology, 1981, 71, 455 až 509 a citované publikácie). Ďalej sú citované publikácie, ktoré sa týkajú rôznych takých inhibítorov. V US patente č. 4 231 938 sú opísané určité zlúčeniny izolované po kultivácii mikroorganizmu, ktorý patrí do rodu Aspergilus, ako lovastatin a v US patente č. 4 444 784 sú opísané syntetické deriváty týchto zlúčenín, ako simvastatin. V US patente č. 4 739 073 sú opísané určité substituované indoly, ako fluvastatin. V US patente č. 4 346 227 sú opísané deriváty ML-236B, ako pravastatin. V EP 491 226 sú opísané určité pyridyldihydroxyhepténové kyseliny, ako rivastatin. V US patente č. 4 647 576 sú opísané určité
6-[2-(substituovaný pyrol-l-yl)alkyl]pyran-2-ony, ako atorvastatin. Odborníkovi v tomto odbore budú známe ďalšie inhibítory HMG-CoA reduktázy.
Pri kombinačnej terapii, ktorá tvoríjeden z aspektov tohto vynálezu, je možné ako druhú zlúčeninu používať akýkoľvek inhibítor HMG-CoA syntázy. Pod pojmom inhibítor HMG-CoA syntázy sa rozumie zlúčenina, ktorá inhibuje biosyntézu hydroxymetylglutaryl-koenzýmu A z acetyl-koenzýmu A a acetoacetyl-koenzýmu A katalyzovanou enzýmom HMG-CoA syntázou. Odborník v tomto odbore môže takú inhibíciu ľahko stanoviť pri použití štandardných skúšok (pozri napríklad Methods of Enzymology, 1975, 35, 155 až 160 a Methods of Enzymology, 1985, 110, 19 až 26 a citované publikácie). Rôzne také zlúčeniny sú opísané v nasledujúcich publikáciách. V US patente č. 5 120 729 sú opísané určité deriváty beta-laktámu. V US patente č. 5 064 856 sú opísané určité spiro-laktónové deriváty, ktoré boli pripravené kultiváciou mikroorganizmu MF5253. V US patente č. 4 847 271 sú opísané určité oxetánové zlúčeniny, ako deriváty ll-(3-hydroxymetyl-
4-oxo-2-oxetanyl)-3,5,7-trimetyl-2,4-undekadiénovej kyseliny. Odborníkovi v tomto odbore budú známe ďalšie inbítory HMG-CoA syntázy.
Pri kombinačnej terapii, ktorá tvorí jeden z aspektov tohto vynálezu, je možné ako druhú zlúčeninu používať akýkoľvek inhibítor expresie génu HMG-CoA reduktázy. Týmito činidlami môžu byť inhibítory transkripcie HMG-CoA reduktázy, ktoré blokujú transkripciu DNA, alebo inhibítory translácie, ktoré zabraňujú translácii mRNA kódujúcej HMGCoA reduktázu na protein. Také inhibítory môžu ovplyvňovať transkripciu alebo transláciu priamo, alebo môžu byť biotransformované na zlúčeniny majúce hore uvedené atribúty prostredníctvom jedného alebo viacerých enzýmov v biosyntetickej kaskáde cholesterolu alebo môžu viesť k akumulácii izoprénového metabolitu, ktorý vykazuje hore uvedené aktivity. Odborník v tomto odbore túto reguláciu ľahko stanoví pri použití štandardných skúšok (Methods of Enzymology, 1985, 110, 9 až 19). Niekoľko takých zlúčenín je uvedených ďalej s príslušnými odkazmi, i keď odborníkom v tomto odbore budú známe ďalšie inhibítory expresie génu HMG-CoA reduktázy. V US patente č. 5 041 432 sú opísané určité 15-substituované deriváty lanosterolu. Iné kyslíkaté steroly, ktoré potlačujú biosyntézu HMG-CoA reduktázy sú diskutované v E. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 1993, 32: 357 až 416).
Pri kombinačnej terapii, ktorá tvorí jeden z aspektov tohto vynálezu, môže ako druhá zlúčenina slúžiť akákoľvek zlúčenina, ktorá je účinná ako inhibítor CETP. Pod pojmom inhibítor CETP sa rozumie zlúčenina, ktorá inhibuje transport rôznych cholesterylesterov a triglyceridov z vysokohustotného lipoproteínu na nízkohustotný lipoproteín (LDL) a lipoproteín s veľmi nízkou hustotou (VLDL), tento transport je sprostredkovaný transferovým proteínom cholesterylesteru (CETP). Príklady rôznych inhibítorov CETP sú uvedené ďalej, hoci odborníkovi v tomto odbore budú známe ďalšie také zlúčeniny. V US patente č. 5 512 548 sú opísané určité polypeptidové deriváty, ktoré vykazujú inhibičnú účinnosť na CETP. Určité deriváty rosenonolaktónu inhibujúce CETP sú opísané v J. Antibiot. 1996, 49(8), 815 až 816 a analógy cholesterylesteru obsahujúce fosfát sú opísané v Biorg. Med. Chem. Lett; 1996, 6: 1951 až 1954.
Pri kombinačnej terapii, ktorá tvorí jeden z aspektov tohto vynálezu, môže ako druhá zlúčenina slúžiť akýkoľvek inhibítor ACAT. Pod pojmom inhibítor ACAT sa rozumie zlúčenina, ktorá inhibuje intracelulárnu esterifikáciu cholesterolu pochádzajúceho z potravy prostredníctvom enzýmu acylCoA:cholesterol acyltransferázy. Odborník v tomto odbore môže takú inhibíciu ľahko stanoviť pri použití štandardných skúšok, ako je napríklad postup opísaný v Heider et al., Journal of Lipid Research, 1983, 24, 1127. Príklady rôznych inhibítorov ACAT sú uvedené ďalej, hoci odborníkovi v tomto odbore budú známe ďalšie také zlúčeniny. V US patente č. 5 510 379 sú opísané určité karboxysulfonáty, ktoré majú inhibičnú účinnosť na ACAT. V WO 95/26948 a WO 96/10559 SÚ opísané deriváty močoviny, ktoré sú inhibítormi ACAT.
Pri kombinačnej terapii, ktorá tvorí jeden z aspektov tohto vynálezu, môže ako druhá zlúčenina slúžiť akýkoľvek inhibítor skvalen syntetázy. Pod pojmom inhibítor skvalen syntetázy sa rozumie zlúčenina, ktorá inhibuje kondenzáciu dvoch molekúl farnezylpyrofosfátu za vzniku skvalenu, ktorá je katalyzovaná enzýmom skvalen syntetázou. Odborník v tomto odbore túto inhibíciu ľahko stanoví pri použití štandardnej metodológie (Methods of Enzymology 1969, 15, 393 až 454 a Methods of Enzymology 1985, 110, 359 až 373 a tu uvedenej citácie). Súhrnný prehľad inhibítorov skvalen syntetázy je možné nájsť v Cur. Op. Ther. Patents, 1993, 861 až 864. V európskej patentovej prihláške č. 0 567 026 Al sú opísané určité deriváty 4,1-benzoxazepínu, ako inhibítory skvalen syntetázy a použitie týchto zlúčenín pri liečení hypercholesterolémie a ako fungicídov. V európskej patentovej prihláške č. 0 645 378 Al sú opísané určité sedemalebo osemčlenné heterocykly, ako inhibítory skvalen syntetázy a použitie týchto zlúčenín pri liečení a prevencii hypercholesterolémie a fungálnych infekcií. V európskej patentovej publikácii č. 0 645 377 Al sú opísané určité benzoxazepínové deriváty, ako inhibítory skvalen syntetázy, ktoré sú užitočné pri liečbe hypercholesterolémie a skleróze koronárnych tepien. V európskej patentovej prihláške 0 611 749 Al sú opísané určité substituované deriváty amovej kyseliny, ktoré sú užitočné pri liečbe artériosklerózy. V európskej patentovej prihláške č. 0 705 607 A2 sú opísané určité anelované sedem- alebo osemčlenné heterocyklické zlúčeniny, ktoré sú užitočné ako antihypertriglyceridemické činidlá. V PCT prihláške WO 96/09827 sú opísané určité kombinácie inhibítorov absorpcie cholesterolu a inhibítorov biosyntézy cholesterolu zahŕňajúce benzoxazepínové deriváty a benzotiazepínové deriváty. V európskej patentovej prihláške č. 0 071 725 Al je opísaný spôsob výroby určitých opticky aktívnych zlúčenín, vrátane benzoxazepínových derivátov, ktoré znižujú cholesterol a triglyceridy v plazme.
Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú asymetricky substituovaný atóm uhlíka, a v dôsledku toho sa môžu vyskytovať vo forme opticky aktívnych izomérov alebo v racemickej forme, pričom všetky tieto formy je možné izolovať. Niektoré zlúčeniny môžu vykazovať polymorfizmus. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky racemické, opticky aktívne, polymorfné alebo stereoizomérické formy alebo ich zmesi a tieto formy vykazujú vlastnosti užitočné pri liečbe hore uvedených sta25 vov. Príprava opticky aktívnych foriem je odborníkom v tomto odbore dobre známa; tak napríklad sa môže racemická forma štiepiť rekryštalizačnými technikami, pri syntéze sa môžu použiť opticky aktívne východiskové látky, syntéza sa môže vykonávať chirálne alebo sa môže uskutočniť chromátografická separácia pri použití chirálnej stacionárnej fázy. Odborníkom je ďalej takisto známe, ako stanoviť účinnosť nárokovaných zlúčenín pri liečbe hore opísaných chorôb pri použití štandardných testov, ktoré sú opísané ďalej.
Nasleduje podrobný opis vynálezu. V tomto opise sa používajú zvyčajné chemické skratky a akronymy, ako je Me (metyl); Et (etyl); Bn (benzyl); THF (tetrahydrofurán); DMF (dimetylformamid); BOC (terc. -butoxykarbonyl - chrániaca skupina); DMAP (1,1'-dimetylaminopyridín); Ms (metánsulfonyl); TFA (kyselina trifluóroctová); Ac (acetyl); RP (reverzná fáza); HPLC (vysoko účinná kvapalinová chromatografia); TLC (chromátografia na tenkej vrstve).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné najúčelnejšie syntetizovať spôsobmi, ktoré sú v odbore chémie známe na prípravu podobných zlúčenín. Spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu. Tieto spôsoby sú ilustrované ďalej, pričom jednotlivé všeobecné symboly majú význam uvedený hore, pokial to nie je uvedené inak. Tieto spôsoby zahŕňajú reakciu zlúčeniny vzorca II
o
(II) ktorá je prekurzorom západnej časti (označenie východný a západný má v analógii so svetovými stranami rovnaký význam ako pravý a ľavý) molekuly (tzn. skupiny, ktorá má štruktúru zlúčeniny vzorca II, v ktorej je odstránený atóm vodíka z atómu dusíka tetrahydroizochinolylového kruhu) s reakčným činidlom, ktoré je schopné pripojiť východnú časť molekuly (tzn. -G). Reakčné zložky, ktoré sú prekurzormi východnej časti sú zvyčajne obchodne dostupné alebo sú dobre opísané vo vedeckej literatúre. Zlúčeninou vzorca II je (l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny. Táto zlúčenina je účelne ďalej označovaná názvom zlúčenina vzorca II. Západnou časťou molekuly, ktorú zlúčenina vzorca II dodáva zlúčenine všeobecného vzorca I, je zvyčajne označovaná
6-[ (4 '-trifluórmetyl)bifen-2-ylkarbonylamino]-3,4-dihydrolH-izochinolin-2-ylskupina, hoci menej často, keď je uvádzaná ako substituent v zlúčenine, môže byť tento kruhový systém označovaný názvom 6-substituovaný 3,4-dihydro-lHizochinolin-2-ylový zvyšok.
Ďalší aspekt tohto vynálezu tvoria adičné soli zlúčeniny vzorca II s kyselinami. Izochinolínové jadro zlúčeniny vzorca II obsahuje izolované bázické centrum. Táto zlúčenina teda môže tvoriť adičné soli s rôznymi organickými a anorganickými konjugovanými kyselinami. Na účely tohto vynálezu sa pod pojmom adičná soľ s kyselinou rozumejú napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, metánsulfonáty a p-toluénsulfonáty, ako tiež akékoľvek ich hydrátované alebo solvátované formy. Zvyčajne sa venuje prednosť p-toluénsulfonátovej soli. Na tento prehľad sa však vynález neobmedzuje.
Zlúčeninu vzorca II je možné syntetizovať spôsobmi znázornenými v schémach 1 až 4, ktoré sú podrobne opísané v nasledujúcom texte a ďalej v príkladoch 1 až 4. Predmetom vynálezu je ďalej prednostný spôsob výroby zlúčeniny vzorca II cez určité medziprodukty, ktoré sú s ňou príbuzné. Tento spôsob je znázornený ďalej v schéme 4.
Pri postupe znázornenom v reakčnej schéme 1 sa 2-(4-brómfenyl)etylamínhydrobromid nechá reagovať s etylformiátom v prítomnosti bázy za vzniku N-[2-(4-brómfenyl)etyl]formamidu vzorca 1. Na tento formamid sa potom pôsobí oxidom fosforečným v polyfosforečnej kyseline za účelom cyklizácie za vzniku dihydroizochinolínového derivátu vzorca
2. Cyklizovaný produkt sa nechá reagovať s plynným halogenovodíkom (napríklad chlorovodíkom), a tak sa získa hydrohalogenidová sol 7-bróm-3,4-dihydroizochinolínu. Takto získaná hydrohalogenidová sol sa potom redukuje na 7-bróm-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín vzorca 3. Redukovaná látka sa potom nitruje pôsobením dusičnanu draselného v koncentrovanej kyseline sírovej. Regioizoméricky čistá nitrovaná frakcia sa oddelí a izoluje sa 7-bróm-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín vzorca 4. Nitrozlúčenina vzorca 4 sa potom blokuje funkcionalizáciou atómu dusíka tetrahydroizochinoíinového kruhu pomocou vhodnej chrániacej skupiny. Ako príklady takých chrániacich skupín dusíka je možné uviesť benzylskupinu a terc.-butoxykarbonylskupinu, hoci je možné použiť aj ďalšie chrániace skupiny, v závislosti od ďalších vzdialených funkčných skupín prítomných v molekule a podmienok, za ktorých sa spôsob prípravy vykonáva. Všeobecný opis chrániacich skupín a ich použitia je možné nájsť v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Výsledný N-chránený tetrahydroizochinolínový produkt vzorca 5 sa hydrogenuje v prítomnosti paládia na uhličitane vápenatom za vzniku zodpovedajúceho
6-aminoderivátu vzorca 6. Takto pripravený amín sa kopuluje s 4'-trifluórmetylbifenyl-2—karboxylovou kyselinou alebo jej aktivovanou formou, čím sa získa zodpovedajúci amidový derivát vzorca 7. Ako príklady aktivovaných foriem karboxylových kyselín, ako tiež 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny, je možné uviesť zodpovedajúce halogenidy kyselín, aktivované deriváty, ktoré je možné pripravovať reakciou volnej kyseliny s vhodným karbodiimidom dostupným na trhu, napríklad hydrochloridom l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDC) alebo l,ľ-karbonyldiimidazolom (CDI) alebo inými aktivovanými formami, ktoré odborník v tomto odbore lahko rozpozná. V prípade, že je to žiadúce, môže byť EDC viazaný k polyméru, ako je to opísané v US patente č. 5 416 193. Potom sa aktivovaná karboxylová kyselina nechá normálne reagovať v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad amínu, ktorý môže byť viazaný k polyméru, ako je morfolinopolystyrén. Hore opísaný spôsob aktivácie karboxylových kyselín na kopuláciu s vhodnými substrátmi sa neobmedzuje iba na 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovú kyselinu; je možné ho rovnako aplikovať na ktorýkolvek zvyšok karboxylovej kyseliny opísaný v tomto opise a pripojených nárokoch. Po obvyklej deprotekcii funkcionalizovaného tetrahydroizochinolínového kruhového dusíka v zlúčenine vzorca 7 sa získa zlúčenina vzorca II, (1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny.
Zlúčeninu vzorca II je možné alternatívne získať druhým postupom, ktorý je ilustrovaný v schéme 2. Pri postupu podlá schémy 2 sa na kyselinu 2-chlór-4-nitrobenzovú pôsobí dimetylmalonátom v prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny vzorca 8. Na zlúčeninu vzorca 8 sa potom pôsobí vodne-alkoholickou bázou. Pritom dôjde k hydrolýze a dekarboxylácii za vzniku zlúčeniny vzorca vzorca 9. Na túto zlúčeninu vzorca 9 sa môže, keď je to žiadúce, pôsobiť acetanhydridom v toluéne alebo inom vhodnom rozpúšťadle za vzniku anhydridu vzorca 10. Redukciou zlúčeniny vzorca 9 alebo otvorením kruhu v zlúčenine vzorca 10 sa získa zod povedajúci diol vzorca 11, ktorý sa cyklizuje tak, že sa nechá reagovať s metánsulfonylchlorídom a potom s amoniakom, čím sa získa zlúčenina vzorca 12. Dusík v zlúčenine vzorca 12 sa chráni podobným spôsobom, aký je opísaný v schéme 1, čím sa získa zlúčenina vzorca 13, ktorá sa ďalej redukuje na amín vzorca 6. Amín vzorca 6 sa potom kopuluje s 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou alebo jej aktivovaným derivátom pri použití postupu znázorneného v schéme 1 a opísaného hore, čím sa získa zodpovedajúci amidový analóg vzorca 7 zlúčeniny vzorca II. V zlúčenine vzorca 7 sa potom hore opísaným spôsobom odblokuje dusík za vzniku zlúčeniny vzorca II.
