JP5603775B2 - 柔軟な側鎖を有する抗マラリア化合物 - Google Patents
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Description
Rは、水素又はC 1 − 4 アルキルであり;
W−X−YはO(CH 2 ) 2 − 4 Oであり、
Arは、置換されているフェニル若しくは置換されているナフチルから選択される芳香族環であるか又はキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリジル、インドリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル及びベンゾトリアゾリルの群から選択される場合により置換されている芳香族複素環であり、
Arが芳香族環である場合、アシル、ベンゾオキサゾリル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシアルキルC(1−3)、カルボキシアルキルC(1−3)オキシ、アルキルC(1−3)オキシカルボニルアルキルC(1−3)、アルキルC(1−3)オキシカルボニルアルキルC(1−3)オキシ、テトラゾリル、テトラゾリルアルキルC(1−3)及びテトラゾリルアルキルC(1−3)オキシからなる群より選択される少なくとも1つの基で置換されており、Arは、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、置換アリール、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アリールオキシ及びヒドロキシルからなる群より選択される追加の置換基で場合により置換されており、
Arが場合により置換されている芳香族複素環である場合、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、置換アリール、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル及びニトロからなる群より選択される置換基によって置換されており、Arは、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、置換アリール、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アリールオキシ及びヒドロキシルからなる群より選択される追加の置換基で場合により置換されている〕で示される化合物、或いはその薬学的に許容される塩を提供する。但し、式Iにおいて、Rがメチル、W−X−YがO(CH
2 ) 3 Oであり、Arがニトロで置換されたフェニルである化合物、及び式Iにおいて、
Rがメチル、W−X−YがO(CH 2 ) 3 Oであり、Arがカルボキシルで置換されたフェニルである化合物を除く。
本発明は、マラリアに対して、特に熱帯熱マラリア原虫(P.falciparum)のジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)における突然変異から生じる抗葉酸剤耐性マラリアに対して有効な新規インヒビターを提供する。既知の抗葉酸剤耐性熱帯熱マラリア原虫株は、108(セリンがアスパラギンになる)、51(アルパラギンがイソロイシンになる)、59(システインがアルギニンになる)及び/又は164(イソロイシンがロイシンになる)の位置で突然変異を有する。熱帯熱マラリア原虫の別の抗葉酸剤耐性株は、16(アラニンがバリンになる)及び108(セリンがトレオニンになる)の位置で突然変異を有する。これらはジヒドロ葉酸レダクターゼばかりでなく、マラリア寄生虫又は宿主反応における他の標的に対しても作用して、効果的な寄生虫の死滅をもたらす可能性がある。本発明の抗マラリア化合物は、哺乳類宿主に対して比較的低い毒性を有し、医薬組成物により投与されるときに効力がある。本発明の一つの大きな利点は、新規化合物がほとんど又は全く抗菌活性を示さないことであり、従って、細菌の耐性株をもたらす可能性が極めて少ないことである。
用語「抗葉酸剤」、「抗葉酸拮抗剤」及び「DHFRインヒビター」は、本明細書において交換可能に使用され、本発明の目的において、マラリアの治療又は予防に使用することができる化合物を意味する。これらの化合物は、熱帯熱マラリア原虫(P.falciparum)の突然変異及び野生型ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)の効果的なインヒビターである。
一つの態様において、本発明は、熱帯熱マラリア原虫(P.falciparum)により引き起こされる野生型及び抗葉酸剤耐性を含む薬剤耐性の両方のマラリアに対して有効である、一連の新規抗マラリア化合物を提供する。これらの化合物は、ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビターの部類に属する。新規化合物は、下記に示されている式Iに基づいている:
Arが芳香族複素環基である化合物の柔軟な側鎖部分は、好ましくは、下記のスキーム1に例示されているように、Ar又はArOHとアルキル化剤とのアルキル化反応により構築される。
抗マラリア化合物又は抗葉酸剤を本発明の方法に使用される医薬として配合することができる。抗マラリア化合物と、薬剤耐性及び非耐性マラリアにおける熱帯熱マラリア原虫の野生型及び突然変異(例えば、単一突然変異、複数突然変異)ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)との結合に関連する生物学的反応を刺激することができる組成物又は化合物を、本発明において医薬として使用することができる。配合及び投与の技術についての一般的な詳細の例は、科学文献に十分に記載されている(Remington’s Pharmaceutical Sciences,Maack Publishing Co.,Easton Pa.を参照されたい)。抗葉酸剤医薬製剤は、医薬の製造における当該技術に既知の任意の方法に従って調製することができる。本発明の方法に使用される抗葉酸剤は、経口投与及び非経口投与を含む任意の従来の許容される方法による投与用に配合することができる。経口投与は、非複雑性マラリアの治療に好ましく、一方、非経口投与は、複雑性(重篤)マラリアの治療に好ましい。例示的な例を下記に記載する。
下記の実施例は、本発明を例示するために提供され、その範囲を制限するために提供されるものではない。本発明の他の変形は、当業者には容易に理解され、添付の請求項に包含される。本明細書で引用された全ての出版物、特許及び特許出願は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(キノリン−4−イルオキシ)プロポキシ)ピリミジン二塩酸塩の調製の代表な手順を下記に提示する。
a)3−(キノリン−4−イルオキシ)プロパン−1−オール:
無水DMF(8mL)中のキノリン−4−オール(1.35g、9.30mmol)、無水炭酸カリウム(3.73g、26mmol)及びヨウ化カリウム(4.23g)の懸濁液を、25℃で30分間撹拌した。3−クロロプロパノール(2.93g、31mmol)を加え、反応を、出発物質が消費されるまで撹拌した。反応をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。生成物を、ジクロロメタン層を蒸発させた後、僅かに黄色の固体として得て(0.5298g、28%)、それを更に精製することなく次の工程に使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.09(2H,m),3.93(2H,t,J=5.6Hz),4.10(2H,t,J=5.6Hz),4.51(1H,s),6.25(1H,d,J=5.5Hz),7.32(1H,t,J=7.4Hz),7.56(1H,t,J=8.2Hz),7.90(1H,d,J=8.4Hz),7.93(1H,d,J=8.4Hz),8.36(1H,d,J=5.3Hz)。
工程a)で得られた3−(キノリン−4−イルオキシ)プロパン−1−オール(0.5298g、2.6mmol)の溶液を、ジクロロメタン(5mL)中のトリエチルアミン(0.60mL)及びメタンスルホニルクロリド(0.55g、4.8mmol)で処理した。出発物質が消費された後、反応をジクロロメタンで希釈し、水及びNaHCO3水溶液で洗浄し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルで溶離するSiO2のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を明黄色の固体として得た(0.3868g、53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.43(2H,m),3.00(3H,s),4.38(2H,t,J=5.8Hz),4.55(2H,t,J=5.8Hz),6.80(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,t,J=8.0Hz),7.75(1H,ddd,J=1.2.7.0,8.2Hz),8.20(1H,d,J=8.4Hz),8.13(1H,d,J=8.4Hz),8.77(1H,d,J=5.3Hz)。
