JPH08295668A - ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】Ｎ−（メタ−（１−（アセトキシメトキシカル
ボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステルなどの下
記に示す新規ピペリジン誘導体。 【化１】 （式１中、Ｂ及びＧはアルキル等で置換してもよいアル
キレン、Ｅはアルキル等で置換してもよいフェニレン
基、Ｌはヒドロキシ、アルキルアミノ等、Ａは式２に示
す置換基、式２中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ＱはＨ、アルキル
等を示す。） 【効果】ＧＰIIｂ/IIIａ受容体拮抗作用を有し、抗血栓
剤として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なピペリジン誘導
体、およびそれを含有する医薬製剤に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術およびその問題点】血小板の凝集は血栓形
成および血液凝固に重要な役割をしている。血小板の凝
集過程の最終段階に、血小板表面上のＧＰIIｂ/IIIａ受
容体が活性化され、ついでその受容体がフィブリノーゲ
ンと結合する過程がある。従って、ＧＰIIｂ/IIIａとフ
ィブリノーゲンのような接着蛋白質との結合を防止する
阻害剤は、血栓形成および血液凝固を防止する上で有用
であると考えられている。ＧＰIIｂ/IIIａにフィブリノ
ーゲンが結合する時に、フィブリノーゲン上のＡｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（ＲＧＤＳ）がその活性部位で
あるとされている（フィリップス［Phillips］ら，ブラ
ッド［Blood］ 1988,71,831-843)。そのために、ＲＧＤ
Ｓ類縁体がＧＰIIｂ/IIIａ受容体拮抗薬として開発され
ている（特許公報；ＥＰ５１２８３１、ＥＰ４４５７９
６、ＥＰ３７２４８６、ＥＰ５１３６７５）が、経口投
与時においても有効である高活性な拮抗薬が望まれてい
る。また、先行技術としてピペリジン誘導体（特願平６
−３１０９６５）がある。

【０００３】

【発明が解決しようとしている課題】本発明の目的はＧ
ＰIIｂ/IIIａ受容体拮抗作用を有し、血小板凝集阻害作
用並びに抗血栓作用を有する新規ピペリジン誘導体また
はその生理学的無毒な塩類及びそれらの化合物を有効成
分として含有する経口投与で有効な抗血栓剤を提供する
ことである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
行った結果、新規ピペリジン誘導体を見いだし、上記目
的に沿う本発明を完成させた。本発明は、下記に示す式
１で示されるピペリジン誘導体である。なお、本発明の
ピペリジン誘導体は場合によりその塩類として用いても
良い。

【０００５】

【化３】

【０００６】（式１中、Ｂ及びＧは独立して下記置換基
で置換されていてもよい（Ｃ；０〜１０）アルキレンを
示し、当該置換基とは（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリ
ール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキ
ルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオ
キシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロ
キシ、またはハロゲノを示す。Ｅは、下記置換基で置換
されていてもよいオルト−、メタ−、またはパラ−フェ
ニレン基を示し、当該置換基とは、（Ｃ；１〜１０）ア
ルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜
１０）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１
０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル
オキシ、ヒドロキシ、またはハロゲノを示す。Ｌはヒド
ロキシ、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、（Ｃ；１〜
１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキ
ルオキシ、（Ｃ；１〜１０）アルキルカルボニルオキシ
（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、またはアリール
（Ｃ；１〜１０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜
１０）アルキルオキシを示す。Ａは式２に示す置換基を
示す。また、Ｃは炭素を示す。）

【０００７】

【化４】

【０００８】（式２中、Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₃は独立して
水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜
８）アルキルを示し、Ｑは水素、（Ｃ；１〜１０）アル
キル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１
０）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）
アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキ
シ、ヒドロキシ、またはハロゲノ示す。また、Ｃは炭素
を示す。）

【０００９】また本発明は、上記のピペリジン誘導体を
含有する医薬製剤である。

【００１０】本発明の式１の化合物は以下に示す方法に
よって製造することができる。すなわち、下記式３に示
す化合物と、式４に示す化合物とを縮合剤を用いて縮合
するか、または、式３に示した化合物を酸ハライドや活
性エステル等のカルボン酸誘導体に変換し、ついで塩基
等を用いて縮合させた後、必要ならばピペリジンの窒素
原子上の保護基を脱離させる。ついで、ピペリジンの窒
素原子上にアシルオキシアルキルオキシカルボニル誘導
体を反応させることによって（フォルクマンら、シンセ
シス、1159(1990)）、または１−ハロゲノアルキルオキ
シカルボニルハライドを反応させた後にカルボン酸塩を
反応させること（アレキサンダーら、ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー,34巻,78-81,(1991)）によ
って本発明の式１を製造することができる。

