JPH05170690A - ジフェニル炭化水素誘導体を有効成分として含有する血栓溶解促進剤 - Google Patents
ジフェニル炭化水素誘導体を有効成分として含有する血栓溶解促進剤Info
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- JPH05170690A JPH05170690A JP33838191A JP33838191A JPH05170690A JP H05170690 A JPH05170690 A JP H05170690A JP 33838191 A JP33838191 A JP 33838191A JP 33838191 A JP33838191 A JP 33838191A JP H05170690 A JPH05170690 A JP H05170690A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】合成化合物を成分とする血栓溶解促進剤の提
供。 【構成】一般式（１）で表される化合物を含有する血栓
溶解促進剤。 （式中Ｒ１、Ｒ２は、水素あるいはＣ１〜１０アルキル
基を示し、Ｘ、Ｙは、水素、Ｃ１〜６アルキル基、プロ
パルギル基、２−プロペニル基、メトキシメチル基、ベ
ンジル基、ピバロイルオキシメチル基、アルボキシメチ
ル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、低級アルカノ
イル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、ニコチノイル
基、エトキシカルボニル基、リン酸ナトリウムを示す。
但し、Ｘ、Ｙが同時に水素である場合を除く。） 【効果】この化合物は抗α２−ＰＩ作用に基づく優れた
血栓溶解作用を有しており、フィブリン凝血塊の形成を
伴う各種の疾病の予防または治療に有効である。
供。 【構成】一般式（１）で表される化合物を含有する血栓
溶解促進剤。 （式中Ｒ１、Ｒ２は、水素あるいはＣ１〜１０アルキル
基を示し、Ｘ、Ｙは、水素、Ｃ１〜６アルキル基、プロ
パルギル基、２−プロペニル基、メトキシメチル基、ベ
ンジル基、ピバロイルオキシメチル基、アルボキシメチ
ル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、低級アルカノ
イル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、ニコチノイル
基、エトキシカルボニル基、リン酸ナトリウムを示す。
但し、Ｘ、Ｙが同時に水素である場合を除く。） 【効果】この化合物は抗α２−ＰＩ作用に基づく優れた
血栓溶解作用を有しており、フィブリン凝血塊の形成を
伴う各種の疾病の予防または治療に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はジフェニル炭化水素誘導
体、及びその医薬品の利用に関するものである。さらに
詳しくはプラスミンの失活に重要な役割を果たすα２−
プラスミンインヒビター（以下α２−ＰＩと略す）の阻
害作用を有するジフェニル炭化水素誘導体を有効成分と
して含有する血栓溶解促進剤に関するものである。
体、及びその医薬品の利用に関するものである。さらに
詳しくはプラスミンの失活に重要な役割を果たすα２−
プラスミンインヒビター（以下α２−ＰＩと略す）の阻
害作用を有するジフェニル炭化水素誘導体を有効成分と
して含有する血栓溶解促進剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】世界的な平均寿命の延長に伴い、各種成
人病の原因治療の確立のための研究は急速に進展してい
る。生体内の血管、心臓等の一部に局所的な血液凝固を
生じる脳卒中、心筋梗塞もその主要な研究対象の１つで
ある。従来、抗凝固薬として用いられている代表的なも
のにヘパリンがある。これはアンチトロビンIIIに作用
して、トロンビンの作用を抑え血液凝固を抑えるとされ
ている。またデキストラン硫酸はヘパリンと同様にアン
チトロンビンIII活性を増強させるが、アンチプラスミ
ンの活性抑制が報告されている〔青木、デキストラン硫
酸の臨床、１９７９年、６５ページ、医事出版社〕。そ
の他アスピリン、チクロピジン等の血小板凝集抑制剤も
抗血栓剤として用いられることが知られている。しかし
ながら、これらの薬物は主として血栓形成を抑制するも
のであって血栓の溶解には役立たない。
人病の原因治療の確立のための研究は急速に進展してい
る。生体内の血管、心臓等の一部に局所的な血液凝固を
生じる脳卒中、心筋梗塞もその主要な研究対象の１つで
ある。従来、抗凝固薬として用いられている代表的なも
のにヘパリンがある。これはアンチトロビンIIIに作用
して、トロンビンの作用を抑え血液凝固を抑えるとされ
ている。またデキストラン硫酸はヘパリンと同様にアン
チトロンビンIII活性を増強させるが、アンチプラスミ
ンの活性抑制が報告されている〔青木、デキストラン硫
酸の臨床、１９７９年、６５ページ、医事出版社〕。そ
の他アスピリン、チクロピジン等の血小板凝集抑制剤も
抗血栓剤として用いられることが知られている。しかし
ながら、これらの薬物は主として血栓形成を抑制するも
のであって血栓の溶解には役立たない。
【０００３】血栓の溶解には従来からウロキナーゼ（以
下ＵＫと略す）、ストレプトキナーゼ（以下ＳＫと略
す）が用いられている。これらは血液中のプラスミノー
ゲンを活性型のプラスミンに変えて血栓を溶解するもの
であり、血栓の形成初期に特に有効であるとされてい
る。最近ではヒトのプラスミノーゲンアクチべ−タ−
（以下ｔＰＡと略す）を用いる研究が盛んである。しか
し、これらの血栓溶解剤は蛋白製剤であるため経口投与
が困難であり、しかも血中半減期が極めて短い。
下ＵＫと略す）、ストレプトキナーゼ（以下ＳＫと略
す）が用いられている。これらは血液中のプラスミノー
ゲンを活性型のプラスミンに変えて血栓を溶解するもの