2,4−ジアミノ−6−エチル−5−ヒドロキシピリミジン(0.3963g、2.6mmol)を、DMF(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(497.2mg、11.8mmol)の撹拌溶液に加え、反応混合物を1時間撹拌した。DMF(1mL)中の3−(キノリン−4−イルオキシ)プロピルメシレート(0.3868g、1.37mmol)の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。ジクロロメタン層を蒸発させ、続いて残渣をメタノール水溶液から結晶化させた。生成物を僅かに黄色の固体として得た(0.4677g、53%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):0.87(3H,t,J=7.0Hz),2.24(2H,q,J=7.0Hz),2.30(2H,m),3.85(2H,t,J=5.5Hz),4.43(2H,t,J=5.5Hz),5.53(2H,s),6.11(2H,s),7.06(1H,d,J=5.2Hz),7.54(1H,t,J=8.0Hz),7.72(1H,ddd,J=1.4,6.9,8.3Hz),7.93(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=8.5Hz),8.72(1H,d,J=5.2Hz)。
2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(キノリン−4−イルオキシ)プロポキシ)ピリミジン(0.1740g、0.51mmol)をメタノール(1mL)に懸濁し、2当量の濃HClを加えた。標記化合物を、蒸発及びアセトニトリルによる残渣の粉砕の後、オフホワイトの結晶質固体として得た(0.2004g、95%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):1.04(3H,t,J=7.6Hz),2.42(2H,m),2.45(2H,t,J=7.0Hz),3.97(2H,t,J=5.9Hz),4.72(2H,t,J=5.9Hz),7.56(2H,bs),7.61(1H,d,J=6.7Hz),7.87(1H,t,J=7.8Hz),7.97(1H,s),8.11(1H,ddd,J=1.0,7.3,8.2Hz),8.35−8.40(3H,m),9.18(1H,d,J=6.6Hz),12.86(1H,s)。
a)6−クロロキノリン−4−オール:
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(メルドラム酸、21.62g、0.15mmol)及びオルトギ酸トリメチル(150mL)の混合物を、窒素下で1時間穏やかに加熱還流した。得られた赤色溶液を冷却し(80℃)、4−クロロアニリン(19.14g、0.15mol)を少量ずつ加えて、黄色固体の形成をもたらした。反応混合物を加熱還流し、更に1時間激しく撹拌し、次に25℃に冷却した(Ryan et al.(2006)Org.Lett.8:2779−2782.;Madrid et al.(2005) Bioorg.Med.Chem.Lett.15:1015−1018を参照されたい)。得られた固体を濾過し、冷アセトンで洗浄して、エン−アミン化合物を黄色の固体として得て(29.58g、70%、融点214〜214.5℃(分解))、それを1H NMRにより特徴決定した。240℃のジフェニルエーテルの溶液(20mL)に、エン−アミン化合物(5g、17.75mmol)を少量ずつ加えて、激しいガスの発生をもたらし、反応を窒素下で30分間還流させた。反応混合物を80℃に冷まし、沈殿物を濾過により単離し、アセトン及びヘキサンにより、濾液が無色になるまで洗浄した。褐色の固体を、エーテルによる温浸、続く減圧下での蒸留により精製して、6−クロロキノリン−4−オールを明黄色の固体として収率55%で得た(1.7533g、融点281〜282.5℃)(Riegel et al,(1946)J.Am.Chem.Soc.68:1264−1266,融点274−275℃を参照されたい)。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.07(1H,d,J=7.4Hz),7.59(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.95(1H,d,J=7.4Hz),8.01(1H,d,J=2.4Hz),11.92(1H,bs)。
無水テトラヒドロフラン(40mL)中の6−クロロキノリン−4−オール(2.16g、12mmol)、トリフェニルホスフィン(3.78g、14.4mmol、1.2当量)及び3−ブロモ−1−プロパノール(1.30mL、14.4mmol、1.2当量)の懸濁溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(2.51g、14.4mmol、1.2当量)を窒素下、25℃で20分間かけて加え、反応混合物を更に1時間撹拌した。臭化水素酸(1.36mL、12mmol、48%水溶液、1.0当量)を加えて、白色の固体を対応する臭化水素塩としてもたらした。白色塩を濾過し、ジエチルエーテルで3回温浸した。白色塩を炭酸カリウム水溶液で中和し、続いてジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を蒸発させると、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてCH2Cl2中2%メタノール)に付して、ブロモ化合物を白色の固体として得た(2.52g、70%、融点102〜103.5℃(分解))。1H NMR(500MHz,CDCl3):2.50(2H,m),3.70(2H,t,J=6.3Hz),4.36(2H,t,J=5.8Hz),6.79(1H,d,J=5.3Hz),7.64(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.99(1H,d,J=9.0Hz),8.14(1H,d,J=2.4Hz),8.75(1H,d,J=5.2Hz)。
2,4−ジアミノ−6−エチル−5−ヒドロキシピリミジン(1.39g、9mmol)を、DMF(5mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.32g、31.50mmol)の撹拌溶液に加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。DMF(3mL)中の3−(6−クロロキノリン−4−イルオキシ)プロピルブロミド(2,71g、9mmol)の溶液を加え、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。DMFを減圧下で部分的に除去し、残渣を得た。残渣をジクロロメタンで温浸し、濾過して、白色の固体を得た。メタノール水溶液及び温水による再結晶化によって、所望のジアミノピリミジンを白色の固体として得た(1.85g、55%、融点230〜231℃(分解))。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):0.91(3H,t,J=7.6Hz),2.26(2H,q,J=7.6Hz),2.31(2H,m),3.86(2H,t,J=6Hz),4.45(2H,t,J=5.9Hz),5.59(2H,s),6.17,(2H,s),7.15(1H,d,J=5.3Hz),7.76(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.98(1H,d,J=9.0Hz),8.14(1H,d,J=2.4Hz),8.77(1H,d,J=5.2Hz)。
メタノール(1mL)中の2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(6−クロロキノリン−4−イルオキシ)プロポキシ)ピリミジン(0.5608g、1.5mmol)の懸濁液に、2当量の濃HClを加えた。標記化合物を、ジエチルエーテルによる反応混合物の粉砕の後、オフホワイトの結晶質固体として得た(0.6366g、95%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):1.09(3H,t,J=7.7Hz),2.43(2H,m),2.48(2H,m),3.99(2H,t,J=6.2Hz),4.70(2H,t,J=5.9Hz),7.55(2H,bs),7.64(1H,d,J=6.6Hz),7.95(1H,s),8.15(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),8.37(2H,m),8.41(1H,d,J=9.1Hz),9.22(1H,d,J=6.5Hz),12.80(1H,s)。