Schéma 1
(2)
Redukcia
Separácia Nitrácia
-
(3)
N-protekcia
(Π)
Schéma 2
Cl Malonát/báza O2N ‘CO2H Katalyzátor
CO2Me
CO2Me co2h (S) t
I
NaOH/H20 MeOH
Redukcia
Nh Cyklizácia °2N
^Otvorenie kruhu
(6) (7)
N-deprotekcia ---ľ► (Π)
Zlúčeninu vzorca II je okrem toho možné syntetizovať spôsobom znázorneným v schéme 3. Nitrodiol vzorca 11 zo schémy 2 sa hydrogenuje v prítomnosti vhodného katalyzátoru, napríklad platiny na uhlíku, za vzniku zodpovedajúceho aminodiolu vzorca 14. Takto získaný diol je potom možné nechať reagovať s 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou alebo jej aktivovovanou formou, čím sa získa amid vzorca 15. Cyklizáciou zlúčeniny vzorca 15 amoniakom v prítomnosti vhodného katalyzátoru pri použití podobného spôsobu, aký je opísaný hore a znázornený v schéme 2, sa získa zlúčenina vzorca II.
Schéma 3
Prednostný spôsob výroby zlúčeniny vzorca II je znázornený v schéme 4. Pri postupu podľa schémy 4 sa nitrovaná dikyselina vzorca 9 zo schémy 2 nechá reagovať s benzylamínom v kyslom médie, čím sa získa cyklizovaný izochinolíndion vzorca 16. Tento typ cyklokondenzačnej reakcie sa zvyčajne vykonáva vo vysoko vriacom protickom rozpúšťadle, ako kyseline octovej, pri teplote, ktorá je dostatočná na indukciu uzatvorenia kruhu, zvyčajne pri teplote spätného toku rozpúšťadla. Tento postup sa vykonáva tak, že sa roztok benzylamínu a zlúčeniny vzorca 9 prednostne v kyseline octovej 18 hodín zahrieva k spätnému toku a vzniknutý izochinolíndion vzorca 16 sa izoluje obvyklým spracovaním. Alternatívne je dikyselinu vzorca 9 možné hore opísaným spôsobom premeniť na aktivovanú formu a túto aktivovanú formu kondenzovať s benzylamínom. Dvojstupňovou redukciou sa získa Nchránený 6-aminoizochinolínový derivát vzorca 18, ktorý sa potom funkcionalizuje reakciou s 4 '-trif luórmetybifenyl-2karboxylovou kyselinou alebo jej aktivovaným derivátom za vzniku benzylovaného amidu vzorca 19. V prvom stupni tejto redukcie je dion vzorca 16 možné redukovať na zlúčeninu vzorca 17 pri použití rôznych redukčných činidiel, ako rôznych diboránových a bórhydridových komplexov, ako je napríklad komplex dibóran/tetrahydrofurán, dibóran/dimetylsulfoxid, tetrahydroboritan sodný/éterát fluoridu boritého apod. v aprotickom rozpúšťadlovom systému, ako tetrahydrofuráne, alkylétere, toluéne apod., pri teplote v rozmedzí od asi 0°C do teploty spätného toku zvoleného rozpúšťadla. V prednostnom rozpracovaní tohto spôsobu sa zlúčenina vzorca 16 redukuje na N-chránený 6-nitroizochinolínový derivát vzorca 17 pri použití komplexu tetrahydroboritan sodný/éterát fluoridu boritého v tetrahydrofuráne pri O’C počas asi hodí. V druhom stupni tejto redukcie sa zlúčenina vzorca redukuje na amín vzorca 18. Odborníkovi v tomto odbore bude známy rad dostupných postupov redukcie aromatickej nitroskupiny zlúčeniny vzorca 17, ako sú napríklad systémy zinok/vodná kyselina chlorovodíková, železo/kyselina octová/ voda a rôzne katalytické postupy, ako je hydrogenácia v prítomnosti paládia, platiny, oxidu platiny, rénia apod. v protických alebo aprotických rozpúšťadlách za tlaku vodíka v rozmedzí od 6,87 do 6 870 kPa. Tento postup sa prednostne vykonáva tak, že sa zlúčenina vzorca 17 redukuje pri použití katalytickej hydrogenácie v prítomnosti oxidu platiny v tetrahydrofuráne a tlaku vodíka 343,5 kPa. Zlúčenina vzorca 18 sa potom kopuluje s 4’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovou kyselinou spôsobom znázorneným v schéme 1 za vzniku amidu vzorca 19. Odborníkom v tomto odbore budú známe rôzne spôsoby deprotekcie zlúčeniny vzorca 19. Táto deprotekcia sa prednostne vykonáva pri použití hydroxidu paladnatého na uhlíku v prítomnosti mravčanu amónneho. Deprotekčný stupeň sa vykonáva pri teplote 60’C počas asi 3 hodín v rozpúšťadlovom systému metanol/tetrahydrofurán.
Schéma 4
COOH
COOH
(9)
CD
Pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca I zo zlúčeniny vzorca II sa využívajú kopulačné postupy, ktoré zahŕňajú obvyklé spôsoby alebo mierne obmeny týchto obvyklých spôsobov. Pri príprave zlúčenín podlá vynálezu všeobecného vzorca I bolo použitých celkom desať spôsobov. Každý z týchto spôsobov je opísaný ďalej v postupoch A až J. Tieto rôzne postupy boli zvolené na základe účelnosti a nepredstavujú žiadne obmedzenie tohto vynálezu. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I je dostupný rad koncepčne životaschopných metód, ako sú rôzne kombinácie postupov A až J. Ďalej uvedené schémy je teda potrebné chápať ako príklady, ktoré nepredstavujú jediný možný prístup k príprave týchto zlúčenín. V príkladoch 5 až 14 sú uvedené podrobnosti a určité fyzikálne chemické údaje, ktoré sa vzťahujú k jednotlivým spôsobom syntézy. Každý z postupov A až J je ilustrovaný v príklade uskutočnenia, ktorý je doplnený zoznamom analógov, ktoré je pri použití tohto postupu možné pripravovať. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, tak ako sú opísané v tejto časti opisu, sú vo forme volnej bázy. Pri biologických skúškach sa však vo väčšine prípadov používajú zlúčeniny, ktoré boli obvyklými spôsobmi premenené na hydrochloridovú sol.
Postup A
Postup A je znázornený v nasledujúcej schéme a je v podstate analogický so spôsobom opísaným v Abdel-Magid et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31: 5595. Pri postupe A sa vhodne substituovaný aldehyd kondenzuje so zlúčeninou vzorca II reduktívnou amináciou. Hoci sa môže s úspechom použiť rad rôznych redukčných činidiel, ako je tetrahydroboritan sodný, kyánbórhydrid sodný, lítiumalumíniumhydrid, nátriumtriacetoxybórhydrid a iné vhodné bórhydridové redukčné činidlá, pri postupe A sa zvyčajne venuje prednosť triacetoxybórhydridu. Ďalej sa prednostne používa 1,0 až 2,0 ekvivalentu aldehydu.
Reduktívnu amináciu pri postupe A je možné uskutočniť v pro tickom alebo aprotickom rozpúšťadle, ako metanole, etanole, tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide.
Podrobné realizácia postupu A a fyzikálne chemické údaje pre zlúčeniny týmto spôsobom pripravené sú uvedené dalej v príklade 5. Pri použití miernej modifikácie tohto postupu bolo vyrobených niekoľko príbuzných derivátov. Tieto zlúčeniny a modifikovaný spôsob ich výroby sú rovnako uve dené v príklade 5.
Postup B
Pri postupe B znázornenom v ďalej uvedenej schéme sa cyklokondenzačná reakcia medzi diolom vzorca 15 a vhodne substituovaným amínom vykonáva v prítomnosti vhodného aktivačného činidla. Je možné použiť akékolvek vhodné aktivačné činidlo, ktoré je schopné premeniť dva hydroxylové zvyšky zlúčeniny vzorca 15 na reaktívne odstupujúce skupiny. Tak je napríklad možné hydroxylové skupiny premeniť na metánsulfonátové, p-toluénsulfonátové alebo trifluórmetánsulfonátové skupiny reakciou so zodpovedajúcou kyselinou, halogenidom kyseliny alebo anhydridom kyseliny. Alternatívne je dihydroxyalkylové substituenty zlúčeniny vzorca 15 možné premeniť na alkylhalogenidové skupiny. Pri realizácii tohto postupu sa sa ako katalyzátoru cyklizácie venuje zvyčajne prednosť metánsulfonylchloridu. Cyklokondenzačná reakcia pri postupu B sa zvyčajne vykonáva v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo metylénchlorid.
Podrobná realizácia postupu B a fyzikálne chemické údaje pre zlúčeniny týmto spôsobom pripravené sú uvedené ďalej v príklade 6.
Postup C
Pri postupe C, ktorý je znázornený v ďalej uvedenej schéme, sa zlúčenina všeobecného vzorca II kopuluje v prítomnosti bázy s vhodným zvyškom nesúcim G aktivovaným odstupujúcou skupinou -X. Odborníkovi v tomto odbore je známy rad takých odstupujúcich skupín; na účely tohto vynálezu sa však ako odstupujúcej skupine zvyčajne venuje prednosť atómu halogénu, ako chlóru, brómu alebo jódu - najväčšiu prednosť má bróm. Pri tejto kopulačnej reakcii je možné s úspechom použiť rôzne organické a anorganické bázy, zvyčajne sa však ako anorganická báza prednostne používa uhličitan draselný. Pri postupe C sa kopulačná reakcia zvyčajne vykonáva v aprotickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide alebo acetonitrile.
Ďalej sú opísané dva spôsoby, ktoré predstavujú miernu modifikáciu hore opísanej kopulačnej reakcie, ktorá spočíva v použitom rozpúšťadle a báze. Konkrétna realizácia postupu C aj jeho modifikácií a fyzikálne chemické údaje pre zlúčeniny takto pripravené sú uvedené ďalej v príklade 7.
Postup D
Pri postupu D, ktorý je znázornený v nasledujúcej schéme, sa zlúčenina vzorca II kopuluje s vhodným substrátom nesúcim skupinu G Michaelovou adičnou reakciou. Také adičné reakcie, ako tiež ich rôzne obmeny, sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Podrobnejšiu diskusiu Michaelovej adičnej reakcie je napríklad možné nájsť v H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. vydanie, W. A. Benjamín, Inc., Menlo Park, CA, USA, 1972. Tieto adičné reakcie sa zvyčajne uskutočňujú v protických rozpúšťadlách, ako je voda, nižšie alkoholy (napríklad metanol alebo etanol) alebo kyselina octová. V prípade postupu D sa zvyčajne dáva prednosť kyseline octovej.
Podrobná realizácia postupu D a fyzikálne chemické údaje pre zlúčeniny týmto spôsobom pripravené sú uvedené ďalej v príklade 8.
Postup E
Pri postupu E, ktorý je znázornený v ďalej uvedenej schéme, sa aktivovaná forma zlúčeniny vzorca 70 z príkladu 7 premení na zodpovedajúci amidový derivát reakciou s vhodne substituovaným amínom. Odborníkovi v tomto odbore bude známy rad rôznych spôsobov amidácie zvyškov karboxylových kyselín. Tak napríklad kyselinový substrát môže byť aktivovaný vo forme halogenidu kyseliny, ako chloridu kyseliny. Pri alternatívnom spôsobe aktivácie karboxylových kyselín, ktorý má prednosť, sa reakciou voľnej karboxylovej kyseliny s vhodným karbodiimidom, napríklad l,l'-karbonyldiimidazolom (CDI) alebo, prednostne, hydrochloridom l-(3-dimetylaminopropyl)-
3-etylkarbodiimidu, vytvorí aktivovaný medziprodukt. Tento spôsob aktivácie je podrobne opísaný ďalej.
Podrobná realizácia postupu E a fyzikálne chemické údaje pre zlúčeniny týmto spôsobom pripravené sú uvedené ďalej v príklade 9.
Postup F
Pri postupe F, ktorý je znázornený v nasledujúcej schéme, sa prekurzor obsahujúci redukovateľný zvyšok, tzn. skupinu G', premení na zlúčeninu vzorca I. Je zrejmé, že pri použití tohto spôsobu je možné úspešne transformovať rad rôznych redukovateľných substrátov a tu uvedený spôsob syntézy zlúčeniny vzorca I redukciou karbonylovej zlúčeniny slúži iba ako ilustratívny príklad, ktorý vynález v žiadnom ohľade neobmedzuje. Na účely tohto postupu je vhodne substituovaný karbonylový derivát vzorca 11' možné syntetizovať tak, že sa zlúčenina vzorca II nechá reagovať s karboxylovou kyselinou alebo jej aktivovanou formou, v tomto prípade sa zlúčenina vzorca II', [2-(tiofen-2-ylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4 ’-trif luórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny, premení na zodpovedajúcu redukovanú formu vzorca I reakciou s vhodným redukčným činidlom. Ako príklady redukčných činidiel vhodných na tento účel je možné uviesť tetrahydroboritan sodný, lítiumalumíniumhydrid a iné vhodné bórhydridové zlúčeniny, katalytickou hydrogenáciou apod. V prípade tohto postupu sa zvyčajne dáva prednosť tetrahydroboritanu sodnému. Odborník v tomto odbore ľahko stanoví, ktorý rozpúšťadlový systém je kompatibilný s inými funkčnými skupinami, ktoré môžu byť prítomné a povahu obsiahnutého redukovateľného zvyšku. Ako príklady takých rozpúšťadiel je možné uviesť napríklad tetrahydrofurán, dimetylformamid, kyselinu octovú, metanol, etanol apod. V závislosti od reaktívnej povahy redukovateľného zvyšku, môže byť potrebné vykonávať tento postup v realizácii, ktorá sa mierne odlišuje od hore uvedeného opisu. Táto skutočnosť je odborníkom v tomto odbore dobre známa.
Bližšie podrobnosti o syntéze pri použití postupu F a fyzikálne chemické údaje pre zlúčeniny takto pripravené sú uvedené ďalej v príklade 10.
Postup G
Pri postupe G, ktorý je znázornený v nasledujúcej schéme, sa v zlúčenine vzorca 67 z príkladu 6 derivatizuje pri použití vhodnej reakčnej sekvencie, prednostne acylácie, N-hydroxyetylový zvyšok izochinolínového jadra. V prípade, že je to možné, sa také derivatizačné reakcie, ako acylácia, uskutočňujú v prítomnosti bázy. Účelne je možné použiť napríklad rôzne organické bázy, ako je trietylamín, pyridín, N,N'-dimetylaminopyridín apod. Podobne je možné takisto s úspechom použiť anorganické bázy, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný apod. Pri realizácii postupu G má prednosť organická báza, ako je N,N’-dimetylaminopyridín. Ako už bolo spomínané hore, v rámci schopností odborníka v tomto odbore je uskutočniť derivatizáciu N-hydroxyetylového zvyšku inak ako acylačnými transformáciami opísanými v postupe G, takže uvedený opis acylačnej transformácie tu slúži len ako príklad, na ktorý sa tento vynález neobmedzuje.
(67)
Konkrétne významy skupiny -G je možné nájsť v príklade 11, kde sú rovnako podrobnosti o syntéze a fyzikálne chemické údaje.
Postup H
Celý postup H je znázornený v dvoch dalej uvedených schémach.
V stupni 1 pri postupu H sa zlúčenina vzorca 49 z príkladu 6 hydrolyzuje na νοϊηύ N-aminoetylovú zlúčeninu vzorca 49. Pri realizácii spôsobu H sa zlúčenina vzorca 94 najúčelnejšie izoluje vo forme volnej bázy. Odborníkovi v tomto odbore však bude zrejmé, že pokiaľ je to žiadúce, môže tento substrát tvoriť rad rôznych adičných solí s kyselinami. Tieto formy adičných solí s kyselinami je možné pripravovať spôsobom opísaným ďalej.
Stupeň 1
Stupeň 2
CF3
V stupni 2 postupu H sa N-aminoetylový zvyšok izochinolínového kruhu v zlúčenine vzorca 94 derivatizuje pri použití vhodnej syntetickej sekvencie, prednostne amidácie. N-Aminoetylový zvyšok zlúčeniny vzorca 94 je možné amidovať pomocou rôznych reakčných činidiel, ako sú karboxylové kyseliny, halogenidy kyselín, anhydridy kyselín, izokyanáty, izotiokyanáty a podobné činidlá, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Amidačný postup H sa môže vykonávať v prítomnosti alebo v neprítomnosti bázy a keď je to vhodné, je možné ďalej použiť vhodné aktivačné činidlo, ako je l,ľ-karbonyldiimidazol (CDI) alebo hydrochlorid 1(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDC). Realizácia tejto derivatizácie iným spôsobom, ako je amidačná transformácia opísaná hore v postupu H, plne spadá do kompetencie odborníka v tomto odbore a hore uvedený opis tohto postupu je nutné chápať iba ako neobmedzujúci príklad. Pri syntéze určitých zlúčenín došlo k miernym zmenám, čo sa týka zvoleného amidačného činidla. Podrobnosti o týchto zmenách sú uvedené v príklade 12.