【００１１】

【化５】

【００１２】（式３中、Ｍは水素、（Ｃ；１〜１０）ア
ルキル、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシカルボニル、
またはアリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシカルボニ
ルを示し、Ｂは式１と同義であり、またＱは式２と同義
である。）

【００１３】

【化６】

【００１４】（式４中、Ｅ、Ｇ、Ｌは式１と同義であ
る。）

【００１５】ここで、式３に示した化合物は、下記式５
に示す化合物と、式６に示す化合物とを塩基を用いて縮
合させて、下記式７に示す化合物を得た後、必要なら
ば、酸または塩基を用いて加水分解することにより、も
しくは水素等により還元的に脱離を行なうことにより製
造することができる。式５に示した化合物の製造例とし
て、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン（Ｈ.Ｃ.ブラウンら、ジャーナル オブ オ
ルガニック ケミストリー,５０巻,1582-9,（1985））が
挙げられる。また、式５に示した化合物と式６に示した
化合物との縮合例として、式６に示した化合物のＴが臭
素の場合は、Ｈ.Ｈ.フリードマンらの方法（テトラヘド
ロン レターズ No.38,3251(1975)）が挙げられる。

【００１６】

【化７】

【００１７】（式５中、Ｍは式３と同義であり、Ｑは式
２と同義である。）

【００１８】

【化８】

【００１９】（式６中、Ｂは式１と同義であり、Ｔはハ
ロゲノ、アルキルスルフォネート、またはアリールスル
フォネートを示し、Ｕはヒドロキシ、（Ｃ；０〜１０）
アルキルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、ま
たはアリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシを示す。ま
た、Ｃは炭素を示す。）

【００２０】

【化９】

【００２１】（式７中、Ｍは式３と同義であり、Ｑは式
２と同義であり、Ｂは式１と同義であり、またＵは式６
と同義である。）

【００２２】また、ここで、式４に示した化合物は、下
記式８に示す化合物と、式９に示す化合物とを縮合剤を
用いて縮合するか、または、式８に示した化合物の酸ハ
ライド、あるいは活性エステル等のカルボン酸誘導体と
塩基等を用いて縮合させることにより、式４に示した化
合物のアミノ保護体を得ることができ、ついで、式８に
示した化合物のＶがニトロの場合は、還元することによ
り、その他の場合はアミノ保護基を脱離させることによ
り製造することができる。

【００２３】

【化１０】

【００２４】（式８中、Ｅは式１と同義であり、Ｖはニ
トロ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシカルボニルアミ
ノ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシカルボニル
アミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルアミド、スクシニル
イミド、またはフタロイルイミド等の保護されたアミノ
基を示す。また、Ｃは炭素を示す。）

【００２５】

【化１１】

【００２６】（式９中、Ｇ、Ｌは式１と同義である。)

【００２７】本発明の新規ピペリジン誘導体は、ＧＰII
ｂ/IIIａ受容体拮抗剤、およびＧＰIIｂ/IIIａとフィブ
リノーゲン等の接着蛋白質が結合することによって起こ
る血栓の形成を阻止する薬剤、すなわち血小板凝集阻害
剤、抗血栓剤として使用される。本発明の化合物は、心
筋梗塞、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉
塞症等の血栓形成が要因となる疾患の治療、再発予防に
用いる。さらに本発明の化合物は、人工心肺使用や血液
透析等の体外循環時の人工表面との相互作用による血小
板活性化防止において有用である。また、冠動脈バイパ
ス術、末梢動脈閉塞症の血行再建術、透析患者のシャン
ト設置時のグラフト閉塞予防にも用い得る。

【００２８】投与量は症状により異なるが、一般に成人
一日量０.１０〜６００mg、好ましくは１〜２００mgで
あり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与す
るのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとる
ことができ、特に経口投与が望ましいが静脈内投与も可
能である。本発明の化合物は有効成分もしくは有効成分
の１つとして単独または製剤担体と共に公知の製剤技術
によって錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、もしくは座剤等の
投与に適した任意の製剤形態をとることができる。