a)3−(6−フルオロキノリン−4−イルオキシ)プロピルブロミド臭化水素酸塩:
無水テトラヒドロフラン(30mL)中の6−フルオロキノリン−4−オール(3.67g、22.5mmol)(文献の手順に従って(Price et al,Organic Syntheses,Coll.Vol.3,p.272;Vol.28,p.38を参照されたい)4−フルオロアニリン及びエトキシメチレンマロン酸ジエチルから出発して総収率32%で合成した)、トリフェニルホスフィン(6.56g、25mmol)及び3−ブロモ−1−プロパノール(2.3mL、25mmol)の懸濁溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(4.9mL、25mmol)を窒素下、25℃で30分間かけて加え、反応混合物を1時間撹拌した。臭化水素酸(48%水溶液を2.8mL、25mmol)を加えて、標記化合物の沈殿をもたらした。生成物を吸引濾過により収集し、THF、アセトン及びエーテルで洗浄して、明黄色の結晶質固体を得た(4.17g、51%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):2.45(2H,m),3.82(2H,t,J=6.5Hz),4.61(2H,t,J=5.7Hz),7.64(1H,d,J=6.6Hz),8.40(1H,dt,J=8.5,2.7Hz),7.90(m,1H),8.27(1H,dd,J=9.4,4.8Hz),9.24(1H,d,J=6.6Hz)。
2,4−ジアミノ−6−エチル−5−ヒドロキシピリミジン(3.00g、19.5mmol)を、DMF(5mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.74g、41.50mmol)の撹拌溶液に加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。DMF(5mL)中の3−(6−フルオロキノリン−4−イルオキシ)プロピルブロミド〔NaHCO3飽和水溶液の過剰量による3−(6−フルオロキノリン−4−イルオキシ)プロピルブロミド塩酸塩(4.17g、11.4mmol、工程b)の処理、続くジクロロメタンにより抽出及び蒸発によって定量的に調製した〕の溶液を加え、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。水を加えて生成物の沈殿をもたらし、それを濾過により収集した。MeOH−H2Oから再結晶化させて、遊離塩を明黄色の結晶質固体として得た(3.23g、79%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):0.88(3H,t,J=7.6Hz),2.25(2H,q,J=7.6Hz),2.29(2H,m),3.84(2H,t,J=5.8Hz),4.43(2H,t,J=5.7Hz),5.54(2H,s),6.11(2H,s),7.10(1H,d,J=5.2Hz),7.63(1H,dt,J=8.7,2.6Hz),7.78(1H,dd,J=9.6,2.7Hz),8.01(1H,dd,J=9.2,5.4Hz),8.71(1H,d,J=5.2Hz)。
メタノール(40mL)中の2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(6−フルオロキノリン−4−イルオキシ)プロポキシ)ピリミジン(10.02g、28mmol)の懸濁液に、5.3mLの濃HClを加えた。標記化合物がほぼ直後に沈殿し、吸引濾過、続くアセトンによる洗浄及び風乾の後、白色の結晶質固体として得た(11.81g、98%、融点212〜214℃)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):1.05(3H,t,J=7.4Hz),2.40(2H,m),2.48(2H,m),3.98(2H,t,J=5.8Hz),4.68(2H,t,J=5.5Hz),7.50(bs,2H),7.60(1H,d,J=6.5Hz),7.90(1H,s),8.04(1H,dt,J=9.0,2.6Hz),8.10(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),8.33(1H,s),8.43(1H,dd,J=9.3,4.8Hz),9.17(1H,d,J=6.4Hz),12.70(1H,s)。
a)3−(2−メチルキノリン−4−イルオキシ)プロピルブロミド:
アセトン(50mL)中の2−メチルキノリン−4−オール(1.59g、10mmol)(当該技術の既知の手順に従って(Leonard et al.(1946)J. Am.Chem.Soc.68:1279−1281を参照されたい)アニリン及びアセト酢酸エステルから合成した)、1,3−ジブロモプロパン(8.08g、40mmol)及び炭酸カリウム(1.659g、12mmol)の混合物を、出発物質が消滅するまで還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離剤として1%MeOH:99%CH2Cl2)により精製した。生成物を明黄色の固体として得た(1.793g、65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.48(2H,m),2,69(3H,s),3.69(2H,t,J=6.3Hz),4.33(2H,t,J=5.8Hz),6.6(1H,s),7.43(1H,t,J=7.5Hz),7.66(1H,t,J=7.8Hz),7.95(1H,d,J=8.5Hz),8.12(1H,d,J=8.3Hz)。
DMF(10mL)中の2,4−ジアミノ−6−エチル−5−ヒドロキシピリミジン(0.539g、3.5mmol)及び水酸化リチウム一水和物(0.294g、7.0mmol)の混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、3−(2−メチルキノリン−4−イルオキシ)プロピルブロミド(0.980g、3.5mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。DMFの3分の2を真空下で蒸発させ、反応混合物を水に注ぎ、固体を濾過により分離し、オーブンにより80℃で乾燥した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離剤として4%MeOH:96%CH2Cl2)により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た(0.5814g、47%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):0.90(3H,t,J=7.6Hz),2.30(4H,m),2.60(3H,s),3.86(2H,t,J=5.9Hz),4.41(2H,t,J=5.9Hz),5.59(2H,s),6.16(2H,s),6.97(1H,s),7.46(1H,t,J=7.7Hz),7.67(1H,t,J=7.7Hz),7.84(1H,d,J=8.4Hz),8.09(1H,d,J=8.2Hz)。
メタノール(10mL)中の2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(2−メチルキノリン−4−イルオキシ)プロポキシ)ピリミジン(0.353g、1mmol)の撹拌懸濁液に、1当量の塩酸を25℃で加えた。溶媒の蒸発及びジエチルエーテルによる粉砕の後、生成物を明黄色の固体として得た(0.3587g、92%)。融点194〜196℃(分解)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):0.99(3H,t,J=7.5Hz),2.36(2H,m),2.44(2H,q,J=7.5Hz),2.65(3H,s),3.97(2H,t,J=6.0Hz),4.45(2H,t,J=5.6Hz),7.09(1H,s),7.40(2H,bs),7.54(2H,t,J=7.5Hz),7.75(1H,t,J=7.8Hz),7.93(2H,m),8.14(2H,m),12.55(1H,bs)。
a)7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オール:
3−フルオロアニリン(4.44g、40mmol)及びアセト酢酸エステル(5.20g、40mmol)の撹拌溶液に、触媒量(2滴)の希塩酸を25℃で10分以内に加え、水が分離し始め、少量の熱が発生した。反応混合物を25℃で一晩放置し、反応混合物をジクロロメタン(150mL)で希釈し、0.5N HCl(2×50mL)、0.5N NaOH(2×50mL)及び水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを蒸発させ、油状残渣を還流ジフェニルエーテル(40mL)に5分間かけて加え、還流を1時間続け、その後、反応混合物を25℃に冷却し、固体を濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄して、幾つかの着色不純物を除去した。生成物を、精製することなく次の工程で使用する、5−及び7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オールの異性体混合物の黄色の固体として得た(2.3388g、3−フルオロアニリンに基づいて33%)。
アセトン(60mL)中の5−及び7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オール(2.12g、12mmol)、1,3−ジブロモプロパン(9.70g、48mmol)及び無水炭酸カリウム(1.99g、14.4mmol)の混合物を、出発物質が消滅するまで還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離剤として1%MeOH:99%CH2Cl2)により精製した。3−(7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルオキシ)プロピルブロミドを僅かに黄色の固体として分離し(1.25g、35%)、化合物の残部を異性体混合物として得た(0.89g、25%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.47(2H,m),2.68(3H,s),3.67(2H,t,J=6.3Hz),4.33(2H,t,J=5.8Hz),6.62(1H,s),7.20(1H,dt,J=8.6,2.4Hz),7.57(1H,dd,J=10.5,2.4Hz),8.10(1H,dd,J=9.1,6.2Hz)。
DMF(10mL)中の2,4−ジアミノ−6−エチル−5−ヒドロキシピリミジン(0.5395g、3.5mmol)及び水酸化リチウム一水和物(0.294g、7.0mmol)の混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、3−(7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルオキシ)プロピルブロミド(1.043g、3.5mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。DMFの3分の2を真空下で蒸発させ、反応混合物を水に注ぎ、固体を濾過により分離し、オーブンにより80℃で乾燥した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離剤として4%MeOH:96%CH2Cl2)により精製した。生成物を白色の結晶質固体として得た(0.6629g、51%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):0.89(3H,t,J=7.5Hz),2.28(4H,m),2.60(3H,s),3.85(2H,t,J=5.9Hz),4.42(2H,t,J=5.9Hz),5.57(2H,s),6.15(2H,s),6.99(1H,s),7.39(1H,dt,J=8.8,2.5Hz),7.57(1H,dd,J=10.8,2.5Hz),8.15(1H,dd,J=9.1,6.4Hz)。
メタノール(10mL)中の2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルオキシ)プロポキシ)ピリミジン(0.3714g、1mmol)の撹拌懸濁液に、1当量の塩酸を25℃で加えた。溶媒の蒸発及びジエチルエーテルによる粉砕の後、生成物を白色の結晶質固体として得た(0.3834g、94%)。融点>200℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):0.99(3H,t,J=7.6Hz),2.35(2H,m),2.44(2H,q,J=7.6Hz),2.64(3H,s),3.97(2H,t,J=5.8Hz),4.45(2H,t,J=5.5Hz),7.07(1H,s),7.45(3H,m),7.64(1H,d,J=10.5Hz),7.90(1H,bs),8.19(1H,dd,J=8.9,6.3Hz),8.33(1H,bs),12.30(1H,bs)。
2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(1−インドリル)プロポキシ)ピリミジン一塩酸塩の調製の代表な手順を下記に提示する。
a)1−(3ブロモプロピル)インドール:
無水DMF(5mL)中のインドール(1.17g、10mmol)の溶液を、0℃で、無水DMF(3mL)中の水素化ナトリウム(0.48g、11mmol、55%)の懸濁液に加えた。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。1,3−ジブロモプロパン(2.04mL、20mmol)を0℃で加え、反応を、出発物質が消費されるまで0℃で撹拌した。反応を希HClで中和し、酢酸エチルで抽出し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中10%酢酸エチルを用いるSiO2のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を明黄色の油状物として得た(0.9048g、38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),2.38(2H,m),3.34(2H,t,J=6.1Hz),4.37(2H,t,J=6.3Hz),6.57(1H,d,J=3.0Hz),7.19(2H,m),7.28(1H,m),7.43(1H,d,J=8.1Hz),7.69(1H,d,J=7.8Hz)。
2,4−ジアミノ−6−エチル−5−ヒドロキシピリミジン(0.4625g、3mmol)を、DMF(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(0.3147g、7.5mmol)の撹拌溶液に加え、反応混合物を1時間撹拌した。DMF(1mL)中の1−(3−ブロモプロピル)インドール(0.7144g、3mmol)の溶液を加え、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。ジクロロメタン層を蒸発させ、残渣をメタノール水溶液から再結晶化させた。生成物を僅かに黄色の固体として得た(0.4484g、48%)。1H NMR(DMSO−d6):1.02(3H,t,J=7.5Hz),2.20(2H,m),2.32(2H,q,J=7.5Hz),3.60(2H,t,J=6.3Hz),4.34(2H,t,J=7.2Hz),5.56(2H,s),6.07(2H,s),6.43(1H,d,J=3.1Hz),7.01(1H,m),7.13(1H,m),7.40(1H,d,J=3.1Hz),7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.54(1H,d,J=7.8Hz)。
2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(1−インドリル)プロポキシ)ピリミジン(0.1557g、0.5mmol)をメタノール(1mL)に懸濁し、1当量の濃HClを加えた。標記化合物を、蒸発及びアセトニトリルによる残渣の粉砕の後、オフホワイトの結晶質固体として得た(0.1670g、98%)。1H NMR(DMSO−d6):1.09(3H,t,J=7.5Hz),2.26(2H,m),2.44(2H,q,J=7.5Hz),3.71(2H,t,J=6.4Hz),4.33(2H,t,J=7.1Hz),6.45(1H,d,J=2.8Hz),7.02(1H,m),7.14(1H,m),7.40(2H,m),7.50(1H,d,J=8.1Hz),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.82(1H,s),8.32(1H,s),12.33(1H,s)。
a)4−(2−ヒドロキシフェノキシ)ブタン酸エチル:
無水DMF(30mL)中のピロカテコール,(5.51g、50mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.2g、50mmol)を0℃でゆっくりと加えた。25℃で4時間撹拌した後、反応混合物を65〜70℃で1時間加熱し、続いて4−ブロモ酪酸エチル(10.7mL、75mmol)を加えた。次に反応混合物をこの温度で6時間撹拌した。水で停止させ、ジクロロメタンで抽出し、蒸発させると、粗成生物を得て、それを、87%ヘキサン:10%CH2Cl2:3%EtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンで結晶化させて、白色の固体を収率55%で得た(6.17g、融点37.2〜38.4℃)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.17(2H,m),2.52(2H,t,J=7.0Hz),4.09(2H,t,J=6.0Hz),4.16(2H,q,J=7.1Hz),6.81−6.89(3H,m),6.92−6.94(1H,m)。
DMF(25mL)中の4−(2−ヒドロキシフェノキシ)ブタン酸エチル(5.61g、25mmol)の撹拌溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(0.6g、25mmol)をゆっくりと加え、次に溶液を0℃で4時間撹拌した。撹拌溶液に65〜70℃で1,3−ブロモプロパン(3.80mL、37.5mmol)を加えた。得られた溶液を65〜70℃で3時間撹拌し続けた。通常の処理及びシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ブロモ化合物を白色の固体として収率60%で得た(5.18g、融点31〜32.6℃、CH2Cl2/ヘキサン)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.13(2H,m),2.34(2H,m),2.54(2H,t,J=7.3Hz),3.64(2H,t,J=6.4Hz),4.04(2H,t,J=6.2Hz),4.10−4.15(4H,m),6.99−6.93(4H,m)。
2,4−ジアミノ−6−エチル−5−ヒドロキシピリミジン(0.4625g、3mmol)を、DMF(4mL)中の水酸化リチウム一水和物(0.4406g、10.5mmol)の撹拌溶液に加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。DMF(1mL)中の4−(2−(3−ブロモプロポキシ)フェノキシ)ブタン酸エチル(1.0357g、3mmol)の溶液を加え、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。DMFを減圧下で部分的に除去して、残渣を得た。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水層を希HClで中和して、白色の固体を得た。アセトンで再結晶化させて、所望のジアミノピリミジンを白色の固体として得た(0.6911g、59%、融点204〜206℃)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):1.10(3H,t,J=7.5Hz),1.91(2H,m),2.14(2H,m),2.31−2.39(4H,m),3.78(2H,t,J=6.1Hz),3.96(2H,t,J=6.4Hz),4.13(2H,t,J=6.1Hz),5.60(2H,s),6.09(2H,s),6.86−6.90(2H,m),6.95−7.01(2H,m)。
水(1mL)中の2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(2−(3−カルボキシプロポキシ)フェノキシ)プロポキシ)ピリミジン(0.3904g、1mmol)の懸濁液に、1当量の濃HClを加えた。標記化合物を、ジエチルエーテルによる反応混合物の粉砕の後、白色の結晶質固体として得た(0.4055g、95%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):1.09(3H,t,J=7.5Hz),1.90(2H,m),2.18(2H,m),2.38(2H,t,J=7.3Hz),2.48(2H,q,J=7.5Hz),3.89(2H,t,J=6.1Hz),3.95(2H,t,J=6.4Hz),4.12(2H,t,J=6.0Hz),6.86−6.90(2H,m),6.95−7.02(2H,m),7.81(1H,bs),8.14(1H,bs),8.18(1H,bs),12.34(1H,bs)。
EtOH(4mL)中の2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(2−(3−カルボキシプロポキシ)フェノキシ)プロポキシ)ピリミジン(0.3904g、1mmol)及び触媒量の濃H2SO4の溶液に、オルトギ酸トリエチル(2mL)を加え、25℃で8時間撹拌した。反応混合物をK2CO3で中和し、蒸発乾固した。粗生成物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。蒸発乾固して、所望のエステルを白色の半固体として得た(0.2720g、65%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):0.99(3H,t,J=7.5Hz),1.15(3H,t,J=7.1Hz),1.93(2H,m),2.13(2H,m),2,33(2H,q,J=7.5Hz),2.45(2H,t,J=7.3Hz),3.78(2H,t,J=6.0Hz),3.95(2H,t,J=6.3Hz),4.03(2H,q,J=7.1Hz),4.13(2H,t,J=6.0Hz),5.54(2H,s),6.07(2H,s),6.87−6.90(2H,m),6.95−7.01(2H,m)。
EtOH(1mL)中の2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(2−(3−エトキシカルボニルプロポキシ)フェノキシ)プロポキシ)ピリミジン(0.4185g、1mmol)の懸濁液に、1当量の濃HClを加えた。標記化合物を、ジエチルエーテルによる反応混合物の粉砕の後、白色の結晶質固体として得た(0.4322g、95%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):1.09(3H,t,J=7.6Hz),1.15(3H,t,J=7.1Hz),1.93(2H,m),2.18(2H,m),2.44(2H,t,J=7.4Hz),2.49(2H,q,J=7.7Hz),3.89(2H,t,J=6.1Hz),3.95(2H,t,J=6.3Hz),4.04(2H,q,J=7.1Hz),4.12(2H,t,J=5.7Hz),6.87−6.90(2H,m),6.95−7.01(2H,m),7.43(2H,bs),7.83(1H,s),8.33(1H,s),12.39(1H,s)。
a)3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル:
無水メタノール(300mL)中のジヒドロクマリン(10mL、78.9mmol)及び触媒量の濃H2SO4の撹拌溶液に を加え、次に反応混合物を55℃で8時間加熱した。メタノールを蒸発乾固して、粗生成物を得て、それをK2CO3による中和に付した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィー(溶離剤として20%CH2Cl2:3%EtOAc:77%ヘキサン)による粗成生物の精製によって、所望のエステルを無色の油状物として得た(12.80g、90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.71(3H,t,J=6.4Hz),2.89(2H,t,J=6.4Hz),3.67(3H,s),6.83−6.87(2H,m),7.06−7.12(2H,m)。
無水テトラヒドロフラン(30mL)中の3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(1.80g、10mmol)、トリフェニルホスフィン(3.15g、12mmol)及び3−ブロモ−1−プロパノール(1.1mL、12mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.4mL、12mmol)を窒素下、25℃で20分間かけて加え、反応混合物を更に2時間撹拌した。テトラヒドロフラン層を蒸発させると、組成生物を得て、それを、ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc(8:1.7:0.3)で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製に付した。ブロモ化合物を黄色の油状物として得た(2.26g、75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.33(2H,m),2.58(2H,t,J=7.8Hz),2.92(2H,t,J=7.8Hz),3.61(2H,t,J=6.4Hz),3.65(3H,s),4.10(2H,t,J=5.7Hz),6.84(1H,d,J=8.4Hz),6.88(1H,d,J=7.3Hz),7.13−7.19(2H,m)。