であり、血栓の形成初期に特に有効であるとされてい
る。最近ではヒトのプラスミノーゲンアクチべ−タ−
（以下ｔＰＡと略す）を用いる研究が盛んである。しか
し、これらの血栓溶解剤は蛋白製剤であるため経口投与
が困難であり、しかも血中半減期が極めて短い。
【０００４】このような背景から経口投与が可能で、生
体内で安定に存在し、血栓の溶解作用のある薬剤の出現
が望まれていた。本発明以前に合成化合物で血栓溶解を
試みた例は多い。例えば、Ｋ．Ｎ．ｖｏｎ Ｋａｕｌｌ
ａらは安息香酸類を用いた例を〔Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅ
ｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１０６，５３０（１９６
１）〕、Ｒ．Ｊ．Ｇｒｙｇｌｅｗｓｋｉらはフルフェナ
ム酸の血栓溶解作用を報告している〔Ｎａｔｕｒｅ，２
１４，６２６（１９６７）〕。しかしこれらの血栓溶解
作用を示唆する報告は、活性が不十分であるか作用機構
が明らかでないものが多い。またその多くはｉｎ ｖｉ
ｔｒｏの酵素化学的結果を報告するもので、動物を用い
た血栓モデルにおいて有効性を報告するものはほとんど
ない。
体内で安定に存在し、血栓の溶解作用のある薬剤の出現
が望まれていた。本発明以前に合成化合物で血栓溶解を
試みた例は多い。例えば、Ｋ．Ｎ．ｖｏｎ Ｋａｕｌｌ
ａらは安息香酸類を用いた例を〔Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅ
ｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１０６，５３０（１９６
１）〕、Ｒ．Ｊ．Ｇｒｙｇｌｅｗｓｋｉらはフルフェナ
ム酸の血栓溶解作用を報告している〔Ｎａｔｕｒｅ，２
１４，６２６（１９６７）〕。しかしこれらの血栓溶解
作用を示唆する報告は、活性が不十分であるか作用機構
が明らかでないものが多い。またその多くはｉｎ ｖｉ
ｔｒｏの酵素化学的結果を報告するもので、動物を用い
た血栓モデルにおいて有効性を報告するものはほとんど
ない。
【０００５】ところで、血栓溶解とは血栓中のフィブリ
ン塊がプラスミンによって分解されることである。プラ
スミンは血液中でプラスミノーゲンとして存在し、Ｕ
Ｋ、ＳＫ、ｔＰＡなどの種々のアクチベターにより活性
化されてプラスミンになる。生成したプラスミンはフィ
ブリン塊を分解するが、血中に存在する種々のインヒビ
タ−で不活性化される。プラスミンの失活に最も重要な
役割をはたしているのがα２−ＰＩといわれている。α
２−ＰＩは血液中にプラスミノーゲンの約１／３モル存
在する。従って外部からアクチベ−タ−を投与する線溶
療法の場合、大量のアクチベ−タ−を投与しなければフ
ィブリン塊分解に有効なプラスミンを生成させることは
できない。
ン塊がプラスミンによって分解されることである。プラ
スミンは血液中でプラスミノーゲンとして存在し、Ｕ
Ｋ、ＳＫ、ｔＰＡなどの種々のアクチベターにより活性
化されてプラスミンになる。生成したプラスミンはフィ
ブリン塊を分解するが、血中に存在する種々のインヒビ
タ−で不活性化される。プラスミンの失活に最も重要な
役割をはたしているのがα２−ＰＩといわれている。α
２−ＰＩは血液中にプラスミノーゲンの約１／３モル存
在する。従って外部からアクチベ−タ−を投与する線溶
療法の場合、大量のアクチベ−タ−を投与しなければフ
ィブリン塊分解に有効なプラスミンを生成させることは
できない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らはα２−Ｐ
Ｉによるプラスミンの不活性化を阻害すれば有効プラス
ミン量を増加させ、効率よくフィブリン分解が達成でき
るものと考えた。青木らの報告によると、α２−ＰＩ欠
損患者は線溶能亢進により出血傾向にあり、α２−ＰＩ
レベルは有意に高いとの報告がある〔内科、５１巻、８
２ペ−ジ、１９８３年〕。これらの報告はα２−ＰＩの
作用を抑制することにより線溶系を活性化できることを
暗示している。
Ｉによるプラスミンの不活性化を阻害すれば有効プラス
ミン量を増加させ、効率よくフィブリン分解が達成でき
るものと考えた。青木らの報告によると、α２−ＰＩ欠
損患者は線溶能亢進により出血傾向にあり、α２−ＰＩ
レベルは有意に高いとの報告がある〔内科、５１巻、８
２ペ−ジ、１９８３年〕。これらの報告はα２−ＰＩの
作用を抑制することにより線溶系を活性化できることを
暗示している。
【０００７】従って本発明の目的はα２−ＰＩによるプ
ラスミンの不活性化を有効に阻害できる血栓溶解促進剤
を提供することである。本発明の他の目的は合成化合物
を有効成分として含有する血栓溶解促進剤を提供するこ
とである。さらに本発明の他の目的は経口投与が可能
で、生体内で安定に存在し、血栓溶解能が優れた血栓溶
解促進剤を提供することである。
ラスミンの不活性化を有効に阻害できる血栓溶解促進剤
を提供することである。本発明の他の目的は合成化合物
を有効成分として含有する血栓溶解促進剤を提供するこ
とである。さらに本発明の他の目的は経口投与が可能
で、生体内で安定に存在し、血栓溶解能が優れた血栓溶
解促進剤を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記本発明の目的は一般
式（１）[化２]
式（１）[化２]
【０００９】
【化２】 （式中Ｒ1、Ｒ2は、独立に水素あるいは炭素数１〜１０
の直鎖状あるいは分岐鎖状アルキル基を示し、Ｘ、Ｙは
同一または相違していてもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ6の低級
アルキル基、プロパルギル基、２−プロペニル基、メト
キシメチル基、ベンジル基、ピバロイルオキシメチル
基、カルボキシメチル基、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ピバロイル