【００２９】具体的な製剤担体としては、でんぷん類、
ショ糖、乳糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、リ
ン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、無水ケイ酸、および合成ケイ酸アルミニウム等の賦
形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ゼラチンおよびポリビニルピロ
リドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよ
び架橋ポリビニルピロリドン等の崩解剤、ステアリン酸
マグネシウムおよびタルク等の滑沢剤、セルロースアセ
テートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート、メタアクリル酸およびメタ
アクリル酸メチルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレ
ングリコール等の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシ
エチレンセチルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油およびグリセリルモノステ
アレート等の乳化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、緩衝
剤、保湿剤、防腐剤、カカオ脂およびウイテブゾールＷ
３５等の基剤を挙げることが出来る。

【００３０】

【実施例】次に実施例および試験例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。

【００３１】（参考例１） （１−１） 氷冷下、β−アラニン エチルエステル 塩
酸塩 １１.０ｇとトリエチルアミン １８.２ｇのＮ,
Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（５０ml）
に、メタ-ニトロ安息香酸クロライドのＤＭＦ溶液（４
０ml）を滴下し、室温で一夜撹拌した。水を加え酢酸エ
チルで抽出し、有機層を順に希酸、水、希アルカリ、水
で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃
縮して、Ｎ−（メタ−ニトロベンゾイル）−β−アラニ
ン エチルエステル １６.８ｇを得た(収率８８％、油
状物質)。

【００３２】（１−２） 水素雰囲気下、Ｎ−（メタ−
ニトロベンゾイル）−β−アラニンエチルエステル １
６.８ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.５０ｇの酢酸エチ
ル懸濁液を１日撹拌した。反応後、触媒を濾過をして得
た濾液を減圧濃縮して、Ｎ−（メタ−アミノベンゾイ
ル）−β−アラニン エチルエステル １４.６ｇを得た
（収率９８％、油状物質）。

【００３３】（１−３） １−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシピペリジンとブロモ酢酸から得
た１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（カルボキ
シメトキシ）ピペリジン ５.００ｇ、Ｎ−（メタ−ア
ミノベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ４.
０４ｇとベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホ
スフェート ７.５４ｇのＤＭＦ溶液（５０ml）に、氷
冷下、トリエチルアミン ５.１８ｇを加え、室温で一
夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を順
に希酸、水、希アルカリ、水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノー
ル溶出画分よりＮ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルア
ミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル
８.２６ｇを得た（収率９５％、油状物質）。

【００３４】（１−４） Ｎ−（メタ−（１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−
アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチル
エステル ８.２６ｇのメタノール溶液（１００ml）に
炭酸カリウム ４.６９ｇの水溶液（８ml）を加え、加
熱還流した。反応後、反応液を酸性にし目的物を酢酸エ
チルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
濃縮して、Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミ
ノ）ベンゾイル）−β−アラニン ６.６９ｇを得た（収
率８６％、油状物質）。

【００３５】（１−５） 水素雰囲気下、Ｎ−（メタ−
（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン ４.６９ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.５０ｇ
のメタノール懸濁液（７０ml）を一夜撹拌した。触媒を
濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を水性エタノールか
ら再結晶化して、Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イル
−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニ
ン ２.３３ｇを得た（収率７２％、無色結晶、融点２
０６℃）。このものの機器分析データは、下記の式１０
の構造式を支持する。

【００３６】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ（ppm）：７.６７
（ｓ,１Ｈ），７.５４−７.４１（ｍ,３Ｈ），４.１６
（ｓ,２Ｈ），３.８２−３.７５（ｍ,１Ｈ），３.５２
（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.９６Hz），３.４１−３.３５（ｍ,２
Ｈ），３.１３−３.０７（ｍ,２Ｈ），２.４６（ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝６.９６Hz），２.１５−２.０５（ｍ,２Ｈ），
１.95-1.８５（ｍ,２Ｈ） ＩＲ （１/cm）：３６００−３２００，１７００，１６
４０，１５５０ ＭＳ（Ｍ+Ｈ）：３５０

【００３７】

【化１２】

【００３８】（参考例２）水素雰囲気下、Ｎ−（メタ−
（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン エチルエステル １.３２ｇ、１０％パラジウム
炭素 ０.５０ｇのエタノール懸濁液を１日撹拌した。
反応後、触媒を濾過をして、濾液を減圧濃縮して、Ｎ−
（メタ−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ０.
８７ｇを得た（収率８９％、油状物質）。このものの機
器分析データは、下記の式１１の構造式を支持する。