2,4−ジアミノ−6−エチル−5−ヒドロキシピリミジン(0.4625g、3mmol)を、DMF(4mL)中の水酸化リチウム一水和物(0.4406g、10.5mmol)の撹拌溶液に加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。DMF(1mL)中の3−(2−(3−ブロモプロポキシ)フェノキシ)プロパン酸メチル(0.9035g、3mmol)の溶液を加え、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。DMFを減圧下で部分的に除去して、残渣を得た。残渣を水で希釈し、続いてジクロロメタンで抽出した。水層を希HClで中和して、白色の固体を得た。アセトンで再結晶化させて、所望のジアミノピリミジンを白色の固体として得た(0.6271g、58%、融点155.5〜157.5℃)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):1.04(3H,t,J=7.6Hz),2.19(2H,m),2.39(2H,q,J=7.5Hz),2.46(2H,t,J=7.5Hz),2.78(2H,t,J=7.7Hz),3.83(2H,t,J=6.1Hz),4.15(2H,t,J=5.9Hz),6.29(2H,bs),6.85(1H,t,J=7.4Hz),6.96(2H,bs),6.98(1H,d,J=8.1Hz),7.14−7.19(2H,m)。
水(1mL)中の2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(2−(2−カルボキシエチル)フェノキシ)プロポキシ)ピリミジン(0.3604g、1mmol)の懸濁液に、1当量の濃HClを加えた。標記化合物を、ジエチルエーテルによる反応混合物の粉砕の後、白色の結晶質固体として得た(0.3770g、95%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):1.12(3H,t,J=7.5Hz),2.22(2H,t,J=5.8Hz),2.44−2.52(4H,m),2.78(2H,t,J=7.5Hz),3.89(2H,t,J=5.9Hz),4.14(2H,t,J=5.5Hz),6.85(1H,t,J=7.3Hz),6.98(1H,d,J=8.1Hz),7.14−7.19(2H,m)7.41(2H,s),7.85(1H,s),8.31(1H,s),12.11(1H,bs),12.54(1H,s)。
EtOH(4mL)中の2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(2−(2−カルボキシエチル)フェノキシ)プロポキシ)ピリミジン(0.3604g、1mmol)及び触媒量の濃H2SO4の溶液に、オルトギ酸トリエチル(2mL)を加え、混合物を25℃で8時間撹拌した。反応混合物をK2CO3で中和し、蒸発乾固した。粗生成物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。蒸発乾固して、所望のエステルを白色の固体として得た(0.3496g、90%、融点124.5〜1255.5℃)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.26(3H,t,J=7.7Hz),2.26(2H,m),2.59(2H,q,J=7.7Hz),2.62(2H,t,J=7.7Hz),2.95(2H,t,J=7.7Hz),3.98(2H,t,J=6.0Hz),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.27(2H,t,J=5.7Hz),5.17(2H,bs),5.28(2H,bs),6.90(1H,d,J=8.2Hz),6.93(1H,t,J=7.5Hz),7.17(1H,dd,J=7.4,1.4Hz),7.22(1H,dt,J=7.8,1.5Hz)。
EtOH(1mL)中の2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(2−(2−エトキシカルボニルエチル)フェノキシ)プロポキシ)ピリミジン(0.3885g、1mmol)の懸濁液に、1当量の濃HClを加えた。標記化合物を、ジエチルエーテルによる反応混合物の粉砕の後、白色の結晶質固体として得た(0.4037g、95%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):1.10(3H,t,J=7.8Hz),1.13(3H,t,J=7.1Hz),2.22(2H,m),2.47−2.55(m,4H),2.81(2H,t,J=7.6Hz),3.89(2H,t,J=6.2Hz),4.02(2H,q,J=7.1Hz),4.15(2H,t,J=5.8Hz),6.85(1H,t,J=7.4Hz),6.99(1H,d,J=8.1Hz),7.14(1H,d,J=8.2Hz),7.18(1H,t,J=7.5Hz),7.38(2H,s),7.85(1H,bs),8.14(1H,s),12.32(1H,s)。
a)6−(3−エトキシカルボニルプロポキシ)−2−メチルキノリン−4−オール:
4−(4−アミノフェノキシ)ブタン酸エチル(3.12g、14mmol)及びアセト酢酸エステル(1.82g、14mmol)の撹拌混合物に、触媒量の塩酸を加え、実施例5aに記載されているように還流ジフェニルエーテルで環化した。生成物を明黄色の固体として得た(1.70g、42%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.15(2H,m),2.50(3H,s),2.62(2H,t,J=7.3Hz),4.21(4H,m),6.09(1H,s),7.42(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.58(1H,d,J=2.7Hz),7.65(1H,d,J=9.0Hz),11.8(1H,s)。
アセトン中の6−(3−エトキシカルボニルプロポキシ)−2−メチルキノリン−4−オール(1.157g、4mmol)、1,3−ジブロモプロパン(3.230g、16mmol)及び無水炭酸カリウム(0.663g、4.8mmol)の反応は、実施例5bに記載されたものと同様に実施した。目的化合物を白色の固体として得た(0.903g、55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t,J=7.2Hz),2.18(2H,m),2.56(4H,m),2.65(3H,s),3.67(2H,t,J=6.3Hz),4.14(4H,m),4.31(2H,t,J=5.8Hz),6.61(s,1H),7.29(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),7.36(1H,d,J=2.6Hz),7.85(1H,d,J=9.1Hz)。
DMF中の2,4−ジアミノ−6−エチル−5−ヒドロキシピリミジン(0.308g、2.0mmol)、水酸化カリウム(0.123g、2.2mmol)及び3−(6−(3−エトキシカルボニルプロポキシ)−2−メチルキノリン−4−イルオキシ)プロピルブロミド(0.812g、2.0mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。DMFを蒸発乾固し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離剤として4%MeOH:96%CH2Cl2)により精製した。生成物を明黄色の固体として得た(0.3578g、37%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):0.90(3H,t,J=7.5Hz),1.16(3H,t,J=7.1Hz),2.08(2H,m),2.28(4H,m),2.48(2H,t,J=7.0Hz),2.56(3H,s),3.86(2H,t,J=5.8Hz),4.06(4H,m),4.41(2H,t,J=5.8Hz),5.53(2H,s),6.11(2H,s)6.93(1H,s),7.31(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),7.37(1H,d,J=2.6Hz),7.76(1H,d,J=9.1Hz)。