Konkrétne významy skupiny -G, ako tiež podrobnosti o syntéze a fyzikálne chemické údaje je možné nájsť v príklade 12.
Postup I
Celý postup I je znázornený v dvoch nasledujúcich schémach.
V stupni 1 postupu I sa zlúčenina vzorca 61 z príkladu 6 odblokuje za vzniku zlúčeniny vzorca 106. V tomto prípade bola použitá katalytická hydrogenácia, hoci odborníkovi v tomto odbore budú známe aj iné spôsoby deprotekcie.
Stupeň 1
V stupni 2 postupu I sa dusík piperidínového kruhu v zlúčenine vzorca 106 derivatizuje pomocou vhodnej funkčnej skupiny, prednostne alkylskupiny alebo acylskupiny. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že je na tento dusíkový atóm možné zavádzať aj iné substituenty, ako ktoré sú uvedené hore.
Stupeň 2
Na účely tohto vynálezu je prednostné alkylové alebo acylové substituenty možné zavádzať známymi spôsobmi. Alkylačné postupy je možné vykonávať tak, že sa amínový substrát uvedie do styku s alkylačným činidlom, napríklad alkýlhalogenidom, alebo prednostne tak, že sa amín a1kýlu j e reduktívnym aminačným postupom, aký je napríklad opísaný v postupe A. Acylácia sa prednostne vykonáva podobným postupom, aký je opísaný hore v postupe H.
Neobmedzujúce významy skupiny -G, ako tiež podrobnosti o syntéze a fyzikálne chemické údaje súvisiace so spôsobom I sú uvedené ďalej v príklade 13.
Postup J
Pri postupu J, ktorý je znázornený ďalej, sa kyanoetylskupina v zlúčenine vzorca 74 z príkladu 7 cyklizuje pri použití hydrazidu kyseliny mravčej v prítomnosti bázy, čím sa získa zlúčenina vzorca 111. Nitrilový zvyšok zlúčeniny vzorca 74 môže byť predposledným prekurzorom iných heterocyklických kruhových systémov a hore opísaný spôsob slúži iba ako ilustratívny príklad.
Podrobnosti o príprave zlúčeniny vzorca 111 a fyzikálne chemické údaje, ktoré sa k nej vzťahujú, je možné nájsť ďalej v príklade 14.
Na izoláciu zlúčenín podľa vynálezu je možné použiť konvenčné metódy a/alebo technológie purifikácie a separácie, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore. Tieto technológie zahŕňajú všetky typy chromátografie (vysoko účinnú kvapalinovú chromatografiu, stĺpcovú chromátografiu pri použití bežných adsorbentov, ako je silikagél a chromatografiu na tenkej vrstve), rekryštalizáciu a diferenciálne extrakčné technológie (tzn. extrakčné postupy typu kvapalina-kvapalina).
Zlúčeniny opísané v tomto opise sú schopné tvoriť katiónové soli, ako adičné soli s kyselinami a pod označením farmaceutický vhodné soli sa rozumejú napríklad také soli, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, apod. Uvedené vyratúvanie solí nepredstavuje pre rozsah vynálezu žiadne obmedzenie. Pri mnohých zlúčeninách sú možné polyadičné soli. Všetky tieto soli môžu byť hydrátované alebo solvátované.
- 47 Adičné soli zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami, vrátane solí zlúčeniny vzorca II, sa ľahko pripravujú reakciou bázickej formy týchto zlúčenín s vhodnou kyselinou. V prípade, že ide o soľ s jednosýtnou kyselinou (napríklad hydrochlorid, hydrobromid, p-toluénsulfonát alebo acetát), hydrogensoľ dvojsýtnej kyseliny (napríklad hydrogensulfát alebo sukcinát) alebo dihydrogensoľ trojsýtnej kyseliny (napríklad dihydrogenfosfát alebo citrát), používa sa aspoň jeden molárny ekvivalent a zvyčajne molárny nadbytok príslušnej kyseliny. Keď sú však požadované také soli, ako sú sulfáty, hemisukcináty, hydrogenfosfáty alebo fosfáty, zvyčajne sa používa príslušný presný stechiometrický ekvivalent kyseliny. Voľná báze sa zvyčajne spojuje s kyselinou v pomocnom rozpúšťadle, v ktorom sa požadovaná soľ zráža. Izoláciu soli je možné uskutočniť aj iným spôsobom, napríklad skoncentrovaním matečného lúhu a/alebo prídavkom nerozpúšťadla.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať orálne, a preto sa zvyčajne používajú v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami vhodnými na spracovanie na orálne dávkovacie formy. Vhodné, z farmaceutického hľadiska prijateľné, nosiče zahŕňajú inertné pevné plnivá alebo riedidlá a sterilné vodné alebo organické roztoky. Účinná zlúčenina bude v takých farmaceutických prostriedkoch prítomná v množstve dostačujúcom na zaistenie požadovaného dávkového množstva ležiaceho v rozmedzí uvedenom ďalej. Na orálne podávanie je možné teda zlúčeniny podľa vynálezu kombinovať s vhodnými alebo kvapalnými nosičmi alebo riedidlami a spracovávať na kapsuly, tablety, prášky, sirupy, roztoky, suspenzie apod. Farmaceutické prostriedky môžu prípadne obsahovať takisto prídavné zložky, ako sú látky zlepšujúce chuť, sladidlá, excipienty apod.
Tablety, piluly, kapsuly apod. môžu tiež obsahovať spojivá, ako je tragant, živica, kukuričný škrob alebo želatína, excipienty, ako je fosforečnan vápenatý, rozvolňovadlá, ako je kukuričný škrob, zemiakový škrob a kyselina algínová, mazadlá, ako je stearan horečnatý a sladidlá, ako je sacharóza, laktóza alebo sacharín. Pokial je dávkovacou jednotkovou formou kapsula, môže prostriedok obsahovať okrem látok hore uvedeného typu tiež kvapalný nosič, ako mastný olej.
Ďalšie látky môžu byť prítomné v podobe povlakov alebo za účelom modifikácie fyzikálnej podoby dávkovacej jednotky. Tak napríklad tablety môžu byť potiahnuté šelakom, cukrom alebo obidvoma týmito látkami. Sirupy a elixíry môžu okrem účinnej prísady obsahovať sacharózu, ako sladidlo, metyl- a propylparabén, ako konzervačné činidlo a ďalej takisto môžu obsahovať farbivo a látku zlepšujúcu chuť, ako je čerešňová alebo pomarančová aróma.
Účinné zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné podávať parenterálne. Na parenterálne podávanie sa hodia prostriedky, ktoré je možné získať zmiešaním zlúčenín podlá vynálezu so sterilnými vodnými alebo organickými médiami za vzniku injekčných roztokov alebo suspenzií. Roztoky alebo suspenzie týchto účinných zlúčenín je možné pripravovať vo vode, ku ktorej je pridaná vhodná povrchovo aktívna látka, ako hydroxypropylcelulóza. Disperzie je možné tiež pripravovať v sezamovom alebo arašídovom oleji, etanole, vode alebo polyole (napríklad glycerole, propylénglykole a kvapalnom polyetylénglykole) alebo ich vhodných zmesiach, rastlinnom oleji, N-metylglukamíne, polyvinylpyrolidóne a zmesiach týchto látok v olejoch. Použiť je možné aj vodné roztoky vodorozpustných farmaceutický vhodných solí zlúčenín podlá vynálezu. Za bežných podmienok skladovania a použitia budú také prostriedky obsahovať konzervačné činidlo zabra ňujúce rastu mikroorganizmov. Injekčné roztoky vyrobené hore uvedeným spôsobom je možné podávať intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne alebo intramuskulárne.
Farmaceutické formy vhodné na injekčné použitie zahŕňajú sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na časovo odloženú prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť získaná forma sterilná a dostatočne tekutá, aby ju bolo možné aplikovať injekčnou striekačkou. Musí byť stála za podmienok výroby a skladovania a musí byť chránená proti kontaminačnému pôsobeniu mikroorganizmov, ako sú baktérie a plesne. Také formy je možné sterilizovať, napríklad tak, že sa kompozícia prefiltruje cez filter, ktorý zachytáva baktérie, do kompozície sa začlenenia sterilizačné činidlá alebo sa kompozícia ožiari alebo zahreje, v prípade, že je ožiarenie alebo zahriatie vhodné a kompatibilné s formuláciou liečiva.
Ako príklady ďalších farmaceutických formulácií je napríklad možné tiež uviesť čapíky, sublinguálne tablety, topické dávkovacie formy apod., ktoré je možné pripravovať pri použití postupov, ktoré sú v tomto odbore všeobecne prinímané.
Dávkovanie zlúčenín všeobecného vzorca I sa bude všeobecne meniť v závislosti od faktorov, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore, ako je prudkosť liečenej choroby a spôsob podávania. Zvyčajne sa budú zlúčeniny všeobecného vzorca I podávať teplokrvným živočíchom (ako je človek) tak, aby sa dosiahla účinná dávka. Zvyčajne sa bude denná dávka podávať naraz alebo v niekolkých čiastkových dávkach, pričom celková vhodná denná dávka bude ležať v rozmedzí od asi 0,1 do asi 15, prednostne od asi 1 do asi 5 mg/kg telesnej hmotnosti. Obdržaná celková denná dávka bude teda ležať v rozmedzí od 1 do 1000 mg, prednostne od 5 do 350 mg. Hore uvedené dávkové množstvá je však potrebné chápať ako príklady priemerných prípadov; v jednotlivých prípadoch sa môžu použiť množstvá vyššie alebo nižšie, ako sú uvedené rozmedzia dávok a také odchýlky nebudú predstavovať únik z rozsahu tohto vynálezu.
Skúšané zlúčeniny sú považované za účinné, pokial sa ich účinnosť preukáže ktorýmkolvek z ďalej uvedených testov.
Účinnosť zlúčenín podlá vynálezu je možné zisťovať meraním inhibície sekrécie Apo B v bunkách HepG2.
Bunky HepG2 sa pestujú v Dulbeccom modifikovanom Eaglesovom médie s prídavkom 10 % fetálneho hovädzieho séra (rastové médium; Gibco) v 96 jamkových kultivačných miskách v zvlhčenej atmosfére obsahujúcej 5 % oxidu uhličitého tak dlho, kým sa nedosiahne približne 70% konfluencie. Skúšaná zlúčenina sa rozpustí v dimetylsulfoxide na koncentráciu 10 až 20mM a vzniknutý roztok sa ďalej zriedi rastovým médiom na lmM koncentráciu. Vzniknutý rezervný roztok sa sériovo riedi v pomere 1 : 1 rastovým médiom a do jednotlivých jamiek 96-jamkových kultivačných misiek obsahujúcich bunky HepG2 sa pridá vždy 100 ml získaného riedeného roztoku. Po 24 hodinách sa odoberie rastové médium a špecifickým testom ELISA sa merí koncentrácia apo B a pre kontrolu takisto apo Al. Inhibítory sa identifikujú ako zlúčeniny, ktoré znižujú sekréciu apo B do média, bez toho aby ovplyvňovali sekréciu Apo Al. Skúška ELISA na Apo B sa vykonáva takto: Monoklonálna protilátka proti humánnemu apo B (Chemicon) sa zriedi na koncentráciu 5 mg/ml fosfátom tlmeným roztokom chloridu sodného a azidu sodného (PBS+0,02 % azidu sodného) (tlmivý roztok: 8,76 g/liter chloridu sodného, 0,385 g/liter dihydrogenfosforečnanu draselného a 1,25 g/ liter hydrogenfosforečnanu draselného) a 100 ml vzniknutého prípravku sa pridá do každej jamky 96-jamkovéj misky (NUNC Maxizorb). Po inkubácii cez noc pri teplote miestnosti sa odstráni roztok protilátky a jamky sa 3 x premyjú kombináciou PBS/azid. Nešpecifické miesta na plaste sa blokujú inkubáciou jamiek počas 1 až 3 hodín s roztokom s koncentráciou 10 g/liter hovädzieho sérového albumínu (BSA) v médie PBS/azid. Do každej jamky sa pridá 100 μΐ rastového média odobraného od buniek HepG2 alebo apo B štandardov s rôznym zriedením (0,004% Tween 20/1% BSA v PBS/azid), potom nasleduje 18-hodinová inkubácia. Z jamiek sa odtiahne kvapalná fáza a jamky sa trikrát premyjú (0,1% Tween 20 v PBS), potom sa k nim pridá vždy 100 ml sekundárnej protilátky v zriedení 1 : 1 000, ktorou je kozí antihumánna apo B (Chemicon). Po trojhodinovej inkubácii pri teplote miestnosti sa roztok odtiahne a jamky sa opäť trikrát premyjú hore uvedeným spôsobom. Potom sa do každej jamky pridá 100 ml králičieho protikozieho IgG konjugovaného s alkalickou fosfatázou (Sigma) zriedeného v pomere 1 : 1 600 v PBS/1% BSA/2mM chlorid horečnatý a jamky sa inkubujú 1 hodinu pri teplote miestnosti. Kvapalná fáza sa opäť odsaje, jamky sa štyrikrát premyjú hore uvedeným spôsobom a do každej jamky sa pridá 100 ml roztoku p-nitrofenylfosfátu (pNPP, Sigma) s koncentráciou 1 mg/ml v 25mM hydrogenuhličitane sodnom/ 2mM chloride horečnatom s pH 9,5. Po 20 až 30minútovej inkubácii sa reakcia ukončí prídavkom 50 ml 0,2M roztoku hydroxidu sodného. Merí sa absorbancia v každej jamke pri 405 nm a od nameranej hodnoty sa vždy odčíta hodnota pozadia pri 650 nm. Koncentrácia apo B sa vyráta z štandardnej krivky zostrojenej z výsledkov paralelných meraní vykonaných pri použití purifikovaných LDL štandardov. Koncentrácie apo Al sa meria analogickým postupom, iba s tým rozdielom, že sa miesto protilátok pre apo B použijú protilátky pre apo Al (Chemicon) a inkubácia antigénu sa vykonáva pri 37°C miesto pri teplote miestnosti.
Účinnosť je možné takisto potvrdiť skúškou, pri ktorej sa priamo zisťuje, či skúšaná zlúčenina inhibuje aktivitu MTP.
Inhibíciu aktivity MTP skúšanou zlúčeninou je možné kvantifikovať na základe sledovania inhibície prenosu rádioizotopom značeného triglyceridu z donorných vezikúl do akceptorných vezikúl v prítomnosti rozpustného humánneho MTP. Spôsob prípravy MTP je založený na metóde, ktorú opísali Wetterau a Zilversmit v Biochem. Biophys. Acta (1986) 875: 610. V krátkosti je možné tento postup opísať takto: Kúsky ludskej pečene zmrazené pri teplote -80C sa nechajú roztopiť na lade, rozmelnia sa a niekoľkokrát prepláchnu ladovo chladným 0,25M roztokom sacharózy. Všetky nasledujúce stupne sa vykonávajú na lade. Pri použití Potter-Elvehiemovej teflónovej trecej misky sa vyrobí 50% homogenát v 0,25M roztoku sacharózy. Tento homogenát sa zriedi v pomere 1 : 1 0,25M roztokom sacharózy a zriedená zmes sa 20 minút odstrekuje pri 10 000 x g pri teplote 4’C. Získaná peleta sa resuspenduje v roztoku sacharózy a opäť 20 minút odstrekuje pri 10 000 x g. Supernatanty sa spoja a mikrozómy sa peletizujú 75minútovou centrifugáciou pri 105 000 x g. Supernatant sa podloží a mikrozomálna peleta sa suspenduje v minimálnom objeme 0,25M sacharózy, suspenzia sa zriedi na koncentráciu 3 ml/g (vztiahnuté na východiskovú hmotnosť pečene) 0,15M tlmivým roztokom Tris-HCl s pH 8,0. Získaná suspenzia sa rozdelí do 12 frakcií a centrifúguje sa 75 minút pri 105 000 x g. Supernatanty sa odložia a mikrozomálne pelety sa skladujú v zmrazenom stave pri -80*C až do použitia. Na prípravu MTP pred vlastným vykonávaním skúšky sa roztopená peleta suspenduje v 12 ml chladného 50mM Tris-HCl, 50mM chloridu draselného, 5mM chloridu horečnatého s pH 7,4 a k suspenzii sa za miešania pomaly pridáva 1,2 ml 0,54% roztoku deoxycholátu (pH 7,4), aby mikrozomálna membrána popraskala. Po 30 minútovej inkubácii na lade za mierneho miešania sa suspenzia 75 minút odstreďuje pri 105 000 x g. Supernatant obsahujúci rozpustný protein MTP sa 2 až 3 dni dialyzuje s 4 výmenami skúškového tlmivého (150mM Tris-HCl, 40mM chlorid sodný, lmM EDTA, 0,02% azid sodný, pH 7,4). MTP z ľudskej pečene sa skladuje pri 4°C a tesne pred použitím sa zriedi v pomere 1 : 5 skúškovým tlmivým roztokom. Prípravky MTP nevykazujú žiadnu významnú stratu prenosovej aktivity pri skladovaní až do 30 dní.