基、ニコチノイル基、エトキシカルボニル基、リン酸ナ
トリウムを示す。但し、Ｘ、Ｙが同時に水素である場合
を除く。）で表されるジフェニル炭化水素誘導体および
その治療上許容される塩を有効成分として含有する血栓
溶解促進剤によって達成される。
の直鎖状あるいは分岐鎖状アルキル基を示し、Ｘ、Ｙは
同一または相違していてもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ6の低級
アルキル基、プロパルギル基、２−プロペニル基、メト
キシメチル基、ベンジル基、ピバロイルオキシメチル
基、カルボキシメチル基、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ピバロイル
基、ニコチノイル基、エトキシカルボニル基、リン酸ナ
トリウムを示す。但し、Ｘ、Ｙが同時に水素である場合
を除く。）で表されるジフェニル炭化水素誘導体および
その治療上許容される塩を有効成分として含有する血栓
溶解促進剤によって達成される。
【００１０】ジフェニル炭化水素誘導体は、プラスチッ
ク原料として既に多くの誘導体が合成され、その化学的
性質はよく知られている。しかし、これらの化合物の血
栓溶解作用については全く報告されていない。これらの
化合物が抗α２−ＰＩ活性を示し、凝固系に関与するこ
となく線溶系を活性化し、各種血栓症病態モデルにおい
ても有効である事実は本発明者等によって初めて見い出
されたものであり、新しい作用概念に基づく画期的な治
療法を提供するものである。
ク原料として既に多くの誘導体が合成され、その化学的
性質はよく知られている。しかし、これらの化合物の血
栓溶解作用については全く報告されていない。これらの
化合物が抗α２−ＰＩ活性を示し、凝固系に関与するこ
となく線溶系を活性化し、各種血栓症病態モデルにおい
ても有効である事実は本発明者等によって初めて見い出
されたものであり、新しい作用概念に基づく画期的な治
療法を提供するものである。
【００１１】本発明における炭素数１〜１０の直鎖状あ
るいは分岐鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチル
ブチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、１−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、５
−メチルヘキシル基、ヘプチル基、４、４−ジメチルペ
ンチル基、６−メチルペプチル基、７−メチルオクチル
基、オクチル基、８−メチルノニル基、デカニル基等を
示し、Ｃ1〜Ｃ6の低級アルキル基とは、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基等
を示し、低級アルカノイル基とは、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基またはイソブチリル基等を示す。
るいは分岐鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチル
ブチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、１−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、５
−メチルヘキシル基、ヘプチル基、４、４−ジメチルペ
ンチル基、６−メチルペプチル基、７−メチルオクチル
基、オクチル基、８−メチルノニル基、デカニル基等を
示し、Ｃ1〜Ｃ6の低級アルキル基とは、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基等
を示し、低級アルカノイル基とは、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基またはイソブチリル基等を示す。
【００１２】一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ
1が炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基で、Ｒ2が炭素数
３〜１０の分岐鎖状アルキル基であるジフェニル炭化水
素誘導体（但し、２，２−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−３−メチルブタン、４−［１−（４−ベンゾイル
オキシフェニル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フ
ェノ−ルを除く）は新規化合物であり、本発明はこれら
も含むものである。ここで挙げている炭素数１〜１０の
直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、
ノニル基、デカニル基などを示し、炭素数３〜１０の分
岐鎖状アルキル基とは、イソプロピル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペン
チル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ネ
オペンチル基、イソヘキシル基、１−メチルヘキシル
基、３−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、
４、４−ジメチルペンチル基、６−メチルヘプチル基、
７−メチルオクチル基、８−メチルノニル基などを示
す。
1が炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基で、Ｒ2が炭素数
３〜１０の分岐鎖状アルキル基であるジフェニル炭化水
素誘導体（但し、２，２−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−３−メチルブタン、４−［１−（４−ベンゾイル