工程(c)で得られたエチルエステル(0.314g、0.65mmol)及びKOH水溶液(10当量)の懸濁液を25℃で一晩撹拌した。溶液を希HClの添加により中和した。形成された沈殿物を濾過により分離し、オーブンにより80℃で乾燥して、明黄色の固体を得た(0.2487g、84%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):0.91(3H,t,J=7.5Hz),1.98(2H,m),2.29(4H,m),2.41(2H,t,J=7.2Hz),2.56(3H,s),3.86(2H,t,J=5.5Hz),4.05(2H,t,J=5.9Hz),4.40(2H,t,J=5.3Hz),5.67(2H,s),6.24(2H,s)6.94(1H,s),7.33(2H,m),7.75(1H,d,J=9.1Hz)。
エタノール(0.5mL)中の工程(c)で得られた2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(6−(3−エトキシカルボニルプロポキシ)−2−メチルキノリン−4−イルオキシ)プロポキシ)ピリミジン(0.179g、0.37mmol)の撹拌懸濁液に、1当量の塩酸を25℃で加えた。溶媒の蒸発及びアセトンによる粉砕の後、生成物を白色の結晶質固体として得た(0.117g、61%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):0.90(3H,t,J=7.5Hz),1.15(3H,t,J=7.0Hz),2.00(2H,m),2.35(4H,m),2.40(2H,m),2.70(3H,s),3.85(2H,t,J=6.0Hz),4.02(2H,q,J=7.0Hz),4.10(2H,t,J=6.0Hz),4.52(2H,m),7.25(s,1H),7.42(3H,m),7.90(1H,bs),8.00(1H,d,J=10Hz),8.30(1H,bs)。
化合物は、(e)と同様に合成した。溶媒の蒸発及びアセトンによる粉砕の後、生成物を白色の結晶質固体として定量収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):1.00(3H,t,J=7.5Hz),1.99(2H,m),2.37(2H,m),2.41(4H,m),2.63(3H,s),3.97(2H,t,J=6.0Hz),4.02(2H,q,J=7.0Hz),4.08(2H,t,J=6.0Hz),4.45(2H,t,J=5.3Hz),7.07(s,1H),7.40(3H,m),7.86(1H,d,J=9.0Hz),7.90(1H,bs),8.00(1H,d,J=10Hz),8.25(1H,bs)。
化合物は、次の化合物特性の考慮に基づいた反復方法により設計した:実験的に誘導した結晶構造を使用してモデル化した標的酵素(即ち、プラスモディウム属のDHFR)との相互作用、インビトロ及びインビボにおける抗マラリア活性、代謝安定性、経口での生物学的利用能、並びに薬物動態特性。野生型及び四重突然変異酵素と複合体形成した特定の化合物の構造は、既知の手順を介したX線回析によって決定した(Yuvaniyama et al, (2003) Nat. Struct. Biol. 10:357−365を参照されたい)。この方法は、設計に使用されたDHFR活性部位についての空間及び電子情報を提供し、野生型及び四重突然変異熱帯熱マラリア原虫DHFRに対して高い親和性及び特異性を有する化合物の最適化をもたらす。反復サイクルを使用して、新たに設計したインヒビターを、合成し、DHFR酵素と共結晶化し、X線回析を使用して研究して、それぞれの化合物がどのようにDHFR活性部位に結合するかについての正確な実験的決定を提供することができる。これらのデータに基づいて、インヒビターの構造変更を行って、標的酵素への結合を更に向上させることができる。このことは、下記の実施例11に記載されている、酵素、即ち野生型及び耐性突然変異酵素の活性部位への化合物の効果的な結合に必要な基本的要件についての理解をもたらす。野生型及び突然変異酵素への化合物の親和性は、Ki値として測定した(実施例12を参照されたい)。熱帯熱マラリア原虫に対する阻害活性は、インビトロ方法により測定した(実施例13を参照されたい)。加えて、化合物の細胞毒性を測定し、最小限であることが分かった(実施例14を参照されたい)。プラスモディウムシャバウディAS及びASP(即ち、それぞれピリメタミン感受性株及びピリメタミン耐性株)に対する化合物のインビボ活性も、経口投与後に測定した(実施例15を参照されたい)。ラット及びマウスにおける化合物の生物学的利用能は、実施例16において測定した。次に、得られた結果を、化合物の特性:野生型及び突然変異DHFR酵素への高い結合親和性(低Ki値)、インビトロでの熱帯熱マラリア原虫、特に抗葉酸剤耐性寄生虫(低IC50値)とインビボでのプラスモディウムシャバウディ(低ED90値)の両方に対する効果的な抗マラリア活性、並びに化合物の経口での良好な生物学的利用能を最適化するために、一緒に考慮した。
化合物は、一般式のHet−X−R(I)を有するように設計され、ここで−X−Rは、ピリミジン、1,3,5−トリアジン、キナゾリン及びそれらの飽和又は部分的飽和類似体から選択される複素環の柔軟な側鎖である。柔軟性は、側鎖と、突然変異酵素の108位の突然変異残基(セリンがアスパラギンになる)とのあらゆる立体障害を回避できるようにするために必要であった。更に、他の突然変異は、側鎖の更なる最適化を必要とする、活性部位の更なる変化を引き起こした。標的に良好な親和性を有する化合物は(実施例3及び8を参照されたい)、インビトロ及びインビボの両方において活性であることを示し、十分な生物学的利用能を示した。
本発明は、野生型(WT)、二重突然変異体(C59R+S108N)三重突然変異体(N51I+C59R+S108N、C59R+S108N+I164L)及び四重突然変異体(N51I+C59R+S108N+I164L)を含む、熱帯熱マラリア原虫のジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)酵素を阻害する2,4−ジアミノピリミジン誘導体化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。WT、二重、三重及び四重突然変異体は、対応する遺伝子を含有する大腸菌発現系(大腸菌BL21(DE3)pLysS)の助けを借りて調製した。酵素の活性は、25℃で分光光度的に決定した。反応(1mL)は、1×DHFR緩衝剤(50mMのTES、pH7.0、75mMのβ−メルカプトエタノール、1mg/kgのウシ血清アルブミン)、各100μMの基質ジヒドロ葉酸及び補助因子NADPH、並びに反応を改質するために適切な量の親和性精製酵素(50mMのKClを含有するリン酸緩衝剤中0.001〜0.005単位)を含有した。
IC50=Ki(1+(〔S〕/Km))を使用して決定し、ここで、IC50は、標準的なアッセイ条件下で酵素活性の50%を阻害するインヒビターの濃度であり、そしてKmは、基質ジヒドロ葉酸のミハエリス定数である。
本発明は、非耐性及び薬剤耐性マラリアを含むマラリアの治療のための2,4−ジアミノピリミジン誘導体化合物を提供する。化合物は、単独で又は葉酸生合成経路のDHPS酵素に作用するスルホンアミドと及び/又は非抗葉酸機構を介して作用しうる他の作用物質と組み合わせて使用することができる。熱帯熱マラリア原虫株を、25mMのHEPES、pH7.4、0.2%NaHCO3、40μg/mLのゲンタマイシン及び10%ヒト血清を補充した標準RPIM1640培地において、3%CO2下、37℃でヒト赤血球中に連続的に維持した(Trager et al., (1976) Science 193: 673−675)。インビトロ抗マラリア活性は、代謝前駆体であるヒポキサンチンの蓄積を介して寄生虫の増殖を測定する〔3H〕−ヒポキサンチン組み込み法(Desjardins et al, (1979) Antimicrob. Agents Chemother. 16:710−718)を使用して決定した。化合物を最初にDMSOに溶解し、同じ標準培地で希釈した。異なる濃度の薬剤のアリコート(25μL)を96ウエルプレートに分配し、1〜2%の寄生虫血を含有する寄生赤血球の1.5%懸濁液の200μLを加えた。DMSOの最終濃度(0.1%)は、寄生虫増殖に影響を与えなかった。混合物を3%CO2インキュベーターにより37℃でインキュベートした。インキュベーションの24時間後、25μL(0.25μCi)の〔3H〕−ヒポキサンチンを各ウエルに加えた。寄生虫培養を同じ条件下で18〜20時間更にインキュベートした。寄生虫のDNAをガラス濾紙に採取した。フィルターを風乾し、20μLの液体シンチレーション流体を加えた。次にフィルターの放射能を、マイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して測定した。寄生虫増殖を50%阻害するインヒビターの濃度(IC50)は、薬剤濃度に対して〔3H〕−ヒポキサンチン組み込み率をプロットすることにより得たシグモイド曲線によって決定した。野生型DHFRに対する、特に単一、二重、三重及び四重突然変異DHFR酵素を有する寄生虫に対する活性な抗マラリア活性を有するこの一連の化合物の例が、上記の表3に示されている。