Lipozómy sa pripravia pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti z disperzie 400mM vaječného fosfatidylcholínu (PC), 75mM kardiolipínu z hovädzieho srdca a 0,82mM [*-4C]-trioleínu (110 Ci/mol) v skúškovom tlmivom roztoku ultrazvukovým spracovaním v kúpeli. Pridajú sa vhodné množstvá lipidov v chloroformu a prípravok sa vysuší pod prúdom dusíka a potom hydrátuje skúškovým tlmivým roztokom. Akceptorné lipozómy sa pripravia pod atmosférou dusíka z disperzie l,2mM PC, 2,3mM trioleínu a 30pM [3H]-PC (50 Ci/mol) v skúškovom tlmivom roztoku ultrazvukovým spracovaním v kúpeli. Donorné a akceptorné lipozómy sa 2 hodiny odstreďujú pri 160 000 x g pri teplote 7C. Vrchných 80 % supernatantu s obsahom malých unilamelárnych lipozómov sa opatrne oddelí a uloží pri 4°c až do použitia na prenosové skúšky.
Aktivita MTP sa merí pri použití prenosovej skúšky, ktorá sa zaháji zmiešaním donorných a akceptorných vezikúl s rozpustným MTP a skúšanou zlúčeninou. K 100 μΐ buď 5% BSA (kontrolný pokus), alebo 5% BSA s obsahom skúšanej zlúčeniny sa pridá 500 ml skúškového tlmivého roztoku, 100 ml donorných lipozómov, 200 ml akceptorných lipozómov a 100 ml zriedeného proteínu MTP. Po 45 minútovej inkubácii pri 37°C sa prenos triglyceridu zastaví prídavkom 500 ml suspenzie DEAE celulózy v skúškovom tlmivom roztoku s koncentráciou 500 g/1. Zmes sa 4 minúty mieša a potom sa donorné lipozómy viazané k DEAE celulóza nechajú selektívne sedimentovať počas nízkorýchlostnej centrifugácie. Zrátajú sa impulzy a ^4C v alikvote supernatantu obsahujúceho akceptórne lipozómy a zistené hodnoty sa použijú na výpočet percentuálneho množstva získaných akceptorných lipozómov a prenosu triglyceridu (percentá) pri použití kinetiky prvého riadu. Inhibícia prenosu triglyceridu skúšanou zlúčeninou sa prejaví poklesom rádioaktivity 14C v porovnaní s kontrolnými vzorkami získanými bez použitia skúšanej zlúčeniny.
Účinnosť skúšaných zlúčenín ako inhibítorov MTP je takisto možné merať in vivo pri použití nasledujúcej skúšky.
Myším samcom (s hmotnosťou 20 až 30 g, rôzne kmene) sa orálnou sondou podá v množstve 0,25 ml/25 g telesnej hmotnosti skúšaná zlúčenina suspendovaná vo vodnom 0,5% roztoku metylcelulózy. Roztoky zlúčenín sa dávkujú buď opakovane počas niekoľkých dní alebo, alternatívne, raz v čase 90 minút pred usmrtením myší a zhromaždením krvi za účelom prípravy séra. Sérum sa skúša na koncentráciu triglyceridu pri použití obchodne dostupnej súpravy pre enzymatické stanovenie (Triglyceride G; Wako Fine Chemicals). Inhibítory MTP sa identifikujú na základe schopnosti znižovať hladinu triglyceridov v sére v porovnaní s kontrolným pokusom, pri ktorom sa myšiam podáva iba vehikulum.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohíade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
V nasledujúcich príkladoch syntézy sú ilustrované postupy opísané a znázornené hore na prípravu zlúčenín vzorca 1 až 7 a II podlá schémy 1. Čísla uvedené v zátvorkách za názvom zlúčeniny zodpovedajú číslom zlúčenín v schéme 1.
N-[2-(4-brómfenyl)etyl]formamid (1)
Zmieša sa 500 g (1,78 mol) hydrobromidu 2-(4-brómfenyl)etylamínu, 1 liter (12,4 mol) etylformiátu a 248 ml (1,78 mol) trietylamínu. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, zmieša vždy s 1 litrom deionizovanej vody a etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí a premyje 1 litrom vody a 1 litrom vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 378 g pevnej látky. MS (Cl): 245 (M+NH4 +)
Hydrochlorid 7-bróm-3,4-dihydroizochinolínu (2) kg kyseliny polyfosforečnej v 121itrovej trojhrdlej nádobe s guľatým dnom sa za miešania zahrejú na 150*C a za miešania sa k nim v troch 176,7g dávkach pridá celkom 530 g (3,75 mol) oxidu fosforečného. Ako náhle sa oxid fosforečný rozpustí, k vzniknutému roztoku sa pridá 378 g (1,66 mol) N-[2-(4-brómfenyl)etyl]formamidu. Reakčná teplota sa potom zvýši na 200*C a na tejto hodnote udržuje počas 2 hodín. Potom sa reakčná zmes nechá schladnút na 160°C a naleje na 16 litrov ľadu. Vzniknutá zmes sa 0,5 hodiny mieša, 10M roztokom hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12 a extrahuje trikrát 3 litrami metylénchloridu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 1 litrom nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v 2,5 litru metanolu a výsledný roztok sa nasýti plynným chlorovodíkom. Vzniknutý roztok sa skoncentruje na objem 1 litru a pridá sa k nemu 1 liter dietyléteru. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje dietyléterom a vysuší na vzduchu. Získa sa 219 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme pevnej látky. MS (Cl): 210 (M+H+)
7-Bróm-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (3)
Zmieša sa celkom 219 g (0,89 mol) hydrochloridu
7-bróm-3,4-dihydroizochinolínu a 1,5 litru vody. Vzniknutá zmes sa zahreje na 50'C a počas 0,5 hodiny sa k nej po dávkach pridá celkom 33,7 g (0,89 mol) tetrahydroboritanu sodného, pričom sa teplota zvýši na 62°C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu okolia a extrahuje trikrát 1 litrom metylénchloridu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 1 litrom nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 173 g oleja. MS (Cl): 212 (M+H+)
7-Bróm-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (4)
173 g (0,813 mol) 7-bróm-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu v Slitrovej trojhrdlej reakčnej nádobe s guíatým dnom sa opatrne rozpustí v 950 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledný roztok sa ochladí na -5°C a prikvapká sa k nemu roztok 82,7 g (0,816 mol) dusičnanu draselného v 1 litru koncentrovanej kyseliny sírovej. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 15 minút udržuje pri -5’C a naleje na 3 litre ľadu. Výsledná zmes sa 50% roztokom hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 14 a zásaditý roztok sa extrahuje trikrát 1 litrom metylénchloridu. Spojené organické vrstvy sa premyjú litrom vody a 1 litrom nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje na 201 g oleja. Tento olejovítý zvyšok sa vopred naadsorbuje na silikagél a umiestni na stĺpec 4 kg silikagélu, ktorý sa eluuje gradientom 1 až 5% metanolu v metylénchloride. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a skoncentrujú. Získa sa 115 g pevnej látky.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,61 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (t, 2H) terc.-Butylester 7-bróm-6-nitro-3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-karboxylovej kyseliny (5)
Zmieša sa 115g (0,447 mol) vzorka 7-bróm-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu, 45,2 g (0,447 mol) trietylamínu, 97,5 g (0,447 mol) diterc.-butyldikarbonátu,
3,2 litru dioxánu a 0,5 litru vody. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote okolia a skoncentruje, aby sa odstránil dioxán. K zvyšku sa pridá 1 liter nasýteného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje dvakrát 1 litrom metylénchloridu. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Výsledná pevná látka sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu, čím sa získa 118 g pevného produktu.
ΤΗ NMR (250 MHZ, DMSO): δ 7,89 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 1,42 (s, 9H) terc.-Butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-karboxylovej kyseliny (6)
Zmes 59 g (0,16 mol) terc.-butylesteru 7-bróm-6-nitro-3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-karboxylovej kyseliny, 10 g 5% paládia na uhličitane vápenatom a 49 g octanu amónneho v 1 litru kyseliny octovej sa 5 hodín hydrogenuje v Parrovom trepanom zariadení. Reakčná zmes sa prefiltruje, skoncentruje a zvyšok sa 4M hydroxidom sodným zalkalizuje na pH 12. Výsledná zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 40 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oleja.
1H NMR (300 MHZ, DMSO): δ 4,87 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,39 (s, 9H) terc.-Butylester 6-[(4'-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-karboxylovej kyseliny (7)
7,6g (29 mmol) vzorka 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny, 7,1 g (29 mmol) terc.-butylesteru
6-amino-3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-karboxylovej kyseliny, 100 mg DMAP a 6,1 g (32 mmol) EDCI sa 12 hodín nechá reagovať v 130 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa extrahuje 2 x 150 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, 2 x 150 ml IM hydroxidu sodného, 150 ml vody a vodným roztokom chloridu sodného a potom skoncentruje. Získa sa 14 g produktu vo forme béžovej peny.
MS (Cl): 519 (M+Na+) 1H NMR (250 MHZ, CDClj): δ 4,49 (s, 2H), 3,60 (t,2H), 2,77 (t, 2H) (1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylamid 41-trifluórmetylbif enyl-2-karboxylovej kyseliny (zlúčenina vzorca II)
Zmes 4 g (8 mmol) terc.-butylesteru 6-[(4'-trifluórmetylbif enyl-2-karbonyl ) amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-karboxylovej kyseliny a 6 ml (78 mmol) trifluóroctovej kyseliny sa 5 hodín mieša v 60 ml metylénchloridu. K vzniknutej zmesi sa pridá metylénchlorid (40 ml). Organická vrstva sa premyje 3 x 50 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a potom vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa
3,1 g pevnej látky.
MS (CI): 397 (M+H+)
Príklad 2
V nasledujúcich príkladoch syntézy sú ilustrované postupy opísané a znázornené hore na prípravu zlúčenín vzorca 8 až 13 podlá schémy 2. Čísla uvedené v zátvorkách za názvom zlúčeniny zodpovedajú číslom zlúčenín v schéme 2.
Dimetylester 2-(karboxy-5-nitrofenyl)malónovej kyseliny (8)
Roztok 2-chlór-4-nitrobenzoovej kyseliny (75 g, 372 mmol) v dimetylmalonáte (900 ml) sa 15 minút preplachuje dusíkom a v jednej dávke sa k nemu pridá metoxid sodný (48,3 g, 894 mmol). Výsledná zmes sa vplyvom exotermickej reakcie zahreje na 48“C. Po 15 minútach sa k nej v jednej dávke pridá bromid medný (5,4 g, 37 mmol) a výsledná zmes sa 24 hodín zahrieva na 70*C. Reakcia je podlá NMR dokončená z 70 %. Reakčná zmes sa potom 5 hodín zahrieva na 85°C, aby došlo k úplnému spotrebovaniu zostávajúcej 2-chlór-4-nitrobenzoovej kyseliny. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá voda (900 ml) a potom hexány (900 ml). Vodná vrstva sa oddelí, pridá sa k nej toluén (900 ml), vzniknutá zmes sa prefiltruje a vodná vrstva sa oddelí. K vodnej vrstve sa pridá čerstvý toluén (1800 ml) a dvojfázová zmes sa kyslí 6M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (90 ml). Vylúči sa biela zrazenina a výsledná zmes sa 18 hodín mieša. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa biela pevná látka (78,1 g, 70 %) s teplotou topenia 153C.
XH NMR (DMSO): 8 8,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1 Hz, 2H), 5,82 (S, 1H), 3,83 (s, 6H) 13C NMR (DMSO): δ 168,0, 167,3, 149,4, 137,1, 135,8, 132,5,
125,4, 123,7, 54,5, 53,4
Analýza pre Ο^Η^ΝΟθ: vyrátané: C 48,49, H 3,73, N 4,71, nájdené: C 48,27, H 3,72, N 4,76
2-Karboxymetyl-4-nitrobenzoová kyselina (9)
K roztoku dimetylestéru 2-(karboxy-5-nitrofenylmalónovej kyseliny (25,0 g, 84 mmol) v metanole (200 ml) sa pridá hydroxid sodný (5 g, 125 mmol) vo vode (200 ml). Po 3 hodinách je reakcia úplná. Z reakčnej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni metanol, zvyšok sa ochladí na 0°C a okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (37 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát etylacetátom (200 ml, potom 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, väčšina rozpúšťadla sa odstráni pri zníženom tlaku a k zvyšku sa potom pridá metylénchlorid (30 ml). Vzniknutá biela pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 19,3 g produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 180 až 182*C.
IR (KBr): 3080, 3055, 2983, 1707, 1611, 1585, 1516, 1491, 1424, 1358, 1298, 1237 cm1 XH NMR (DMSO): δ 172,3, 167,5, 149,2, 138,8, 137,3, 132,1,
127,2, 122,4, 39,8
Analýza pre CgH17NO6: C 48,01, H 3,13, N 6,22, nájdené: C 47,67, H 3,19, N 6,31
2-(2-Hydroxymetyl-5-nitrofenyl)etanol (11) cez alternatívny medziprodukt (10)
Zmes 2-karboxymetyl-4-nitrobenzoovej kyseliny (13 g,
57,7 mmol), acetanhydridu (5,45 ml, 57,7 mmol) a toluénu (130 ml) sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa 6nitroizochróman-l,3-dion (zlúčenina 10 v schéme 2) vo forme žltej pevnej látky (10,51 g, 88 %). K roztoku 6-nitroizochromán-l,3-dionu (2 g, 9,66 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa pri 0‘C počas 40 minút prikvapká bóran-tetrahydrofuránový komplex (35,6 ml, IM v tetrahydrofuráne). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri 25’C, ochladí na 0‘C a rozloží metanolom (30 ml). Metanolická zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. K zvyšku sa pridá etylacetát (30 ml) a organická fáza sa premyje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná kyslá vrstva sa opäť premyje etylacetátom (30 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a obsah etanolu sa odparením pri zníženom tlaku zníži na asi 2 ml. Výsledný roztok sa prefiltruje cez silikagél pri použití metylénchloridu (30 ml), aby sa z nej odstránili nečistoty. Silikagél sa premyje etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a pevný zvyšok sa suspenduje v metylénchloride. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje, čím sa získa diol uvedený v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,38 g, 73 %).
2-(2-Hydroxymetyl-5-nitrofenyl)etanol (11)
Tetrahydrofuránový (60 ml) roztok 2-karboxymetyl-4-nitrobenzoovej kyseliny (3,0 g, 13,3 mmol) sa pri 0C počas 15 minút zmieša s bóran-tetrahydrofuránovým komplexom (53,3 ml, 53,3 mmol). Reakčná zmes sa 18,5 hodiny mieša a potom rozloží zmesou tetrahydrofuránu a vody v pomere 1 : 1 (30 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá voda (20 ml) a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa opäť premyje tetrahydrofuránom (30 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (2,05 g, 78 %) s teplotou topenia 79 až 81’C.
IR (KBr): 3277, 3192, 2964, 2932, 1614, 1525, 1507, 1170, 1134, 1089, 1067 cm“1 13C NMR (DMSO): δ 149,1, 146,6, 139,2, +27,8, 124,3, 121,3,
61,2, 60,6, 34,9
Analýza pre C9HuNO4: C 54,82, H 5,62, N 7,10, nájdené: 54,54, H 5,49, N 7,07
6-Nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (12)
Metánsulfonylchlorid (0,9 ml, 11,63 mmol) sa počas 10 minút prikvapká k roztoku 2-(2-hydroxymetyl-5-nitrofenyl)etanolu (1,0 g, 5,07 mmol) a trietylamínu (1,8 ml, 12,9 mmol) v metylénchloride (20 ml). Po 30 minútach chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že reakcia je dokončená.
ΣΗ NMR (CDC13): δ 8,17 - 8,11 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,49 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,98 (s, 3H)
Reakčná zmes sa premyje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni metylénchlorid a zvyšok sa trikrát odparí s tetrahydrof uránom (3 x 100 ml). Získaný produkt (1,9 g) sa použije v nasledujúcom stupni priamo, bez ďalšieho prečistenia. K tomuto dimetánsulfonátu (1,9 g) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri -78*C pridá amoniak (50 ml). Výsledná zmes sa 60 hodín zahrieva na 24°C, potom sa z nej oddestiluje prebytok amoniaku a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt (786 mg, 82 %). K tomuto surovému produktu sa pridá toluén, vzniknutý roztok sa prefiltruje cez síran horečnatý a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa 721 mg (75 %) jantárovo zafarbeného oleja.