【００３９】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃-ＣＤ₃ＯＤ）δ（p
pm）：８.００−７.４０（ｍ,４Ｈ），４.１７（ｑ,２
Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ），４.１４（ｓ,２Ｈ），３.９０−
３.８０（ｍ,１Ｈ），３.６９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.３H
z），３.４−２.８（ｍ,４Ｈ），２.６７（ｔ,２Ｈ,Ｊ
＝６.３Hz），２.２−１.７（ｍ,４Ｈ），１.２７（ｔ,
３Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ） ＩＲ （１/cm）：３６００−３２００，１６９０，１６
４０，１５５０

【００４０】

【化１３】

【００４１】（実施例１）Ｎ−（メタ−（ピペリジン−
４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン エチルエステル ０.６０ｇと（アセトキシ）メ
チル ４−ニトロフェニル カーボネート ０．４２ｇ
のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１夜撹拌した。
水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希アルカリで
洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩
化メチレン−メタノール溶出画分より Ｎ−（メタ−
（１−（アセトキシメトキシカルボニル）ピペリジン−
４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン エチルエステル ０.５１ｇを得た（収率６５
％、油状物質）。このものの機器分析データは、下記の
式１２の構造式を支持する。

【００４２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ppm）：８．
４５（ｓ,１Ｈ），７.８８（Ｓ,１Ｈ），７.８６（ｄ,
Ｊ＝７.５Hz,１Ｈ），７.５０（ｄ,Ｊ＝７.９Hz,１
Ｈ），７.３６（ｄｄ,１Ｈ），７.１８（ｔ,Ｊ＝６.０H
z,１Ｈ），５.７５（ｓ,２Ｈ），４.１５（ｑ,Ｊ＝７.
１Hz,２Ｈ），４.０９（ｓ,２Ｈ），３.９０−３.７９
（ｍ,２Ｈ），３.７３−３.６３（ｍ,３Ｈ），３.２７
−３.２０（ｍ,２Ｈ），２.６２（ｔ,Ｊ＝６.２Hz,２
Ｈ），２.１０（ｓ,３Ｈ），２.００−１.８９（ｍ,２
Ｈ），１.７２−１.６０（ｍ,２Ｈ），１.２５（ｔ,Ｊ
＝７.１Hz,３Ｈ）

【００４３】

【化１４】

【００４４】（実施例２）Ｎ−（メタ−（ピペリジン−
４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン エチルエステル ０.６０ｇと１−（アセトキ
シ）エチル ４−ニトロフェニル カーボネート ０.
４３ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１夜撹拌
した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希アル
カリで洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より Ｎ−（メ
タ−（１−（１−（アセトキシ）エトキシカルボニル）
ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイ
ル）−β−アラニン エチルエステル ０.５１ｇを得た
（収率４０％、油状物質）。このものの機器分析データ
は、下記の式１３の構造式を支持する。

【００４５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ（ppm）：８.
３５（ｓ,１Ｈ），７.８８（ｄ,Ｊ＝７.５Hz，１Ｈ），
７.８７（ｓ,１Ｈ），７.５０（ｄ,Ｊ＝７.９Hz,１
Ｈ），７.３６（ｄｄ,１Ｈ），７.２６（ｔ,Ｊ＝６.０H
z,１Ｈ），６.８０（ｑ,Ｊ＝５.２Hz,１Ｈ），４.１４
（ｑ,Ｊ＝７.１Hz,２Ｈ），４.０９（ｓ,２Ｈ），３.８
４−３.８２（ｍ,２Ｈ），３.７１−３.６７（ｍ,２
Ｈ），３.７０−３.６５（ｍ,１Ｈ），３.２３−３.１
８（ｍ,２Ｈ），２.６４（ｔ,Ｊ＝６.２Hz,２Ｈ），２.
０６（ｓ,３Ｈ），１.９４−１.９１（ｍ,２Ｈ），１.
６６−１.６２（ｍ,２Ｈ），１.４９（ｄ,Ｊ＝５.５Hz,
３Ｈ），１.２５（ｔ,Ｊ＝７.１Hz,３Ｈ）