化合物の細胞毒性試験は、Skehan et al, (1990) J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107−1112に記載されたプロトコールに従って、アフリカミドリザルの腎線維芽(ベロ)細胞で実施した。これらの化合物は、表5にまとめたように、哺乳類細胞株に対して異なる細胞毒性効果でマラリア寄生虫に対して選択性を有する。酸及びエステルを有する化合物は、ベロ細胞に対して他の官能基よりも良好な選択性を有する。
化合物のインビボ抗マラリア活性は、それぞれの実験において比較薬剤としてピリメタミンを含む標準的4日間Peters試験により、プラスモディウムシャバウディ及びプラスモディウムベルゲイモデルを使用して評価した。簡潔には、20gのCD1雄マウス(Charles Rivers, UK)を、特定の無病原体条件に保持し、適宜に食餌させた。経口投与のために、化合物を標準的懸濁処方(SSV)〔0.5%ナトリウムカルボキシメチルセルロース、0.5%ベンジルアルコール、0.4%ツイーン80、0.9%NaCl(全てSigma)〕に溶解し、腹腔内又は皮下投与のために、化合物を、脱イオン水中の0.5%w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.4%v/vのツイーン80、0.5%v/vのベンジルアルコールに溶解した。マウスを、4×106個の感染赤血球により静脈内感染させ、試験化合物の溶液0.2mlにより注射の2時間後(0日目)、1、2及び3日後に経口処置(経口投与)した。寄生虫血症は、4日目に採取したギムザ染色血液塗抹標本の顕微鏡検査により決定した。それぞれのマウスの血液塗抹標本の顕微鏡カウントは、GraphPad Prism 4(GraphPad Software, Inc., CA, USA)を使用して処理し、未処理群に対する各群の寄生虫血症の相加平均から阻害率として表した。化合物を、記載された期間にわたってプラスモディウムシャバウディAS(非耐性)に対して30mg/kg/日の初期スクリーニングにより試験し、阻害率を未処理対照に対して計算した。次に、80%以上の阻害を示した化合物を、用量反応曲線を得るため及びED50及びED90値を計算するために、記載された期間にわたって一連の用量を用いる同じモデルにおいて試験した。次に比較のレベル又はそれ以下のED90を示す化合物を(表6)、プラスモディウムシャバウディASP(ピリメタミン耐性株)及び致死的なプラスモディウムベルゲイANKA(非耐性株)に対して試験するために選択した。プラスモディウムシャバウディASPに対するインビボ試験の結果を表7にまとめる。ED90値から、多数の化合物がこのモデルにおいて最高の活性を有することが明白であり、プラスモディウムシャバウディASP及びプラスモディウムベルゲイANKAにおいても試験する。
経口での生物学的利用能及び薬物動態を評価するために、試験化合物を、体重270〜300gの絶食雄Sprague Dawleyラットに投与した(下記の表8を参照されたい)。ラットは、投与前及び投与後の試料採取期間の全体にわたって水を自由に入手し、食餌の入手は、投与の4時間後に元通りにした。試験化合物を、5分間の定速注入(ラット1匹あたり1.0mL)で静脈内投与し、胃管栄養法(ラット1匹あたり1.0mL)で経口投与した。静注製剤は、必要であれば可溶化のために共溶媒を含有する典型的な緩衝水性液剤であった。経口製剤は、それぞれツイーン80及びベンジルアルコールが添加されている、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースの懸濁剤であった。動脈血及び全尿の試料を、投与の24時間後に収集した。動脈血は、血液/血漿試料中の試験化合物のエキソビボ分解の可能性を最小限にするためにヘパリン、プロテアーゼインヒビターカクテル、フッ化カリウム及びEDTAを含有するホウケイ酸バイアルに(4℃で)直接収集した。いったん収集すると、血液試料を遠心分離し、上澄み血漿を取り出し、−20℃で保存し、試験化合物の血漿濃度をLCMSにより決定した。
Claims (16)
- 式I:
Rは、水素又はC1−4アルキルであり;
W−X−YはO(CH2)2−4Oであり、
Arは、置換されているフェニル若しくは置換されているナフチルから選択される芳香族環であるか又はキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリジル、インドリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル及びベンゾトリアゾリルの群から選択される場合により置換されている芳香族複素環であり、
Arが芳香族環である場合、アシル、ベンゾオキサゾリル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシアルキルC(1−3)、カルボキシアルキルC(1−3)オキシ、アルキルC(1−3)オキシカルボニルアルキルC(1−3)、アルキルC(1−3)オキシカルボニルアルキルC(1−3)オキシ、テトラゾリル、テトラゾリルアルキルC(1−3)及びテトラゾリルアルキルC(1−3)オキシからなる群より選択される少なくとも1つの基で置換されており、Arは、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、置換アリール、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アリールオキシ及びヒドロキシルからなる群より選択される追加の置換基で場合により置換されており、
Arが場合により置換されている芳香族複素環である場合、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、置換アリール、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル及びニトロからなる群より選択される置換基によって置換されており、Arは、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、置換アリール、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アリールオキシ及びヒドロキシルからなる群より選択される追加の置換基で場合により置換されている〕で示される化合物、或いはその薬学的に許容される塩。但し、式Iにおいて、Rがメチル、W−X−YがO(CH 2 ) 3 Oで
あり、Arがニトロで置換されたフェニルである化合物、及び式Iにおいて、Rがメチル
、W−X−YがO(CH 2 ) 3 Oであり、Arがカルボキシルで置換されたフェニルである化合物を除く。 - RがC1−4アルキルである、請求項1記載の化合物。
- Rがエチルである、請求項1記載の化合物。
- Arが置換フェニル又はナフチルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Arがキノリニル又は置換4−キノリニルである、請求項1記載の化合物。
- Rがエチルであり、W−X−YがO(CH2)3Oであり、そしてArがキノリニル又は置換4−キノリニルである、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、
からなる群より選ばれた、請求項1記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、2,4−ジアミノ−6−エチル−5−(3−(2−(2−カルボキシエチル)フェノキシ)プロポキシ)ピリミジン−塩酸塩−(P218の塩)である、請求項9記載の化合物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される賦形材と混合された、少なくとも請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- マラリアの治療のために使用される、請求項12記載の医薬組成物。
- マラリアの株が、少なくとも1つの抗葉酸薬に耐性がある、請求項13記載の医薬組成物。
- マラリアの薬剤耐性株が、シクログアニル、クロルシクログアニル、ピリメタミン又は他のDHFRインヒビターからなる群より選択される少なくとも1つの抗葉酸薬に耐性がある、請求項14記載の医薬組成物。
- 治療が経口治療である、請求項13記載の医薬組成物。
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