1H NMR (CDC13): δ 7,97 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 HZ, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,15 (t, J - 6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,98 (bs, 1H) terc. -Butylester 6-nitro-3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-karboxylovej kyseliny (13)
K roztoku 6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (840 mg, 4,71 mmol) v metylénchloride (17 ml) s obsahom trietylamínu (0,72 ml, 5,17 mmol) sa pridá BOC-anhydrid (1,44 ml, 6,26 mmol). K vzniknutej zmesi sa po 5 hodinách pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a oddelia sa fázy. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Získa sa produkt vo forme svetlej bielej pevnej látky (1,2 g, 92 %) s teplotou topenia 138 až 141’C.
IR (KBr): 3056, 3018, 2982, 2935, 1734, 1684, 1612, 1522, 1399, 1236 cm1 1H NMR (CDC13): δ 8,04 (t, J = 5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H) , 7,26 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6 HZ, 2H), 1,49 (s, 9H) terc.-Butylester 6-amino-3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-karboxylovej kyseliny (6) terc.-Butylester 6-nitro-3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-karboxylovej kyseliny (82 mg, 0,29 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa 5 hodín hydrogenuje v prítomnosti 5% platiny na uhlíku (50% vodná vlhkosť, 10 mg) za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov, ako elučného činidla. Získa sa 42 mg (57 %) produktu uvedeného v nadpise. IR (KBr): 3005, 297r, 2928, 1685, 1627, 1509, 1423, 1365, 1166 cm-1 XH NMR (CDC13): δ 6,90 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,60 (m, J = 6 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 6 HZ, 2H), 1,49 (s, 9H)
Získaný produkt sa potom hore opísaným spôsobom néchá reagovať s aktivovanou formou 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny, čím sa získa N-chránený tetrahydroizochinolín (7), ktorý sa potom podrobí deprotekcii za vzniku zlúčeniny vzorca II.
Príklad 3
V nasledujúcich príkladoch syntézy sú ilustrované postupy opísané a znázornené hore na prípravu zlúčenín vzorca 14, 15 a II podlá schémy 3. čísla uvedené v zátvorkách za názvom zlúčeniny zodpovedajú číslom zlúčenín v schéme 3.
2-(5-Amino-2-hydroxymetylfenyl)etanol (14)
Platina na uhlíku (50% vodná vlhkosť, 200 mg) sa pridá k tetrahydrofuránovému (40 ml) roztoku 2-(2-hydroxymetyl-5-nitrofenyl)etanolu (1,0 g, 5 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. NMR ukáže, že reakcia prebehla úplne za vzniku 2-(5-amino-2-hydroxymetylfenyl)etanolu (zlúčenina 14 zo schémy 3).
1H NMR (CDC13): δ 7,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,54 - 6,50 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 - 2,95 (bs, 4H), 2,84 (t, J = 6 Hz, 2H) ' -Trif luórmetylbif enyl-2-karbonylchlorid
Roztok 4'-(trifluórmetyl)-2-bifenylkarboxylovej kyseliny (9,08 g, 34 mmol), tionylchloridu (12 ml) a dimetylformamidu (0,05 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom sa pomocou NMR potvrdí úplnosť reakcie. Prebytok tionylchloridu sa odstráni vytesnením destiláciou s toluénom (56 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získa sa chlorid kyseliny uvedený v nadpise vo forme bielej pevnej látky (9,46 g, 97 %).
1H NMR (CDC13): 8 8,12 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7,70 7,37 (m, 7H). 13C NMR (CD3C1): 8 (CO) 168.
[3-(2-hydroxyetyl)-4-hydroxymetylfenyl)]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny (15)
Z hydrogenačnej zmesi opísanej hore sa odfiltruje katalyzátor, platina na uhlíku. K filtrátu sa pridá trietylamín (1,4 ml, 10 mmol) a k výslednej zmesi sa počas 1 hodiny prikvapká tetrahydrofuránový (10 ml) roztok 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karbonylchloridu (1,44 g, 5 mmol). Výsledná zmes sa 24 hodín mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá etylacetát (40 ml). Organická fáza sa premyje vodou (2 x 40 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa predestiluje s toluénom (3 x 40 ml) a odparí. Získa sa
2,11 g bielej pevnej látky, ktorá sa resuspenduje v metylénchloride (21 ml) a po 18 hodinách sa odfiltruje produkt, ktorý sa potom vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,71 g, 81 %).
(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 41-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny (zlúčenina vzorca II)
Metánsulfonylchlorid (0,085 ml) sa pri 0’C pridá k roztoku [3-(2-hydroxyetyl)-4-hydroxymetylfenyl]amidu 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny (214 mg, 0,51 mmol) a trietylamínu (0,18 ml) v tetrahydrofuráne (8,5 ml). Po 30 minútach chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že reakcia je úplná. Reakčná zmes sa ochladí na -78°C a pridá sa k nej amoniak v prebytku. Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri 25C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. K zvyšku sa pridá metylénchlorid (10 ml) a IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa rozdelia vrstvy. Vodná fáza sa vodným hydroxidom sodným zalkalizuje na pH 12. Organická fáze sa extrahuje metylénchloridom (4 x 10 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa biely pevný zvyšok (108 mg), ktorý sa chromatografuje na silikagéli pri použití 5% metanolu v metylénchloride s 0,5 % hydroxidu amónneho, ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (40 mg, 20 %).
XH NMR (CDC13): δ 7,76 - 6,83 (m, 11H), 3,89 (s, 2H), 3,52 (d, J = 7 Hz, 0,5H), 3,04 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,74 (m, 0,5H), 2,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H). 13C NMR (CD-jCl): δ (iba alifatické uhlíky) 47,8, 43,6, 29,1
Príklad 4
V nasledujúcich príkladoch syntézy sú ilustrované postupy opísané a znázornené hore na prípravu zlúčenín vzorca 16 až 19 a II sekvenciou reakciou podlá schémy 4. Čísla uvedené v zátvorkách za názvom zlúčeniny zodpovedajú číslom zlúčenín v schéme 4.
2-Benzyl-6-nitro-4H-izochinolin-l,3-dion (16)
K suspenzii dikyseliny (9) (55 g, 0,244 mol) v kyseline octovej (550 ml) sa pridá benzylamín (28,91 g, 0,27 mol). Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na 115’C, ochladí na 25°C a pridá sa k nej voda (450 ml). Vodná zmes sa 2 hodiny mieša, potom sa z nej odfiltruje produkt vo forme bielej pevnej látky. Tento produkt sa premyje vodou (400 ml) a vysuší za vákua. Získa sa 59,51 g (82 %) produktu .
1H NMR (DMSO): δ 8,29 - 8,20 (m, 3H), 7,3 - 7,19 (m, 5H), 5,03 (s, 2H), 4,35 (s, 2H). IR 3076, 2976, 1712, 1669, 1618, 1528, 1338, 1308 cm-1. Analýza pre vyrátané:
C 64,83, H 4,08, N 9,46, nájdené: C 64,72, H 3,97, N 9,49
2-Benzyl-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (17)
K suspenzii tetrahydroboritanu sodného (2,13 g,
56,2 mmol) v tetrahydrofuráne (56 ml) sa pri O’C prikvapká éterát fluoridu boritého (9 ml, 73 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a pri O’C sa k nej počas 1,5 hodiny pridá dion (16) (5,0 g, 16,9 mmol) v tetrahydrofuráne (150 ml). Výsledná zmes sa 30 minút zahrieva na 25’C a potom 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Po dokončení reakcie sa reakčná zmes ochladí na O’C a opatrne rozloží vodným IM hydroxidom sodným (75 ml, 75 mmol), pričom sa teplota udržuje na asi 9*C. Rozložená reakčná zmes sa 30 minút mieša pri O’C, 1 hodinu pri 25’C, 18 hodín pri 50’C, potom ochladí na 20’C a pri zníženom tlaku sa z nej odstránia rozpúšťadlá. K zvyšku sa pridá etylacetát (100 ml) a oddelia sa vrstvy. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Získa sa 4,73 g svetlohnedého oleja, ktorého čistota je dostatočná, aby sa dal použiť v nasledujúcom stupni.
1H NMR (CDC13): δ 7,98 - 7,29 (m, 5H), 7,38 - 7,10 (m, 5H),
3,71 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,82 (m, 2H). IR 3064, 2940, 2794, 1589, 1518, 1492, 1347, 1315 cm“1. Analýza pre C16H16N2°2: vyrátané: C 71,50, H 6,00, N 10,44, nájdené: C 70,76, H 5,99, N 10,33 (2-Benzyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl )amid 4' -trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny (19) cez amínový medziprodukt (18)
Tetrahydrofuránový (184 ml) roztok zlúčeniny (17) (4,6 g, 17 mmol) sa v prítomnosti oxidu platiny (230 mg) 18 hodín hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje, k filtrátu sa pridá oxid platiny (230 mg) a v hydrogenácii sa pokračuje 72 hodín. Reakčná zmes sa po dokončení hydrogenácie prefiltruje, čím sa získa tetrahydrofuránový roztok medziproduktu, 2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylamínu (18). K tomuto tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá trietylamín a potom po kvapkách 41-trifluórmetylbifenyl-2-karbonylchlorid z príkladu 3 (4,88 g, 17 mmol). Výsledná zmes sa potom 17 hodín mieša a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá voda (50 ml) a vodná zmes sa 3 hodiny mieša. Produkt sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa 5,93 g (71 %) zlúčeniny (19) vo forme bielej pevnej látky.
(1,2,3,4-Tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny (zlúčenina vzorca II)
Metanol (65 ml) a tetrahydrofurán (135 ml) sa pod atmosférou dusíka pridajú k hydroxidu paladnatému na uhlíku (1,5 g, 50% vodná vlhkosť) a k vzniknutej zmesi sa pridá amín (19) (5,0 g, 10,3 mmol) z predchádzajúceho príkladu a mravčan amónny (6,48 g, 103 mmol). Výsledná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 60°C, ochladí na 25eC a prefiltruje. K filtrátu sa pridá vodný hydroxid sodný (IM, 10 ml). Z výslednej zmesi sa pri zníženom tlaku odstránia organické rozpúšťadlá a k zvyšku sa pridá voda (40 ml). Vodná zmes sa 2 hodiny mieša a filtráciou sa oddelí surový produkt, ktorý sa vysuší. Získa sa 4,09 g pevnej látky, ktorá sa suspenduje v zmesi hexánu a metylénchloridu v pomere 3 : 1 (40 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša, čistý produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (3,74 g, 92 %).
p-Toluénsulfonátová sol (1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amidu 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny (zlúčeniny vzorca II)
Vzorka (1,13 g, 2,85 mmol) zlúčeniny vzorca II sa rozpustí v 3 ml etylacetátu. K výslednému roztoku sa pridá p-toluénsulfónová kyselina (436 mg, 2,3 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote okolia. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a premyje etylacetátom. Pevný produkt sa vysuší za vákua, čím sa získa 1,097 g titulnej p-toluénsulfonátovej soli s teplotou topenia 187eC.
XH NMR (250 MHZ, DMSO): δ 10,47 (s, 1H), 7,73 - 6,94 (m, 16H), 4,54 (S, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,25 (s, 3H)
Nasledujúce príklady syntézy slúžia na ilustráciu postupov znázornených a opísaných hore v postupoch A až J na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I znázorneného hore.
Príklad 5
Zlúčeniny 20 až 39
Zlúčeniny uvedené dalej sa pripravia spôsobom opísaným hore v postupe A. Nasledujúci spôsob syntézy slúži ako príklad ilustrujúci postup A.
Zlúčenina 20
G predstavuje skupinu vzorca
(2-Fenetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
400mg (1,01 mmol) vzorka zlúčeniny vzorca II, fenylacetaldehyd (121 mg, 1,01 mol), triaceoxyborhydrid sodný (320 mg, 1,52 mmol) a kyselina octová (61 mg, 1,01 mmol) v 10 ml 1,2-dichlóretánu sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom, výsledná zmes sa premyje IM hydroxidom sodným, vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 50% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla.
MS (CI): 501 (M+H+) XH NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,65 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,87 (m, 4H)
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizujú podobným postupom, aký je opísaný hore pre syntézu zlúčeniny 20.
Zlúčenina 21
G predstavuje skupinu -CH2CH3 (2-etyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 425 (M+H+) XH NMR (250 MHZ, CDClg): δ 3,55 (s, 2H), 2,83 (t, 2H) , 2,68 (t, 2H), 2,55 (q, 2H), 1,17 (t, 3H)
Zlúčenina 22
G predstavuje skupinu -(CH2)2CH3 (2-n-Propyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid
4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (CI): 439 (M+H+) XH NMR (250 MHZ, CDC13): δ 3,55 (s, 2H), 2,82 (t, 2H) , 2,67 (t, 2H), 2,44 (q, 2H), 1,61 (m, 2H), 0,94 (t, 2H)
Zlúčenina 23
G predstavuje skupinu -CH2C(CH3)3 [2-(2,2-dimetylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 41-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 467 (M+H+) XH NMR (250 MHZ, CDC13): δ 3,64 (s, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,20 (s, 2H), 0,89 (s, 9H)
Zlúčenina 24
G predstavuje skupinu vzorca [2-(3-fenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid
41-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 515 (M+H+) XH NMR (250 MHz, CDC13): δ 3.55 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,52 (t, 2H), 1,91 (m, 2H)
Zlúčenina 25
G predstavuje skupinu -CH(CH3)2 (2-izopropyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid
4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 440 (M+H+) XH NMR (250 MHZ, CDC13): δ 3,65 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,11 (d, 6H)
Zlúčenina 26
G predstavuje skupinu vzorca (2-cyklohexyl-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl) amid
4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 479 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,71 (s, 2H) , 2,79 (s, 4H) , 2,45 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,29 (m, 5H)
Zlúčenina 27
G predstavuje skupinu vzorca [ 2- (tetrahydropyran-4-yl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 481 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, CDC13): δ 4,04 (dd, 2H), 3,71 (s, 2H) , 3,41 (t, 2H), 2,80 (S, 4H), 2,62 (m, 1H), 1,82 (d, 2H), 1,70 (dt, 2H)
Zlúčenina 28
G predstavuje skupinu vzorca -(CH2)2C(CH3)3 [ 2- (3,3-dimetylbutyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluórmetylbifeny1-2-karboxylovéj kyseliny
MS (Cl): 482 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,55 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 0,93 (s, 9H)
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizujú pri použití modifikovaného postupu A. Ďalej je všeobecne opísaný tento modifikovaný postup a sú uvedené zlúčeniny, ktoré sa ním pripravia.
Roztok vhodne substituovaného aldehydu (7,5 μπιοί), zlúčeniny vzorca II (5 μπιοί), kyseliny octovej (7,5 μπιοί) a triacetoxybórhydridu sodného (10 μπιοί) v 300 μΐ 1,2-dichlóretánu sa 60 hodín trepe pri teplote okolia. Z reakčnej zniesi sa oddelí 7,5μ1 vzorka, ktorá sa za účelom realizácie TLC a MS analýz zriedi nietanoloni (93 μΐ). Zvyšná vzorka sa pri zníženom tlaku odparí do sucha. Surová pevná látka sa rozpustí v 500 μΐ etylacetátu a etylacetátový roztok sa premyje 300 μΐ 5% hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa pri zníženom tlaku skoncentruje do sucha.
Zlúčenina 29
G predstavuje skupinu -(CH2)2CH(CH3)CH3 [2-(3-metylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 467 (M+H+)
Zlúčenina 30
G predstavuje skupinu -(CH2)6CH3 (2-n-heptyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 495 (M+H+)
Zlúčenina 31
G predstavuje skupinu -CH2COCH3 [2-(2-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 453 (M+H+)
Zlúčenina 32
G predstavuje skupinu -CH2CH(CH3)2 (2-izobutyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid
4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 453 (M+H+)
G predstavuje skupinu
[2-(2,2-difenyletyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl] amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 577 (M+H+) XH NMR (300 MHZ, CDCl-j): δ 4,30 (t, 1H) , 3,61 (s, 2H)
Zlúčenina 34
CH3 {2-[2-(2,6,6-trimetylcyklohex-l-enyl)etyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 547 (M+H+)
Zlúčenina 35
G predstavuje skupinu -(CH2 )11CH3 (2-dodecyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid
41-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 565 (M+H+)
Zlúčenina 36
G predstavuje skupinu -CH2C(CH3)2CH2N(CH3)2 [2-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 41-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 511 (M+H+)
Zlúčenina 37
[2-(3-furán-2-yl-2-metylalyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 41-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 517 (M+H+)
Zlúčenina 38
G predstavuje skupinu -(CH2)2CH(CH3)SCH3 [2-(3-metylsulfanylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 499 (M+H+)
Zlúčenina 39
G predstavuje skupinu
O {2- [ 2- (1,3-dioxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl) etyl ] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4' -trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 570 (M+H+)
Príklad 6
Zlúčeniny 40 až 67
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom opísaným v postupe B hore. Spôsob syntézy uvedený ďalej slúži ako ilustratívny príklad postupu B.