オキシフェニル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フ
ェノ−ルを除く）は新規化合物であり、本発明はこれら
も含むものである。ここで挙げている炭素数１〜１０の
直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、
ノニル基、デカニル基などを示し、炭素数３〜１０の分
岐鎖状アルキル基とは、イソプロピル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペン
チル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ネ
オペンチル基、イソヘキシル基、１−メチルヘキシル
基、３−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、
４、４−ジメチルペンチル基、６−メチルヘプチル基、
７−メチルオクチル基、８−メチルノニル基などを示
す。
【００１３】さらに一般式（１）で表される化合物のう
ちＲ1、Ｒ2が独立に炭素数３〜１０の分岐鎖状アルキル
であるジフェニル炭化水素誘導体は新規化合物であり、
本発明はこれらも含むものである。ここで挙げている炭
素数３〜１０の分岐鎖状アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の低級ア
ルキル基、低級アルカノイル基とは前記と同じ意味であ
る。
ちＲ1、Ｒ2が独立に炭素数３〜１０の分岐鎖状アルキル
であるジフェニル炭化水素誘導体は新規化合物であり、
本発明はこれらも含むものである。ここで挙げている炭
素数３〜１０の分岐鎖状アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6の低級ア
ルキル基、低級アルカノイル基とは前記と同じ意味であ
る。
【００１４】これらの化合物を具体的に例示すると以下
のようになる。 ビス（４−メトキシフェニル）メタン、４−［１−（４
−メトキシフェニル）−１−メチルエチリデン］−フェ
ノ−ル、４−［１−（４−アセトキシフェニル）−１−
メチルエチリデン］−フェノ−ル、２，２−ビス（４−
プロパルギルオキシフェニル）プロパン、４−［１−
（４−エトキシフェニル）−１−メチルエチリデン］−
フェノ−ル、４−［１−（４−プロパルギルオキシフェ
ニル）−１−メチルエチリデン］−フェノ−ル、２，２
−ビス（４−カルボキシメトキシフェニル）プロパン、
２，２−ビス（４−ベンゾイルオキシフェニル）ブタ
ン、２，２−ビス（４−メトキシメチルオキシフェニ
ル）ブタン、２，２−ビス（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−３−メチルブタン、２，２−ビス（４−ニコチノ
イルオキシフェニル）−３−メチルブタン、４−［１−
（エトキシカルボニルオキシフェニル）−１−メチルペ
ンチリデン］−フェノ−ル、２，２−ビス（４−メトキ
シフェニル）−４−メチルペンタン、２，２−ビス（４
−プロパルギルオキシフェニル）−４−メチルペンタ
ン、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メ
チルペンタン ジリン酸エステル ２Ｎａ塩、４−［１
−（４−ピバロイルオキシメトキシフェニル）−１，３
−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル、４−［１−〔４
−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−１，３−ジメ
チルブチリデン］−フェノ−ル、４−［１−（４−エト
キシカルボニルオキシフェニル）−１，３−ジメチルブ
チリデン］−フェノ−ル、４−［１−（４−ベンゾイル
オキシフェニル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フ
ェノ−ル、４−［１−（４−ニコチノイルオキシフェニ
ル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル、４
−［１−（４−ピバロイルオキシフェニル）−１，３−
ジメチルブチリデン］−フェノ−ル、４−［１−（４−
アセトキシフェニル）−１，３−ジメチルブチリデン］
−フェノ−ル、４−［１−（４−ヘキシルオキシフェニ
ル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル、４
−［１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−
１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル、４−［１
−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシフェニル）−
１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル、４−［１
−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−１，３−ジ
メチルブチリデン］−フェノ−ル、４−［１−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）−１，３−ジメチルブチリデ
ン］−フェノ−ル、２，２−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−３−メチルペンタン、３，３−ビス（４−アセト
キシフェニル）−２，２−ジメチルペンタン、３，３−
ビス（４−エトキシフェニル）−２−メチルヘプタン、
４−［１−（４−メトキシフェニル）−１−エチル−４
−メチルペンチリデン］−フェノ−ル アセテ−ト、
４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ヘプタン、４，