【００４６】

【化１５】

【００４７】（実施例３）Ｎ−（メタ−（ピペリジン−
４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン エチルエステル ０.６５ｇと（ピバロイルオキ
シ）メチル ４−ニトロフェニル カーボネート ０.
５１ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１夜撹拌
した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希アル
カリで洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン−メタノール溶出画分より Ｎ−（メ
タ−（１−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイ
ル）−β−アラニン エチルエステル ０.５１ｇを得た
（収率４５％、油状物質）。このものの機器分析データ
は、下記の式１４の構造式を支持する。

【００４８】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ（ppm）：８.
４２（ｓ,１Ｈ），７.９１−７.８５（ｍ,２Ｈ），７.
５０−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.０４（ｔ,Ｊ＝６.０H
z,１Ｈ），５.７８（ｓ,２Ｈ），４.１６（ｑ,Ｊ＝７.
２Hz,２Ｈ），４.１０（ｓ,２Ｈ），３.９２−３.８０
（ｍ,２Ｈ），３.７２（ｔ,Ｊ＝６.０Hz,２Ｈ），３.７
３−３.６５（ｍ,１Ｈ），３.２７−３.２１（ｍ,２
Ｈ），２.６４（ｔ,Ｊ＝６.０Hz,２Ｈ），２.０１−１.
８８（ｍ,２Ｈ），１.７２−１.５８（ｍ,２Ｈ），１.
２７（ｔ,Ｊ＝７.２Hz,３Ｈ），１.２３（ｓ,９Ｈ）

【００４９】

【化１６】

【００５０】（実施例４）Ｎ−（メタ−（ピペリジン−
４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン ０.２０ｇと（アセトキシ）メチル ４−ニト
ロフェニル カーボネート ０.１５ｇのＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液を１夜撹拌した。水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を水で洗い無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶
出画分より Ｎ−（メタ−（１−（アセトキシメトキシ
カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ）ベンゾイル）−β−アラニン ０.１６ｇを得た
（収率６０％、油状物質）。このものの機器分析データ
は、下記の式１５の構造式を支持する。

【００５１】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ppm）：８.
５５（ｓ,１Ｈ），８.００−７.２０（ｍ,４Ｈ），５.
７５（ｓ,２Ｈ），４.０５（ｓ,２Ｈ），３.９０−３.
１３（ｍ,７Ｈ），２.５０（ｔ,Ｊ＝６.２Hz,２Ｈ），
２.０８（ｓ,３Ｈ），１.９５−１.５０（ｍ,４Ｈ）

【００５２】

【化１７】

【００５３】（試験例） ヒト洗浄血小板を用いたＡＤＰ（アデノシン２リン
酸）、トロンビンおよびフィブリノーゲン凝集抑制作用
の測定 （１）多血小板血漿、洗浄血小板及びα−キモトリプシ
ン処理血小板の調製 ３.８％クエン酸ナトリウムを１０％添加したヒト全血
（ヒトの肘静脈から採血）を１３５×ｇ（１１００rp
m）で１０分間遠心分離した後、上清を多血小板血漿
（ＰＲＰ）として分取し、下層をさらに１６００×ｇ
（３０００rpm）で１０分間遠心分離して、上清に乏血
小板血漿（ＰＰＰ）を得て、ＰＲＰとＰＰＰをＡＤＰ凝
集測定に用いた。

【００５４】一方、０.５％ＢＳＡ，５.５mMグルコース
含有ＨＥＰＥＳバッファー（pH７.４）で平衡化したセ
ファロース ＣＬ−２Ｂ カラム（ファルマシア社製）
にＰＲＰを添加し、ボイド ボリウム（void volume）
に溶離される分画を血小板浮遊液としてトロンビン凝集
測定に用いた。さらに、洗浄血小板にα―キモトリプシ
ンを終濃度１０Ｕ／mlとなるよう加えて室温で３０分間
反応させた。その後、トリプシン―キモトリプシン イ
ンヒビター（０.５mg／ml）を加えてプロテアーゼ活性
を止め、α−キモトリプシン処理血小板浮遊液としてフ
ィブリノーゲン凝集に用いた。