Zlúčenina 40
G = -(CH2)3CH3 (2-n-Butyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl )amid
41-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
Metánsulfonylchlorid (0,12 ml, 1,55 mmol) sa pri 0‘C pridá k roztoku zlúčeniny (15) (0,30 g, 0,723 mmol) a trietylamínu (0,25 ml, 1,79 mmol) v tetrahydrofuráne (7 ml). Po 30 minútach chromatografie na tenkej vrstve ukáže, že reakcia je dokončená. K reakčnej zmesi sa pridá celkom 1,06 g (14,4 mmol) n-butylamínu. Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote okolia a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, metylénchloridový roztok sa premyje IM hydroxidom sodným a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa prečistí na silikagéli pri použití gradientu 0 až 8% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. MS (Cl): 453 (M+H+) XH NMR (250 MHZ, DMSO): δ 3,43 (s, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,39 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,31 (m, 2H) , 0,88 (t, 3H)
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizujú podobným spôsobom, aký je opísaný pre syntézu zlúčeniny 40.
Zlúčenina 41
G predstavuje skupinu
CH3 [2-(1-(R)-fenyletyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 41-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 501 (M+H+) ΤΗ NMR (300 MHZ, CDC13): 6 3,75 (s, 2H) , 1,45 (d, 3H)
Zlúčenina 42
G predstavuje skupinu (2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (CI): 473 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 4,29 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,82 (t, 2H)
Zlúčenina 43
G predstavuje skupinu [ 2- (2-morf olin-4-yletyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 510 (M+H+) XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,49 (s, 2H)
Zlúčenina 44
G predstavuje skupinu -CH2CF3 [2-(2,2,2-trif luóretyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4 *-trif luórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 479 (M+H+) ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,72 (s, 2H)
Zlúčenina 45
G predstavuje skupinu -(CH2)2N(CH3)2 [ 2- (2-dimetylaminoetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 468 (M+H+) XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,48 (s, 2H) , 2,14 (s, 6H)
Zlúčenina 46
G predstavuje skupinu -(CH2)4N(CH3)2 [ 2- (2-dimetylaminobutyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4 '-trif luórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 496 (M+H+) XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,43 (s, 2H) , 2,11 (s, 6H)
Zlúčenina 47
G predstavuje skupinu -(ΟΗ2)2°εΗ3 [ 2- (2-metoxyetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl Jamid
4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 455 (M+H+) 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,50 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,64 (m, 6H)
Zlúčenina 48
G predstavuje skupinu -(CH2)3OH [2-(3-hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 455 (M+H+) 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,47 (s, 4H)
Zlúčenina 49
G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCOCH3 [2-(2-acetylaminoetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 482 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,50 (s, 2H), 1,79 (s, 3H)
Zlúčenina 50
G predstavuje skupinu
CH3 [ 2-(2-metylalyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid
4’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 451 (M+H+) XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,90 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,70 (s, 3H)
Zlúčenina 51
G predstavuje skupinu -(CH2)2F [ 2-(2-fluóretyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid
4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 443 (M+H+) XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,67 (t, 1H), 4,51 (t, 1H), 3,55 (S, 2H)
Zlúčenina 52
G predstavuje skupinu
{2- [ 2- (l-metyl-lH-pyrol-2-yl) etyl ] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4 '-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (CI): 504 (M+H+) 1H NMR (300 MHZ, DMSO): δ 3,55 (s, 2H), 3,51 (s, 3H)
Zlúčenina 53
G predstavuje skupinu -(CH2)3N(CH3)2 [ 2- (3-dimetylaminopropyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yljamid 4’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 482 (M+H+) 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,44 (s, 2H), 2,10 (s, 6H)
Zlúčenina 54
G predstavuje skupinu
[2-(3,3-difenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 591 (M+H+) 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4,02 (t, 1H), 3,43 (s, 2H)
Zlúčenina 55
G predstavuje skupinu -CH2CN (2-kyanometyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid
4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,90 (s, 2H), 3,60 (s, 2H)
Zlúčenina 56
G predstavuje skupinu -(CH2)5CH3 (2-n-hexyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-tri fluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 481 (M+H+) XH NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,44 (s, 2H), 0,85 (t, 3H)
Zlúčenina 57
G predstavuje skupinu -(CH2)2OCH2CH3 [2-(2-etoxyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid
4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 469 (M+H+) ΧΗ NMR (300 MHZ, DMSO): δ 3,53 (m, 4H), 1,10 (t, 3H)
Zlúčenina 58
G predstavuje skupinu (2-benzhydryl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 563 (M+H+) 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,41 (s, 2H)
Zlúčenina 59
G predstavuje skupinu -(CH2)3OCH3 [2-(3-metoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (CI): 469 (M+H+) XH NMR (300 MHZ, DMSO): δ 3,44 (s, 2H), 3,21 (s, 3H)
Zlúčenina 60
G predstavuje skupinu -(CH2)4CH3 (2-n-pentyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 467 (M+H+)
NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,44 (s, 2H), 0,86 (t, 3H)
Zlúčenina 61
G predstavuje skupinu [2-(l-benzylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 570 (M+H+) ľH NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,61 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,70 (s, 4H)
Zlúčenina 62
G predstavuje skupinu
NO2 [2-(2-nitrofenyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 518 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 4,58 (d, 2H), 4,36 (t, 2H)
Zlúčenina 63
G predstavuje skupinu
NyCH3
O [ 2- (4-acetylaminof enyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 530 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 4,25 (s, 2H), 1,99 (s, 3H)
Zlúčeninta 64
G predstavuje skupinu
[2-(3-acetylaminofenyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 530 (M+2) XH NMR (400 MHZ, DMSO): δ 4,25 (s, 2H), 3,44 (t, 2H) , 1,99 (S, 3H)
Zlúčenina 65
G predstavuje skupinu
[ 2- (2-acetylaminof enyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4' —trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 530 (M+H+) 1H NMR (400 MHZ, DMSO): δ 4,00 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 2,88 (S, 2H), 2,04 (s, 3H)
Zlúčenina 66
G predstavuje skupinu
O [ 2- (4-acetylaminocyklohexyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 536 (M+H+) XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 2,26 (s, 3H)
Zlúčenina 67
G predstavuje skupinu -(CH2)2OH [ 2- (2-hydroxyetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid
4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 441 (M+H+)
Príklad 7
Zlúčeniny 68 až 75
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom opísaným v postupe C hore. Spôsob syntézy uvedený dalej slúži ako ilustratívny príklad postupu C.
Zlúčenina 68
G predstavuje skupinu
[ 2- (2-oxo-2-fenyletyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina vzorca II (0,30 g, 0,76 mmol), 2-brómacetofenón (0,15 g, 0,76 mmol) a uhličitan draselný (0,12 g, 0,83 mmol) sa zmieša v 20 ml acetonitrilu. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysuší a prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 50% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla.
MS (CI): 515 (M+H+)
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizujú podobným spôsobom, aký je opísaný hore pre syntézu zlúčeniny 68. Mierne modifikácie tohto spôsobu, ktoré sa používajú na prípravu zlúčenín 74 a 75, je možné nájsť pod zodpovedajúcimi nadpismi .
Zlúčenina 69
G predstavuje skupinu -CH2CONH2 (2-karbamoylmetyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 454 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, DMSO): 8 3,55 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,67 (m, 2H)
Zlúčenina 70
G predstavuje skupinu -CH2COOH <6— [ (4-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)octová kyselina
MS (Cl): 455 (M+H+) ^H NMR (250 MHZ, DMSO): 8 3,55 (s, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,68 (S, 4H)
Zlúčenina 71
G predstavuje skupinu -CH2COOCH3 metylester {6-[(4-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro—lH-izochinolin-2-yl)octovej kyseliny
MS (Cl): 469 (M+H+) 1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,85 (s, 4H)
Zlúčenina 72
G predstavuje skupinu -CH2CON(CH3)2 (2-dimetylkarbamoylmetyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl) amid 4 '-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 482 (M+H+) 1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 3,65 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,77 (m, 2H)
Zlúčenina 73
G predstavuje skupinu [ 2-(2-cyklohexyletyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl) amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 507 (M+H+) 1H NMR (250 MHZ, DMSO): δ 3,44 (s, 2H)
Zlúčenina 74
G predstavuje skupinu -(CH2)2CN [ 2- (2-kyanoetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid '-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina vzorca II (780 mg, 1,97 mmol), 3-brómpropionitril (290 mg, 2,17 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (264 mg, 2,16 mmol) sa zmieša v 10 ml dimetylformamidu. Výsledná zmes sa 72 hodín zahrieva na 70C a potom zriedi metylénchloridom. Metylénchloridová zmes sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu 10 až 100% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla.
MS (CI): 450 (M+H+)
Zlúčenina 75
G predstavuje skupinu
(2-pyridin-2-yl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl) amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina vzorca II (0,20 g, 0,50 mmol), 2-brómpyridín (0,16 g, 1,0 mmol) a uhličitan draselný (0,14 g, 1,0 mmol) sa zmieša v 5 ml chlórbenzénu. Výsledná zmes sa hodín zahrieva k spätému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 50% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla.
MS (Cl): 474 (M+H+) XH NMR (250 MHz, CDC13): δ 4,63 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 2,89 (t, 2H)
Príklad 8
Zlúčeniny 76 a 77
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom opísaným v postupe D hore. Spôsob syntézy uvedený ďalej slúži ako ilustratívny príklad postupu D.
Zlúčenina 76
G predstavuje skupinu
[ 2- (2-pyridin-2-yletyl )-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ]amid 4'-trifluórmetylbifeny1-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina vzorca II (300 mg, 0,76 mmol), 2-vinylpyridín (95 mg, 0,91 mmol) a ladová kyselina octová (24 mg, 0,40 mmol) sa zmieša v 15 ml metanolu. Výsledná zmes sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu 0 až 3% metanolu v etylacetáte, ako elučného činidla.
MS (Cl): 502 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, CDC13): 8 3,67 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,80 (m, 4H)
Nasledujúca zlúčenina sa syntetizuje podobným spôsobom, aký je opísaný hore pre syntézu zlúčeniny 76.
Zlúčenina 77
G predstavuje skupinu -(CH2)2CON(CH3)2 [2-(2-dimetylkarbamoyletyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 496 (M+H+)
NMR (250 MHZ, DMSO): 8 3,50 (s, 2H) , 2,98 (s, 3H) , 2,80 (S, 3H)
Príklad 9
Zlúčeniny 78 až 87
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom opísaným v postupe E hore. Spôsob syntézy uvedený ďalej slúži ako ilustratívny príklad postupu E.
Zlúčenina 78
G predstavuje skupinu
O {2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-2-oxoetyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 70 z príkladu 7 (60 mg, 0,13 mmol), 1
-metylpiperazín (22 μΐ, 0,20 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (28 mg, 0,15 mmol) sa zmieša v 4 ml bezvodého metylénchloridu. Výsledná zmes sa 15 hodín mieša pri teplote okolia a potom zriedi metylénchloridom. Metylénchloridová zmes sa premyje IM hydroxidom sodným a potom vodným chloridom sodným a vysuší síranom sodným. Organická vrstva sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu 1 až 8% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla.
MS (CI): 537 (M+H+)
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizujú podobným spôsobom, aký bol opísaný hore pre syntézu zlúčeniny 78.
Zlúčenina 79
G predstavuje skupinu
O [2-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yletyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifeny1-2-karboxylovej kyseliny
MS (CI): 508 (M+H+) 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,67 (s, 2H), 3,50 (s, 4H) , 3,28 (S, 2H), 2,81 (m, 4H), 1,88 (m, 4H)
Zlúčenina 80
G predstavuje skupinu (2-fenylkarbamoylmetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl) amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 530 (M+H+) 1H NMR (300 MHZ, CDC13): δ 3,77 (s, 2H) , 3,29 (s, 2H) , 2,88 (m, 4H)
Zlúčenina 81
G predstavuje skupinu -CH2CONHCH3 (2-metylkarbamoylmetyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl) amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 468 (M+H+) XH NMR (250 MHz, DMSO): δ 3,54 (s, 2H) , 3,05 (s, 2H) , 2,79 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,61 (d, 3H)
Zlúčenina 82
G predstavuje skupinu -CH2CON(CH2CH3)2 (2-dietylkarbamoylmetyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl) amid 4 ' -trif luórmetylbif enyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 510 (M+H+)
Zlúčenina 83
G predstavuje skupinu (2-cyklopropylkarbamoylmetyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4 '-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 494 (M+H+) 1H NMR (250 MHZ, DMSO): δ 3,53 (s, 2H)
Zlúčenina 84
G predstavuje skupinu [ 2- (benzylkarbanoylmety )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl) amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 544 (M+H+) 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 4,30 (d, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,14 (S, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,68 (m, 2H)
Zlúčenina 85
G predstavuje skupinu
O {2- [ 2- (3-hydroxypyrolidin-l-yl) -2-oxoetyl ] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4' -trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (CI): 524 (M+H+)
Zlúčenina 86
G predstavuje skupinu
A1 o
[ 2-(2-morfolin-4-yl-2-oxoetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochino lin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifeny1-2-karboxylove j kyseliny
MS (CI): 524 (M+H+)
Zlúčenina 87
G predstavuje skupinu
[ 2- (2-oxo-2-tiazolidin-3-yletyl )-1,2,3,4-tetrahydroizočhinolin-6-yl]amid 4 1-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (CI): 526 (M+H+)
Príklad 10
Zlúčeniny vzorca Iľ a 88
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom opísaným v postupe F hore. Z dôvodov ilustrácie je tu takisto zahrnutá príprava karbonylovej zlúčeniny vzorca Iľ.
Zlúčenina II' [ 2- (tiof en-2-ylacetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4 '-trif luórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina vzorca II (3,1 g, 7,8 mmol), 2-tiofénoctová kyselina (1,14 g, 8,0 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (1,7 g, 8,8 mmol) sa 12 hodín mieša v 50 ml metylénchloridu pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom a metylénchloridová zmes sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou, IM hydroxidom sodným, vodou a vodným roztokom chloridu sodného a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 50% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 3,6 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme pevnej látky.
Zlúčenina 88
'S'
G predstavuje skupinu [2-(2-tiofen-2-yletyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
200mg (0,38 mmol) vzorka zlúčeniny vzorca II' a tetrahydroboritan sodný (45 mg, 1,2 mmol) sa zmieša v 1 ml pyridínu. Výsledná zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni pyridín. Zvyšok sa počas 20 hodín pri 50·C mieša s 10% kyselinou chlorovodíkovou. Reakčná zmes sa zalkalizuje (pH vyššie ako 12) a extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 0,5% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla.
MS (Cl): 507 (M+H+) XH NMR (250 MHZ, CDC13): 8 3,65 (s, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,79 (m, 6H)
Príklad 11
Zlúčeniny 89 až 93
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom opísaným v postupe G hore. Spôsob syntézy uvedený ďalej slúži ako ilustratívny príklad postupu G.
Zlúčenina 89
G predstavuje skupinu -(CH2)2OCOCH3
2-(6-[(4'-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}etylester octovej kyseliny
Acetylchlorid (100 mg, 1,25 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (700 mg, 5,7 mmol) sa zmieša v 5 ml toluénu. Výsledná zmes sa ochladí v ladovom kúpeli na O’C a pridá sa k nej roztok zlúčeniny 67 z príkladu 6 (500 mg, 1,14 mmol) v 3 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia, 2 hodiny mieša pod atmosférou dusíku, premyje IM kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 3% metanolu v etylacetáte, ako elučného činidla.
MS (Cl): 483 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 4,25 (dd, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,78 (m, 6H), 2,06 (s, 3H)
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizujú podobným postupom, aký je opísaný hore pre syntézu zlúčeniny 89.
Zlúčenina 90
G predstavuje skupinu -(CH2)2OCOC(CH3)3
2-{6-[(41-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylJetylester 2,2-dimetylpropiónovej kyseliny
MS (Cl): 525 (M+H+) XH NMR (250 MHZ, DMSO): δ 4,25 (dd, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,77 (dd, 6H), 1,19 (s, 9H)
Zlúčenina 91
G predstavuje skupinu -(CH2)2OCON(CH3)2
2-{6-[(41-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-y1}etylester dimetylkarbámovej kyseliny
MS (Cl): 512 (M+H+) ΣΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ 4,26 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,64 (S, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,79 )m, 4H), 2,70 (t, 2H)
Zlúčenina 92
G predstavuje skupinu -(CH2)2OCOOCH3
2-{6-[(4'-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}etylester uhličitej kyseliny MS (Cl): 499 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,32 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,79 (m, 6H)
Zlúčenina 93
2-{6-[(4'-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}etylester benzoovej kyseliny MS (Cl): 454 (M+H+) XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 4,52 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,83 (s, 4H)
Príklad 12
Zlúčeniny 94 až 105
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom opísaným hore v postupe H.