４−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）オクタン、
５，５−ビス（４−プロパルギルオキシフェニル）ノナ
ン、５，５−ビス（４−メトキシメチルオキシフェニ
ル）デカン、７，７−ビス（４−ニコチノイルオキシフ
ェニル）トリデカン、４−［１−（４−アセトキシフェ
ニル）−１−メチルノニリデン］−フェノ−ル、３，３
−ビス（４−アセトキシフェニル）−２，２−ジメチル
ウンデカン、４，４−ビス（４−プロパルギルオキシフ
ェニル）−３−メチルテトラデカン、３，３−ビス（４
−メトキシフェニル）−２，２，４，４−テトラメチル
ペンタン、３，３−ビス（４−メトキシフェニル）−
２，２，５，５−テトラメチルヘキサン、４，４−ビス
（４−ピバロイルオキシフェニル）−２，２−ジメチル
ノナン、４，４−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）
−３，８−ジメチルノナン、５，５−ビス（４−プロパ
ルギルオキシフェニル）−２，９−ジメチルデカン、
４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，９−ジメ
チルデカン、７，７−ビス（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２，１２−ジメチルトリデカン、７，７−ビス
（４−ベンゾイルオキシフェニル）−２，１０−ジメチ
ルトリデカン、７，７−ビス（４−エトキシカルボニル
オキシフェニル）−４，１０−ジメチルトリデカン、
７，７−ビス（４−プロパルギルオキシフェニル）−４
−メチルトリデカン、７，７−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチルトリデカン、６，６−ビス（４−ア
セトキシフェニル）−２，２，１０，１０−テトラメチ
ルウンデカン、３，３−ビス（４−エトキシフェニル）
−１１−メチルドデカン、４−［１−〔４−（３−ニコ
チノイルオキシ）フェニル〕−８−メチル−１−プロピ
ルノニリデン］−フェノ−ル、６，６−ビス（４−メト
キシフェニル）−２，２−ジメチルノナン、１０，１０
−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−２，１８−ジ
メチルノナデカン、１０，１０−ビス［４−（２−プロ
ペニルオキシ）フェニル］−２，１８−ジメチルノナデ
カン等などが挙げられる。
のようになる。 ビス（４−メトキシフェニル）メタン、４−［１−（４
−メトキシフェニル）−１−メチルエチリデン］−フェ
ノ−ル、４−［１−（４−アセトキシフェニル）−１−
メチルエチリデン］−フェノ−ル、２，２−ビス（４−
プロパルギルオキシフェニル）プロパン、４−［１−
（４−エトキシフェニル）−１−メチルエチリデン］−
フェノ−ル、４−［１−（４−プロパルギルオキシフェ
ニル）−１−メチルエチリデン］−フェノ−ル、２，２
−ビス（４−カルボキシメトキシフェニル）プロパン、
２，２−ビス（４−ベンゾイルオキシフェニル）ブタ
ン、２，２−ビス（４−メトキシメチルオキシフェニ
ル）ブタン、２，２−ビス（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−３−メチルブタン、２，２−ビス（４−ニコチノ
イルオキシフェニル）−３−メチルブタン、４−［１−
（エトキシカルボニルオキシフェニル）−１−メチルペ
ンチリデン］−フェノ−ル、２，２−ビス（４−メトキ
シフェニル）−４−メチルペンタン、２，２−ビス（４
−プロパルギルオキシフェニル）−４−メチルペンタ
ン、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メ
チルペンタン ジリン酸エステル ２Ｎａ塩、４−［１
−（４−ピバロイルオキシメトキシフェニル）−１，３
−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル、４−［１−〔４
−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−１，３−ジメ
チルブチリデン］−フェノ−ル、４−［１−（４−エト
キシカルボニルオキシフェニル）−１，３−ジメチルブ
チリデン］−フェノ−ル、４−［１−（４−ベンゾイル
オキシフェニル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フ
ェノ−ル、４−［１−（４−ニコチノイルオキシフェニ
ル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル、４
−［１−（４−ピバロイルオキシフェニル）−１，３−
ジメチルブチリデン］−フェノ−ル、４−［１−（４−
アセトキシフェニル）−１，３−ジメチルブチリデン］
−フェノ−ル、４−［１−（４−ヘキシルオキシフェニ
ル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル、４
−［１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−
１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル、４−［１
−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシフェニル）−
１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル、４−［１
−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−１，３−ジ
メチルブチリデン］−フェノ−ル、４−［１−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）−１，３−ジメチルブチリデ