【００５５】（２）ＡＤＰ凝集測定 ＰＲＰをＰＰＰで希釈し、血小板数を２０−３０×１ｅ
４／μlに調製し、ＡＤＰによる凝集反応をアグリゴメ
ーター（ＮＢＳ製 ＨＥＭＡＴＲＡＣＥＲ ＶＩ）で測
定した。まずＰＲＰ ０.２mlをアグリゴメーター用の
キュベットに入れ、２５μlの被験薬物溶液または生理
食塩液（コントロール）を加えて３７℃で５分間撹拌
（１０００rpm）しながらインキュベーションした。そ
の後、ＡＤＰ溶液２５μlを添加し、凝集により生じた
透過光度の変化を経時的に記録した。ＰＲＰおよびＰＰ
Ｐの透過光度をそれぞれ ０および１００％として凝集
惹起物質添加時の最大透過光度を最大凝集率とした。生
理食塩液添加時の最大凝集率に対する薬物添加時の最大
凝集率をパーセントで表わし、凝集の５０％阻害濃度
（ＩＣ₅₀）を算出した。結果を表１に示す。

【００５６】（３）トロンビン凝集測定 血小板浮遊液をＨＥＰＥＳバッファー（pH７.４）で希
釈して、血小板数を２０−３０×１ｅ４／μlに調製
し、さらに塩化カルシウム、塩化マグネシウムを各々２
mM（終濃度）となるように添加した。この血小板浮遊液
を用い、ＨＥＰＥＳバッファーを対照液としてＡＤＰ凝
集測定と同じ方法でトロンビン添加による凝集を測定し
た。生理食塩液添加時の最大凝集率に対する薬物添加時
の最大凝集率をパーセントで表わし、凝集の５０％阻害
濃度（ＩＣ₅₀）を算出した。結果を表１に示す。

【００５７】（４）フィブリノーゲン凝集測定 α−キモトリプシン処理血小板浮遊液をＨＥＰＥＳバッ
ファー（ｐＨ７.４）で希釈して、血小板数を２０−３
０×１ｅ４／μlに調製し、さらに塩化カルシウム、塩
化マグネシウムを各々２ｍＭ（終濃度）、ＰＧＥ１を１
μM（終濃度）となるよう加えた後、ＨＥＰＥＳバッフ
ァーを対照液として、フィブリノーゲン（０.４mg／m
l）による凝集反応を測定した。生理食塩液添加時の最
大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率をパーセント
で表わし、凝集の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を算出し
た。結果を表１に示す。

【００５８】（５）生物学的利用率（ＢＡ）の測定 実施例記載の化合物のラットへの経口投与（実施例１の
化合物の１０mg/Kg当量を投与）の後、実施例１の化合
物のＡＵＣ（０−８時間）と、実施例１の化合物の静脈
内投与後のＡＵＣとの比較から計算した。結果を表１に
示す。

【００５９】

【表１】

【００６０】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
齢）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行なっ
た。本発明のピペリジン誘導体のＬＤ₅₀値はいずれも３
００mg以上であり、高い安全性が確認された。

【００６１】

【発明の効果】上述した通り、本発明により新規なピペ
リジン誘導体が提供される。本発明のピペリジン誘導体
は試験例に示されるように、フィブリノーゲン凝集抑制
作用を有するため、フィブリノーゲン等の粘着蛋白質が
ＧＰIIｂ/IIIａ受容体に結合することによって起こる血
小板の凝集が関与する疾患の予防剤および治療薬として
有効である。特に、抗血栓剤として有効である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記に示す式１で示されるピペリジン誘導
   体。 【化１】 （式１中、Ｂ及びＧは独立して下記置換基で置換されて
   いてもよい（Ｃ；０〜１０）アルキレンを示し、 当該置換基とは、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール
   （Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルア
   ミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキ
   シ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキ
   シ、またはハロゲノを示す。Ｅは、下記置換基で置換さ
   れていてもよいオルト−、メタ−、またはパラ−フェニ
   レン基を示し、 当該置換基とは、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール
   （Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルア
   ミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキ
   シ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキ
   シ、またはハロゲノを示す。Ｌはヒドロキシ、（Ｃ；０
   〜１０）アルキルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオ
   キシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、（Ｃ；
   １〜１０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）
   アルキルオキシ、またはアリール（Ｃ；１〜１０）アル
   キルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ
   を示す。Ａは式２に示す置換基を示す。また、Ｃは炭素
   を示す。） 【化２】 （式２中、Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₃は独立して水素、（Ｃ；
   １〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル
   を示し、 Ｑは水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；
   ０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、
   アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリ
   ール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキシ、また
   はハロゲノ示す。また、Ｃは炭素を示す。）
2. 【請求項２】請求項１に記載のピペリジン誘導体を含有
   する医薬製剤。