Zlúčenina 94 [2-(2-aminoetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid
4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
Vzorka zlúčeniny 49 z príkladu 6 (8,00 g, 16,6 mmol) v 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa zalkalizuje IM hydroxidom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu 0 až 10% metanolu v metylénchloride s obsahom 1 % hydroxidu amónneho, ako elučného činidla. Získa sa 3,5 g zlúčeniny uvedenej v nadpise. MS (Cl): 440 (M+H+) XH NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,58 (s, 2H), 2,84 (m, 4H) , 2,70 (t, 2H), 2,58 (t, 2H)
Zlúčenina 95
G predstavuje skupinu -(CH2)2NHS(O)2CH3 [2-(2-metánsulfonylaminoetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylJamid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
K 5 ml roztoku zlúčeniny 94 (250 mg, 0,57 mmol) v metylénchloride vopred ochladenému na 0’C sa pridá metánsulfonylchlorid (65 mg, 0,57 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia, 12 hodín mieša, premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 10% metanolu v metylénchloride s obsahom 1 % hydroxidu amónneho, ako elučného činidla.
MS (Cl): 518 (M+H+) XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,62 (s, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H), 2,77 (m, 6H)
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizujú podobným spôsobom, aký je opísaný hore pre syntézu zlúčeniny 95.
Zlúčenina 96
G predstavuje skupinu -(CH2)2ΝΗΟΟΟΗ2ΟΗ3 [ 2- (2-propionylaminoetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 496 (M+H+) XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 3,70 (s, 2H), 3,42 (dd, 2H) , 2,82 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,17 (q, 2H), 1,12 (t, 3H)
Zlúčenina 97
G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCON(CH3)2 {2- [ 2- (3,3-dimetylureido) etyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-
6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 496 (M+H+) XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 3,70 (s, 2H) , 3,42 (dd, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,64 (t, 2H) , 2,17 (q, 2H), 1,12 (t, 3H)
Zlúčenina 98
G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCOOCH3
Metylester 2-{6-[ (4 '-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino]3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}etylkarbámovej kyseliny
MS (CI): 498 (M+H+) XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ 3,64 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,61 (t, 2H)
Zlúčenina 99
G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCOC(CH3)3 {2- [ 2- (2,2-dimetylpropionylamino) etyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylJamid 4' -trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (Cl): 524 (M+H+) 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 3,57 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,98 (s, 9H)
Zlúčenina 100
[ 2- (2-benzoylaminoetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 544 (M+H+) XH NMR (400 MHZ, CDCl-j): δ 3,62 (m, 4H) , 2,84 (m, 2H) , 2,75 (m, 4H)
Nasledujúce zlúčeniny sa rovnako syntetizujú postupom opísaným pre syntézu zlúčeniny 95, namiesto halogenidu kyseliny sa však použije zodpovedajúci anhydrid kyseliny.
Zlúčenina 101
G predstavuje skupinu -(CH2)2NHS(O)2CF3 [ 2- (2-trif luórmetánsulf onylaminoetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4 ’-trifluórmetylbifeny 1-2-karboxylovéj kyseliny
MS (Cl): 572 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,77 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 2,88 (m, 6H)
Zlúčenina 102
G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCOCF3
100 {2- [ 2- (2,2,2-trif luóracetylamino) etyl ] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4 1 -trifluormetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (CI): 536 (M+H+) 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 3,61 (s, 2H), 3,51 (dd, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,73 (m, 4H)
Zlúčenina 103
G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCH° [ 2- (2-f ormylaminoetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4 '-trif luórmetylbif enyl-2-karboxylove j kyseliny
Zlúčenina 94 (250 mg, 0,57 mmol) sa zmieša s kyselinou mravčou (66 mg, 1,4 mmol). Vzniknutá zmes sa 30 minút zahrieva k spätnému toku a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 10% metanolu v metylénchloride s obsahom 1 % hydroxidu amónneho, ako elučného činidla.
MS (CI): 468 (M+H+) 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 3,59 (s, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,67 (t, 2H)
Zlúčenina 104
G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCONH2 [ 2— (2-ureidoetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl J amid
4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 94 (250 mg, 0,57 mmol) sa zmieša s l,ľkarbonyldiimidazolom v 6 ml metylénchloridu. Vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša, v ladovom kúpeli ochladí na 0’C a premyje plynným amoniakom. Reakčná zmes sa 12 hodín mieša pri teplote okolia a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silika
101 géli pri použití 10% metanolu v metylénchloride s obsahom 1 % hydroxidu amónneho, ako elučného činidla.
MS (CI): 483 (M+H+)
NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,62 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,65 (m, 2H)
Nasledujúca zlúčenina sa syntetizuje podobným spôsobom, aký je opísaný pre syntézu zlúčeniny 104.
Zlúčenina 105
G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCONHCH3 {2- [ 2- (3-metylureido )etyl ] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4 ’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 497 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,59 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,65 (t, 2H)
Príklad 13
Zlúčenina 106 až 110
Zlúčenina 106
G predstavuje skupinu
(2-piperidin-4-yl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl) amid 1-trif luórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
Vzorka zlúčeniny 61 z príkladu 6 (20 g, 415 mmol) sa zmieša s hydroxidom paladnatým na uhlíku (6,1 g) v 260 ml metanolu a 550 ml tetrahydrofuránu. K vzniknutej zmesi sa pridá mravčan amónny (26 g, 415 mmol). Reakčná zmes sa hodiny zahrieva na 60’C, prefiltruje a filtračný koláč sa
102 premyje tetrahydrofuránom a potom metanolom. Získaný roztok sa skoncentruje a k zvyšku sa pridá 40 ml IM hydroxidu sodného a 150 ml vody. Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša a prefiltruje. Získa sa 15 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Nasledujúca zlúčenina sa syntetizuje funkcionalizáciou zlúčeniny 106 pri použití reduktívnej aminácie opísanej v postupe A.
Zlúčenina 107
G predstavuje skupinu
[2-(l-metylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 494 (M+H+) XH NMR (250 MHZ, CDC13): δ 3,70 (s, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,79 (s, 4H), 2,29 (s, 3H)
Nasledujúca zlúčenina sa syntetizuje funkcionalizáciou zlúčeniny 106 pri použití amidačného spôsobu opísaného v postupu H.
Zlúčenina 108
[2-(l-acetylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (Cl): 522 (M+H+)
103 1H NMR (250 MHZ, CDC13): δ 3,72 (s, 2H), 2,81 (s, 4H), 2,10 (S, 3H)
Zlúčenina 109
G predstavuje skupinu
[2-(1-trifluóracetylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
MS (CI): 576 (M+H+) 1H NMR (250 MHZ, CDC13): δ 3,72 (s, 2H), 3,17 (t, 1H), 2,83 (m, 6H)
Zlúčenina 110
[2-(l-benzoylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny MS (CI): 584 (M+H+)
NMR (250 MHZ, CDClj): δ 3,75 (s, 2H), 2,83 (s, 6H)
Príklad 14
Zlúčenina 111
Táto zlúčenina sa syntetizuje spôsobom opísaným hore v postupu J.
104
G predstavuje skupinu
{2- [ 2- (2H- [1,2,4] triazol-3-yl) etyl ] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4' -trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny
Vzorka zlúčeniny 74 (300 mg, 0,67 mmol) a metoxid sodný (3,6 mg, 0,067 mmol) sa zmieša v 2 ml metanolu. Vzniknutá zmes sa 5 hodín mieša pri teplote okolia a pridá sa k nej hydrazid kyseliny mravčej (40 mg, 0,67 mmol) v 1 ml metanolu. Reakčná zmes sa 12 hodín mieša pri teplote okolia, potom 48 hodín pri teplote spätného toku a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi chloroformom. Organická vrstva sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodným chloridom sodným a vysuší síranom sodným. Prečistenie sa vykonáva chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu 2 až 16% etanolu v chloroformu, ako elučného činidla.
MS (CI): 492 (M+H+)

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidy všeobecného vzorca I kde.G predstavuje (a) fenylskupinu alebo heterocyklický kruh s celkom 3 až 14 kruhovými atómami, ktorý obsahuje celkom 1 až 4 kruhové heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry, pričom jednotlivé kruhy tohto heterocyklického kruhu môžu byť nezávisle nasýtené, sčasti nasýtené alebo aromatické; pričom fenylskupina alebo heterocyklické kruhy môžu byť prípadne substituované 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, tioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1
    106 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbohylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluóracylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;
    b) skupinu -CH2CN;
    c) skupinu vzorca
    d) alkylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, kde každá z alkylskupín s 2 až 12 atómami uhlíka a perfluóralkylskupín s 2 až 12 atómami uhlíka je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z
    1) fenylskupiny, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, skupiny vzorca -NRXR2, -0C0R3, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, tioalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluórtioalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kde
    R1 a R2, v definícii skupiny -NRXR2, predstavuje každý nezávisle vodík, formylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, benzoylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 10 atómami
    107 uhlíka v alkoxylovej časti, acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóracylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminokarbonylskupinu, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aminosulfonylskupinu, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, perfluóralkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a perfluóralkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo
    R1 a r2, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený, sčasti nasýtený alebo aromatický heterocyklický kruh, ktorý obsahuje celkom 3 až 14 kruhových atómov a prípadne obsahuje 1 až 4 prídavné kruhové heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry, pričom tento heterocyklický kruh je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, tioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylamíno108 skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, a
    R3 v definícii substituentu -OCOR3 predstavuje skupinu -NR-Lr2, fenylskupinu, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
  2. 2) cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka a cykloalkenylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom každá z týchto cykloalkylskupín s 3 až 8 atómami uhlíka a cykloalkenylskupín s 3 až 8 atómami uhlíka môže prípadne obsahovať 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, tioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až
    10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, a
  3. 3) nasýteného, čiastočne nasýteného alebo aromatického heterocyklického kruhu s celkom 3 až 14 kruhovými atómami, ktorý obsahuje celkom 1 až 4 kruhové heteroatómy
    109 nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry, pričom tento heterocyklický kruh môže prípadne obsahovať 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, tioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a acyloxyalkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti, a pričom do rozsahu alkylskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka nespadá nesubstituovaná alylskupina;
    (e) cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená cykloalkylskupina s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupina s 3 až 8 atómami uhlíka môže prípadne obsahovať 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenýmé zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, oxoskupiny, tioxoskupiny, aminosulfonylskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 ató
    110 mami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka; a
    f) skupinu -(CH2)nCOR4, kde R4 v definícii substituentu -(CHjJhCOR4 predstavuje hydroxyskupinu, fenylskupinu, skupinu -NR-’-R2, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka a n predstavuje celé číslo 1 až 4;
    a ich stereoizoméry a farmaceutický vhodné soli a ich hydráty.
    2. Amidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde
    G predstavuje (a) fenylskupinu alebo heterocyklický kruh s celkom
    3 až 7 kruhovými atómami, ktorý obsahuje celkom 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry a môže byť nasýtený, sčasti nasýtený alebo aromatický; pričom fenylskupina alebo heterocyklický kruh sú prípadne substituované 1 až 4 substituentmi nezávisle
    111 zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóracylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka;
    b) alkylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z
    1) fenylskupiny, halogénu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, skupiny vzorca -NR^-R2, -OCOR3, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kde R3 v definícii skupiny -OCOR3 predstavuje skupinu -NrIr2, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    2) cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkenylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom každá táto cykloalkylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkenylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne obsahuje 1 až
    4 substituenty nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    112 alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, a
    3) nasýteného, čiastočne nasýteného alebo aromatického heterocyklického kruhu s celkom 3 až 6 kruhovými atómami, ktorý obsahuje celkom 1 až 4 kruhové heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry a ktorý je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, benzoylskupiny, benzyloxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, dialkylaminoskupíny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracylaminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka;
    pričom do rozsahu alkylskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka nespadá nesubstituovaná alylskupina;
    c) cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom každá z týchto cykloalkylskupín s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupín s 3 až 6 atómami uhlíka prípadne obsahuje 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, acylaminoskupiny
    113 s 1 až 10 atómami uhlíka, perfluóracy 1 aminoskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka a alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
    d) skupinu -(CH2)nCOR4, kde R4 v definícii skupiny -(CH2)nCOR4 predstavuje hydroxyskupinu, fenylskupinu, skupinu -NR-'-R , alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a n predstavuje celé číslo 1 až 4;
    ich .stereoizoméry a farmaceutický vhodné soli a ich hydráty.
    3. Amidy podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje alkylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou zvolenou zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny, halogénu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a nasýteného, čiastočne nasýteného alebo aromatického heterocyklického kruhu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z tienyl-, pyrazolyl-, pyrolidinyl-, pyrolyl-, furyl-, tiazolyl-, izoxazolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tetrahydropyranyl-, pyridyla pyrimidinylskupiny, pričom každý z uvedených heterocyklických kruhov je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, acylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóracylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminokarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a acylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    114 pričom do rozsahu alkylskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka nespadá nesubstituovaná alylskupina;
    ich stereoizoméry a farmaceutický vhodné soli a ich hydráty.
    4. Amidy podía nároku 2 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)nNR1R2, kde n predstavuje celé číslo 2 až 4; ich stereoizoméry a farmaceutický vhodné soli a ich hydráty.
    5. Amidy podía nároku 2 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)nCOR4, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2; ich stereoizoméry a farmaceutický vhodné soli a ich hydráty.
    6. Amid podía nároku 2 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)2OCOCH3.
    7. Amid podía nároku 2 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)2OCON(CH3)2,
    8. Amid podía nároku 2 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu
    9. Amid podía nároku 2 všeobecného vzorca I, kde
    G predstavuje skupinu
    115
    10. Amid podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)4CH3.
    11. Amid podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)2OCH3.
    12. Amid podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)OCH2CH3.
    13. Amid podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)3OCH3.
    14. Amid podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)2CN.
    15. Amid podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde
    G predstavuje skupinu
    16. Amid podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde
    G predstavuje skupinu
    17. Amid podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde
    116
    18. Amid podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde
    G predstavuje skupinu
    19. Amid podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde
    G predstavuje skupinu
    20. Amid pódia nároku 4 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)2NHS(O)2CH3.
    21. Amid pódia nároku 4 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCHO.
    22. Amid pódia nároku 4 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCOCH2CH3,
    23. Amid pódia nároku 4 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCOCF3.
    24. Amid pódia nároku 4 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCONHCH3.
    25. Amid pódia nároku 4 všeobecného vzorca T, kde G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCOOCH3.
    26. Amid pódia nároku 4 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)2NHCOCH3.
    117
    27. Amid podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)2NH2.
    28. Amid podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -CH2CON(CH3)2.
    29. Amid podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -CH2CON(CH2CH3)2.
    30. Amid podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje skupinu -(CH2)2CON(CH3)2·
    31. Amid podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, kde
    G predstavuje skupinu -CH2COOH.
    32. Spôsob inhibície alebo znižovania sekrécie Apo B u cicavcov, ktorí takú liečbu potrebujú, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podá amid podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho stereoizomér, farmaceutický vhodná soľ alebo ich hydrát v množstve inhibujúcom alebo znižujúcom sekréciu apo B.
    33. Spôsob liečby stavov zvolených zo súboru skladajúce ho sa z aterosklerózy, pankreatitídy, obezity, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, hyperlipidémie a diabetes, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý takú liečbu potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo amidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho stereoizoméru, farmaceutický vhodnej soli alebo ich hydrátu.
    34. Spôsob podľa nároku 32, vyznačuj úci sa t ý m, že stav je zvolený zo súboru skladajúceho sa z hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie alebo hyperlipidémie.
    118
    35.
    ý m,
    Spôsob podľa že stavom je nároku 33, v y z n a č hypercholesterolémia.
    36.
    ý N/
    Spôsob podľa že stavom je nároku 33, vyznač hypertriglyceridémia.
    37.
    ý m,
    Spôsob podľa že stavom je nároku 33, vyznač hyperlipidémia.
    38. ý m, nároku 32, v y z n a č
    Spôsob podľa že stav je zvolený zo súboru skladajúceho a aterosklerózy, obezity a diabetes.
    sa
    39.
    ý m,
    Spôsob podľa že stavom je nároku 37, vy ateroskleróza.
    40. ý m,
    Spôsob podľa že stavom je nároku 37, v obezita.
    41. ý m,
    Spôsob podľa že stavom je nároku 37, v diabetes.
    Farmaceutická kompozícia, a tým,
    42.
    a že obsahuje terapeuticky účinné u množstvo s
    podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, jeho stereoizoméru, a
    amidu jeho farmaceutický vhodnej soli alebo ich hydrátu v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom alebo riedidlom.
    43. Farmaceutická kompozícia na liečbu stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z aterosklerózy, pankreatitídy, obezity, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, hyperlipidémie a diabetes u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo amidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, jeho stereoizoméru, jeho far
    119 maceuticky vhodnej soli alebo ich hydrátu v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom alebo riedidlom.
    44. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje
    a) terapeuticky účinné množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je amid podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho stereoizomér alebo farmaceutický vhodná sol alebo ich hydrát;
    b) terapeuticky účinné množstvo druhej zlúčeniny, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z inhibítoru absorpcie cholesterolu, inhibítoru CETP, inhibítoru HMG-CoA reduktásy, inhibítoru HMG-CoA syntázy, inhibítoru expresie génu HMG-CoA reduktázy, niacinu, antioxidantu, inhibítoru ACAT a inhibítoru skvalen syntetázy; a
    c) farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
    45. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 43, vyznačujúca sa tým, že druhá zlúčenina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu, fluvastatinu, atorvastatinu a rivastatinu.