ン］−フェノ−ル、２，２−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−３−メチルペンタン、３，３−ビス（４−アセト
キシフェニル）−２，２−ジメチルペンタン、３，３−
ビス（４−エトキシフェニル）−２−メチルヘプタン、
４−［１−（４−メトキシフェニル）−１−エチル−４
−メチルペンチリデン］−フェノ−ル アセテ−ト、
４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ヘプタン、４，
４−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）オクタン、
５，５−ビス（４−プロパルギルオキシフェニル）ノナ
ン、５，５−ビス（４−メトキシメチルオキシフェニ
ル）デカン、７，７−ビス（４−ニコチノイルオキシフ
ェニル）トリデカン、４−［１−（４−アセトキシフェ
ニル）−１−メチルノニリデン］−フェノ−ル、３，３
−ビス（４−アセトキシフェニル）−２，２−ジメチル
ウンデカン、４，４−ビス（４−プロパルギルオキシフ
ェニル）−３−メチルテトラデカン、３，３−ビス（４
−メトキシフェニル）−２，２，４，４−テトラメチル
ペンタン、３，３−ビス（４−メトキシフェニル）−
２，２，５，５−テトラメチルヘキサン、４，４−ビス
（４−ピバロイルオキシフェニル）−２，２−ジメチル
ノナン、４，４−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）
−３，８−ジメチルノナン、５，５−ビス（４−プロパ
ルギルオキシフェニル）−２，９−ジメチルデカン、
４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，９−ジメ
チルデカン、７，７−ビス（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２，１２−ジメチルトリデカン、７，７−ビス
（４−ベンゾイルオキシフェニル）−２，１０−ジメチ
ルトリデカン、７，７−ビス（４−エトキシカルボニル
オキシフェニル）−４，１０−ジメチルトリデカン、
７，７−ビス（４−プロパルギルオキシフェニル）−４
−メチルトリデカン、７，７−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチルトリデカン、６，６−ビス（４−ア
セトキシフェニル）−２，２，１０，１０−テトラメチ
ルウンデカン、３，３−ビス（４−エトキシフェニル）
−１１−メチルドデカン、４−［１−〔４−（３−ニコ
チノイルオキシ）フェニル〕−８−メチル−１−プロピ
ルノニリデン］−フェノ−ル、６，６−ビス（４−メト
キシフェニル）−２，２−ジメチルノナン、１０，１０
−ビス（４−ベンジルオキシフェニル）−２，１８−ジ
メチルノナデカン、１０，１０−ビス［４−（２−プロ
ペニルオキシ）フェニル］−２，１８−ジメチルノナデ
カン等などが挙げられる。
【００１５】次に本発明化合物の製造方法について述べ
る。公知の方法〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６６
９６７（１９４４）〕により製造したフェノ−ル誘導
体と相当するアルキルハライドまたは酸ハライド、酸無
水物を通常の方法でアルキル化反応やエステル化反応を
行い、一般式（１）の化合物を容易に製造できる。この
アルキル化反応やエステル化反応はクロロホルム、テト
ラハイドロフランまたはジメチルホルムアミド等の溶媒
を用い、水素化ナトリウムやトリエチルアミンまたは炭
酸カリウム等の塩基存在下、０〜５０℃の反応温度で進
行する。
る。公知の方法〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６６
９６７（１９４４）〕により製造したフェノ−ル誘導
体と相当するアルキルハライドまたは酸ハライド、酸無
水物を通常の方法でアルキル化反応やエステル化反応を
行い、一般式（１）の化合物を容易に製造できる。この
アルキル化反応やエステル化反応はクロロホルム、テト
ラハイドロフランまたはジメチルホルムアミド等の溶媒
を用い、水素化ナトリウムやトリエチルアミンまたは炭
酸カリウム等の塩基存在下、０〜５０℃の反応温度で進
行する。
【００１６】本発明の化合物は優れた血栓溶解作用を有
しており、閉塞性動脈硬化症、Ｂｕｅｒｇｅｒ病、末梢
動脈硬化症、白ろう病等の慢性動脈硬化症、肺塞栓症、
狭心症、心筋梗塞、冠動脈閉塞症等の虚血性心疾患、Ｔ
ＩＡ（一過性脳虚血発作）、脳梗塞（血栓、塞栓）、脳
動脈硬化症などの脳血管障害等フィブリン凝血塊の形成
を伴う各種の疾病の予防または治療に有効である。Ｕ
Ｋ、ＳＫ、ｔＰＡが急性期の血栓溶解療法に用いられる
のに対し、本発明の化合物は経口投与可能で、生体内で
安定に存在するため慢性の血栓症の治療や心筋梗塞など
虚血性の心疾患の再発防止に使用できる。後述の実施例
に示す薬理学研究結果からわかるように、本発明の化合
物は単独でも血栓溶解剤としての効果を示すが、ＵＫ、
ＳＫ、ｔＰＡと併用してその作用を増強させる目的にも
使用できる。
しており、閉塞性動脈硬化症、Ｂｕｅｒｇｅｒ病、末梢
動脈硬化症、白ろう病等の慢性動脈硬化症、肺塞栓症、
狭心症、心筋梗塞、冠動脈閉塞症等の虚血性心疾患、Ｔ
ＩＡ（一過性脳虚血発作）、脳梗塞（血栓、塞栓）、脳
動脈硬化症などの脳血管障害等フィブリン凝血塊の形成
を伴う各種の疾病の予防または治療に有効である。Ｕ
Ｋ、ＳＫ、ｔＰＡが急性期の血栓溶解療法に用いられる
のに対し、本発明の化合物は経口投与可能で、生体内で
安定に存在するため慢性の血栓症の治療や心筋梗塞など
虚血性の心疾患の再発防止に使用できる。後述の実施例
に示す薬理学研究結果からわかるように、本発明の化合
物は単独でも血栓溶解剤としての効果を示すが、ＵＫ、
ＳＫ、ｔＰＡと併用してその作用を増強させる目的にも
使用できる。
【００１７】本発明の化合物を血栓溶解剤として使用す