    46. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 44, vy značujúca sa tým, že druhou zlúčeninou je atorvastatin.
    47. Spôsob liečby stavov zvolených zo súboru skaladajúceho sa z aterosklerózy, pankreatitídy, obezity, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, hyperlipidemie a diabetes, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva
    120
    a) terapeuticky účinné množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je amid podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho stereoizomér alebo farmaceutický vhodná sol alebo ich hydrát; a
    b) terapeuticky účinné množstvo druhej zlúčeniny, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z inhibítoru absorpcie cholesterolu, inhibítoru CETP, inhibítoru HMG-CoA reduktázy, inhibítoru HMG-CoA syntázy, inhibítoru expresie génu HMG-CoA reduktázy, niacinu, antioxidantu, inhibítoru ACAT a inhibítoru skvalen syntetázy.
    48. Spôsob podlá nároku 46, vyznačujúci sa tým, že druhá zlúčenina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu, fluvastatinu, atorvastatinu a rivastatinu.
    49. Spôsob podlá nároku 47, vyznačujúci sa tým, že druhou zlúčeninou je atorvastatin.
    50. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je {6- [ (4'-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino}-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}octová kyselina;
    (n-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    [ 2- (3-metoxypropyl )-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl Jamid
    4 '-trifluormetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    [ 2— (2-metoxyetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid
    4' -trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    121 [2—(2-etoxyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid
    4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    [2-(2-kyanoetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid
    4 '--trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    2—{6—[(4'-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino)-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)etylester octovej kyseliny; a
    2-{6-[(4'-trifluórmetylbifenyl-2-karbonyl)amino}-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl}etylester dimetylkarbámovej kyseliny.
    51. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je [2-(2-aminoetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid
    4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    [ 2-(2-acetylaminoetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    [2-(2-dimetylkarbamoyletyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ýl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    (2-dimetylkarbamoylmetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    (2-dietylkarbamoylmetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    [2-(2-metánsulfonylaminoetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    122 {2— [ 2— (2,2,2-trifluóracetylamino)etyl ] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    [ 2- (2-propionylaminoetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yljamid 4’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    metylester (2- {6-[ 4 ' -trif luórmetylbifenyl-2-karbonylamino] -3,4—dihydro-lH-izochinolin-2-yl }etyl )karbámovej kyseliny;
    [ 2— (2-f ormylaminoetyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny; a {2- [ 2- (3-metylureido) etyl ]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4 '-trif luórmetylbif enyl-2-karboxy love j kyseliny.
    52. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je { 2- [ 2- (1-metyl-ΙΗ-pyrol-2-y 1) etyl ]-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4 ’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    {2- [ 2-(2H-[1,2,4]triazol-3-yletyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl}amid 4 '-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    [ 2- (2,2-dif enyletyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl ] amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    [ 2- (2-pyridin-2-yletyl )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    (2-fenyletyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid
    4 '-trif luórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny;
    123 (2-piperidin-4-yl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl)amid
    4’-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny; a [2-(1-trifluórmetylacetylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-yl]amid 4'-trifluórmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny.
    vyznačuj úci sa t ý m, že zahŕňa
    a) cyklizáciu dikyseliny vzorca
    o2n. ΓΎ ^^COOH 1 XCOOH
    alebo jej aktivovanej formy pri použití benzylamínu za vzniku dionového derivátu vzorca
    O
    124
    b) redukciu produktu zo stupňa a) na izochinolínový derivát vzorca >
    c) redukciu produktu zo stupňa b) na amínový derivát vzorca
    d) kopuláciu produktu zo stupňa c) s 4'-trifluórmetylbif enyl-2-karboxylovou kyselinou alebo jej aktivovanou formou za vzniku amidového derivátu vzorca
    e) deprotekciu amidového derivátu zo stupňa d) za vzniku amínového derivátu vzorca
    125
    f) Izoláciu amínového derivátu zo stupňa e) vo forme voínej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
    54. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca vyznačuj úci sa t ý m, že zahŕňa za vzniku amínového derivátu vzorca
    126
    b) izoláciu amínového derivátu zo stupňa a) vo ’ forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
    55. Adičná soľ zlúčeniny vzorca s p-toluénsulfonovou kyselinou.
    56. Zlúčenina všeobecného vzorca kde R predstavuje skupinu -N02 alebo -NH2; alebo jej adičná soľ s kyselinou.
SK654-99A 1996-11-27 1997-11-03 Apo b-secretion/mtp inhibitory amides SK65499A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3230796P 1996-11-27 1996-11-27
PCT/IB1997/001368 WO1998023593A1 (en) 1996-11-27 1997-11-03 Apo b-secretion/mtp inhibitory amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK65499A3 true SK65499A3 (en) 2001-05-10

Family

ID=21864233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK654-99A SK65499A3 (en) 1996-11-27 1997-11-03 Apo b-secretion/mtp inhibitory amides

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6121283A (sk)
EP (1) EP0944602A1 (sk)
JP (1) JP3270764B2 (sk)
KR (1) KR100334567B1 (sk)
CN (2) CN1238764A (sk)
AP (1) AP804A (sk)
AR (1) AR010309A1 (sk)
AU (1) AU716151B2 (sk)
BG (2) BG108830A (sk)
BR (1) BR9714364A (sk)
CA (1) CA2272719C (sk)
CZ (1) CZ292160B6 (sk)
DZ (1) DZ2358A1 (sk)
EA (1) EA001539B1 (sk)
GT (1) GT199700122A (sk)
HN (1) HN1997000144A (sk)
HR (1) HRP970642A2 (sk)
ID (1) ID18995A (sk)
IL (1) IL129744A0 (sk)
IS (1) IS5040A (sk)
MA (1) MA26451A1 (sk)
NO (1) NO312760B1 (sk)
NZ (1) NZ335162A (sk)
OA (1) OA11050A (sk)
PA (1) PA8441601A1 (sk)
PE (1) PE17199A1 (sk)
SK (1) SK65499A3 (sk)
TN (1) TNSN97193A1 (sk)
TR (1) TR199901180T2 (sk)
TW (1) TW502023B (sk)
UY (1) UY24789A1 (sk)
WO (1) WO1998023593A1 (sk)
YU (1) YU23499A (sk)
ZA (1) ZA9710641B (sk)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
ATE233734T1 (de) * 1995-06-07 2003-03-15 Pfizer Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydro-isochinolin-6 yl amid derivate, deren hestellung und deren verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und/oder der apolipoprotein b (apo b) sekretion
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5968950A (en) * 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
WO2000021951A1 (en) 1998-10-08 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2000038725A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
HUP0201972A3 (en) * 1998-12-23 2005-06-28 G D Searle Llc Chicago Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
DE19929012A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und stoffwechselbeeinflussenden Wirkstoffen und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19929065A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19929031A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und Lipidsenkern und ihre Verwendung in Arzneimitteln
WO2001005767A1 (en) * 1999-07-20 2001-01-25 Novartis Ag Organic compounds
CO5271688A1 (es) * 1999-11-10 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Uso de inhibidor de secrecion de apoliproteinas b y/o de proteina de transferencia de trigliceridos microsmales
CA2324800A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-10 Mary Anne Hickman Use of apo b secretion/mtp inhibitors
CA2324801A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-10 Andrew Gordon Swick Use of apo b secretion/mtp inhibitors and anti-obesity agents
IL139450A0 (en) * 1999-11-10 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Methods of administering apo b-secretion/mtp inhibitors
PT1259484E (pt) * 2000-01-18 2005-09-30 Novartis Ag Carboxamidas uteis como inibidores de proteina de transferencia de triglicerido microsomal e de secrecao de apolipoproteina b
CA2402431C (en) * 2000-03-14 2009-10-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
AU2001262185A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-23 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
AU2001277727A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzoylaminoisoindoline compounds, processes for the preparation of the same andintermediates for the synthesis thereof
WO2002014277A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes de biphenylcarboxamidoisoindoline, procedes de preparation de ceux-ci et produits intermediaires destines a la synthese de ceux-ci
CZ2003593A3 (cs) * 2000-09-01 2003-05-14 Sankyo Company Limited Farmaceutický přípravek pro léčbu a prevenci xantomu a aterosklerózy
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
CZ20031230A3 (cs) * 2000-10-05 2003-10-15 Fujisawa Pharmaceutial Co., Ltd Benzamidový derivát a farmaceutický prostředek
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US20040157866A1 (en) * 2001-04-30 2004-08-12 Hisashi Takasugi Amide compounds
MXPA03011784A (es) 2001-06-22 2004-04-02 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones de farmacos y polimeros neutros.
OA12626A (en) 2001-06-28 2006-06-13 Pfizer Prod Inc triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP)and/or apolipoprotein B(APO B) secretion.
US20030144350A1 (en) * 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
WO2003013516A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
US20050038035A1 (en) * 2001-11-28 2005-02-17 Hisashi Takasugi Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
KR100664822B1 (ko) * 2002-02-01 2007-01-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법
WO2003072532A1 (fr) 2002-02-28 2003-09-04 Japan Tobacco Inc. Compose d'esters et ses utilisation en medecine
US7241774B2 (en) * 2002-03-13 2007-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
BR0317323A (pt) * 2002-12-20 2005-11-16 Pfizer Prod Inc Inibidores de proteìna de transferência de triglicerìdeos microssomal
AU2003286347A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
US7276536B2 (en) 2003-03-17 2007-10-02 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the bioavailability of the active form of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino) phenyl] 2-methylpropanethioate
WO2005021486A1 (ja) 2003-08-29 2005-03-10 Japan Tobacco Inc. エステル誘導体及びその医薬用途
PL1751111T3 (pl) 2004-03-01 2015-06-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Podstawione pochodne 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
NZ549721A (en) 2004-03-05 2010-08-27 Univ Pennsylvania Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060030623A1 (en) * 2004-07-16 2006-02-09 Noboru Furukawa Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis
US8101774B2 (en) * 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
WO2006046623A1 (ja) * 2004-10-25 2006-05-04 Japan Tobacco Inc. 溶解性及び安定性の改善された固形製剤及びその製造方法
EP1843819A2 (en) * 2004-11-15 2007-10-17 Obe Therapy Biotechnology S.A.S. Methods of reducing body fat
JP2006249022A (ja) 2005-03-11 2006-09-21 Sumitomo Chemical Co Ltd ４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法
EP1877369B1 (en) 2005-04-19 2013-07-10 Surface Logix, Inc. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and apo-b secretion
JP2008542255A (ja) * 2005-05-27 2008-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満症の治療または体重減量の維持のためのカンナビノイド−１受容体アンタゴニストおよびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害物質の併用
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP2009531314A (ja) * 2006-03-10 2009-09-03 ニューロジェン・コーポレーション ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物
JP5198430B2 (ja) 2006-04-03 2013-05-15 サンタリス ファーマ アー／エス ａｎｔｉｍｉＲＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物
MY162210A (en) * 2006-04-03 2017-05-31 Roche Innovation Ct Copenhagen As Pharmaceutical composition
CA2654183A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 San Diego State University Research Foundation Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia
US20090042835A1 (en) * 2006-06-02 2009-02-12 Davis Roger A Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia
EP2076597A2 (en) * 2006-10-09 2009-07-08 Santaris Pharma A/S Rna antagonist compounds for the modulation of pcsk9
WO2008045564A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
JO2653B1 (en) 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
KR101387459B1 (ko) * 2006-10-24 2014-05-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｍｔｐ를 저해하는 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 유도체
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
WO2008075949A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Friesland Brands B.V. Modulation of human microsomal triglyceride transfer protein (mtp or mttp) gene expression by food-grade/ingested dietary microorganisms
EP2120927A1 (en) * 2006-12-21 2009-11-25 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
WO2008113832A2 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Santaris Pharma A/S SHORT RNA ANTAGONIST COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF TARGET mRNA
JP2010521193A (ja) * 2007-03-22 2010-06-24 サンタリス ファーマ アー／エス Ａｐｏ−ｂ１００発現の阻害のためのｒｎａアンタゴニスト化合物
EP2162451A4 (en) * 2007-06-25 2012-04-18 Neurogen Corp PIPERAZINYL-OXOALKYL-TETRAHYDRO-BETA-CARBOLINE AND RELATED ANALOGUE
AU2008292091A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Santaris Pharma A/S RNA antagonist compounds for the modulation of FABP4/aP2
ES2463665T3 (es) 2007-10-04 2014-05-28 Stella Aps Tratamiento de combinación para el tratamiento de infección por virus de la hepatitis C
DK2225261T3 (en) 2007-12-03 2016-06-06 Obe Therapy Biotechnology Borpeptidinhibitorer of enteropeptidase and their uses in the treatment of obesity, obesity and / or disorders associated with abnormal lipid metabolism
CN101925383A (zh) 2007-12-11 2010-12-22 赛特帕斯凡德株式会社 甲酰胺化合物及其作为趋化因子受体激动剂的应用
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
AU2009221064B2 (en) * 2008-03-07 2014-12-11 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Pharmaceutical compositions for treatment of microRNA related diseases
EP2315832B1 (en) 2008-08-01 2015-04-08 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Micro-rna mediated modulation of colony stimulating factors
ES2599979T3 (es) * 2009-04-24 2017-02-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes de VHC que no responden al interferón
WO2011009697A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Santaris Pharma A/S Antisense oligomers targeting pcsk9
KR101695582B1 (ko) 2013-04-17 2017-01-13 화이자 인코포레이티드 심혈관 질환을 치료하기 위한 n-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체
RS59986B1 (sr) 2013-06-27 2020-03-31 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antisens oligomeri i konjugati koji ciljno deluju na pcsk9
WO2015065595A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Trustees Of Dartmouth College Method for selectively inhibiting acat1 in the treatment of obesity, metabolic syndrome, and atherosclerosis
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CA2965336A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Small-molecule inhibitors targeting discoidin domain receptor 1 and uses thereof
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها
CN113292493A (zh) * 2021-06-23 2021-08-24 上海立科化学科技有限公司 5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION

Also Published As

Publication number Publication date
US6121283A (en) 2000-09-19
AR010309A1 (es) 2000-06-07
IL129744A0 (en) 2000-02-29
TR199901180T2 (xx) 1999-08-23
TW502023B (en) 2002-09-11
BG108830A (bg) 2005-10-31
WO1998023593A1 (en) 1998-06-04
ID18995A (id) 1998-05-28
OA11050A (en) 2002-03-07
PA8441601A1 (es) 2000-05-24
CN1380289A (zh) 2002-11-20
AP9701145A0 (en) 1998-01-31
AU716151B2 (en) 2000-02-17
BG103434A (en) 2000-07-31
AU4634797A (en) 1998-06-22
UY24789A1 (es) 2000-09-29
HRP970642A2 (en) 1998-10-31
NO992525L (no) 1999-05-26
PE17199A1 (es) 1999-02-19
GT199700122A (es) 1999-05-19
DZ2358A1 (fr) 2002-12-28
JP3270764B2 (ja) 2002-04-02
CZ292160B6 (cs) 2003-08-13
EA001539B1 (ru) 2001-04-23
NO312760B1 (no) 2002-07-01
YU23499A (sh) 2001-07-10
BR9714364A (pt) 2000-03-21
CA2272719C (en) 2002-10-01
CA2272719A1 (en) 1998-06-04
TNSN97193A1 (fr) 2005-03-15
EA199900416A1 (ru) 1999-12-29
HN1997000144A (es) 1997-12-16
JP2000505810A (ja) 2000-05-16
NO992525D0 (no) 1999-05-26
CN1238764A (zh) 1999-12-15
NZ335162A (en) 2000-01-28
MA26451A1 (fr) 2004-12-20
AP804A (en) 2000-01-28
ZA9710641B (en) 1999-05-26
IS5040A (is) 1999-04-30
EP0944602A1 (en) 1999-09-29
KR100334567B1 (ko) 2002-05-03
KR20000057269A (ko) 2000-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK65499A3 (en) Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
US5919795A (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
FI91635C (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi
EP0832069B1 (en) BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
EP1469851B1 (en) Melanocortin receptor agonists
JP2000500145A (ja) 環式および複素環式のＮ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸
JP2004523529A (ja) メラノコルチンレセプターアゴニスト
KR20060123785A (ko) 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
KR20070116147A (ko) 아세틸렌 유도체
CA2222687A1 (en) Novel naphthyridine derivatives
EP0424929A1 (en) Isoquinolone derivatives, their production and use
CZ185899A3 (cs) Amidy, farmaceutické kompozice, způsoby výroby a způsoby léčení
WO1998035939A1 (fr) Derives de diamide malonique et utilisation de ces derniers
SK72696A3 (en) Amides and pharmauceutical compositions on their base
EP1181954A2 (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
CA2223574C (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
JP3211065B2 (ja) ヘテロ環アミン誘導体、その製造法及びａｃａｔ阻害剤
AU1639101A (en) Therapeutic amides and compositions containing the same
AU3585399A (en) Intermediates for the preparation of therapeutic amides
JPH11514964A (ja) ビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体の製造と、ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および（または）アポリポ蛋白質ｂ（アポｂ）分泌の阻害としての該誘導体の使用