る場合その投与量、剤形は化合物の物性、投与対象の症
状等により当然異なるが、経口的に投与する場合成人一
日当り１〜１０００ｍｇを２〜４回に分割し錠剤、顆粒
剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤等として使用できる。ま
た非経口的に投与する場合成人一日当り１〜５００ｍｇ
を２〜４回に分割し、例えば注射剤、坐剤、輸液用等張
液として投与できる。製剤化は公知の方法に従って行え
ばよい。例えば錠剤とする場合は、賦形剤としてはトウ
モロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム等を、結合剤としてはヒドロキシルプロ
ピルセルロ−ス、カルボキシルメチルセルロ−ス、アラ
ビアゴム等を、崩壊剤としてはデンプン、寒天、炭酸カ
ルシウム等を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等を用いる。これらの錠剤には糖衣、ゼラチ
ン衣、その他必要により適宜コ−ティングすることは差
し支えない。また注射剤とする場合、綿実油、トウモロ
コシ油、ラッカセイ油、オリ−ブ油を用いた非水性溶
液、さらには本発明の化合物に水を加えて適切な界面活
性剤の存在下に懸濁液または乳濁液として使用すること
が可能である。製剤中における有効成分の含有量は特に
制限はないが、通常は固体製剤、液体製剤の場合とも１
〜９０％である。
る場合その投与量、剤形は化合物の物性、投与対象の症
状等により当然異なるが、経口的に投与する場合成人一
日当り１〜１０００ｍｇを２〜４回に分割し錠剤、顆粒
剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤等として使用できる。ま
た非経口的に投与する場合成人一日当り１〜５００ｍｇ
を２〜４回に分割し、例えば注射剤、坐剤、輸液用等張
液として投与できる。製剤化は公知の方法に従って行え
ばよい。例えば錠剤とする場合は、賦形剤としてはトウ
モロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム等を、結合剤としてはヒドロキシルプロ
ピルセルロ−ス、カルボキシルメチルセルロ−ス、アラ
ビアゴム等を、崩壊剤としてはデンプン、寒天、炭酸カ
ルシウム等を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等を用いる。これらの錠剤には糖衣、ゼラチ
ン衣、その他必要により適宜コ−ティングすることは差
し支えない。また注射剤とする場合、綿実油、トウモロ
コシ油、ラッカセイ油、オリ−ブ油を用いた非水性溶
液、さらには本発明の化合物に水を加えて適切な界面活
性剤の存在下に懸濁液または乳濁液として使用すること
が可能である。製剤中における有効成分の含有量は特に
制限はないが、通常は固体製剤、液体製剤の場合とも１
〜９０％である。
【００１８】
【実施例】以下に本発明を実施例で説明するが、本発明
はこれらの実施例に限定されるものではない。
はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１９】製造例１ ４−［１−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−１，３
−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン２．７ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶
かし、冷却下無水炭酸カリウム０．８３ｇを加えた。こ
の溶液の中に無水安息香酸２．２６ｇを加え室温で一晩
攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルで
抽出を行い硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮
し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製し
た。メタノール／クロロホルム＝１／５０の混合溶媒で
溶出すると純粋な４−［１−（４−ベンゾイルオキシフ
ェニル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル
２．０ｇを無色油状物として得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３４１７、１７３３、
１６１３、１５０６、１４５２、１３７５、１２５９、
１０６５ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．７３（ｄ，６
Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、
２．０２（ｄ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、７．０
６（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、８．０７
（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，
２Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）
−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン２．７ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶
かし、冷却下無水炭酸カリウム０．８３ｇを加えた。こ
の溶液の中に無水安息香酸２．２６ｇを加え室温で一晩
攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルで
抽出を行い硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮
し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製し
た。メタノール／クロロホルム＝１／５０の混合溶媒で
溶出すると純粋な４−［１−（４−ベンゾイルオキシフ
ェニル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル
２．０ｇを無色油状物として得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３４１７、１７３３、
１６１３、１５０６、１４５２、１３７５、１２５９、
１０６５ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．７３（ｄ，６
Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、
２．０２（ｄ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、７．０
６（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、８．０７
（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，
２Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）
【００２０】実施例１ ２，２−ビス（４−プロパルギルオキシフェニル）−４
−メチルペンタン ２，２−ビス（４−ヒドロキシルフェニル）−４−メチ
ルペンタン１．０ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに
溶かし、水素化ナトリウム０．３５ｇを加え室温で１０
分間攪拌した。その溶液中に臭化プロパルギル１．１ｇ
を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を氷水中にあ
け、酢酸エチルで抽出を行い硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トによって精製した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／
２０の混合溶媒で溶出させると純粋な２，２−ビス（４
−プロパルギルオキシフェニル）−４−メチルペンタン
１．１ｇを黄色油状物として得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：１６０７、１５８２、
１５０８、１４５５、１３７４、１３０３、１２４９、
１００９ ＮＭＲ δ ｐｐｍ （ＣＤＣｌ3）：０．７２（ｄ，
６Ｈ）、 １．４９（ｍ，１Ｈ）、 １．６０（ｓ，３
Ｈ）、１．９９（ｄ，２Ｈ）、 ２．５０（ｓ，２
Ｈ）、 ４．６５（ｓ，４Ｈ）６．８５（ｄ，４Ｈ）、
７．１１（ｄ，４Ｈ）
−メチルペンタン ２，２−ビス（４−ヒドロキシルフェニル）−４−メチ
ルペンタン１．０ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに
溶かし、水素化ナトリウム０．３５ｇを加え室温で１０
分間攪拌した。その溶液中に臭化プロパルギル１．１ｇ
を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を氷水中にあ
け、酢酸エチルで抽出を行い硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トによって精製した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／
２０の混合溶媒で溶出させると純粋な２，２−ビス（４
−プロパルギルオキシフェニル）−４−メチルペンタン
１．１ｇを黄色油状物として得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：１６０７、１５８２、
１５０８、１４５５、１３７４、１３０３、１２４９、
１００９ ＮＭＲ δ ｐｐｍ （ＣＤＣｌ3）：０．７２（ｄ，
６Ｈ）、 １．４９（ｍ，１Ｈ）、 １．６０（ｓ，３
Ｈ）、１．９９（ｄ，２Ｈ）、 ２．５０（ｓ，２
Ｈ）、 ４．６５（ｓ，４Ｈ）６．８５（ｄ，４Ｈ）、
７．１１（ｄ，４Ｈ）
【００２１】実施例２ ４−［１−〔４−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキ
シ）フェニル〕−１，３−ジメチルブチリデン］−フェ
ノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン２．７ｇ、２，３−Ｏ−イソプロピリデングリ
セロ−ル１．４ｇ、トリフェニルホスフィン２．６ｇを
乾燥テトラハイドロフラン３０ｍｌに溶かし、氷冷下ア
ゾジカルボン酸ジエチル１．８ｇを滴下し、室温で一晩
攪拌した。溶媒を減圧濃縮し濃縮残渣を水で希釈し酢酸
エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧濃縮した後、濃縮残渣をシリカカラムクロマトによっ
て精製した。酢酸エチル／ヘキサン＝１／５の混合溶媒
により精製すると純粋な４−［１−〔４−（２，３−Ｏ
−イソプロピリデンプロポキシ）フェニル−１，３−ジ
メチルブチリデン］−フェノ−ル１．３ｇを得た。得ら
れた４−［１−〔４−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン
プロポキシ）フェニル−１，３−ジメチルブチリデン］
−フェノ−ル１．０ｇをジオキサン２０ｍｌに溶かし、
室温で６Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを加えて２時間攪拌し
た。溶媒を減圧濃縮したあと濃縮残渣をエ−テルでよく
洗浄すると純粋な４−［１−〔４−（２，３−ジヒドロ
プロピルオキシ）フェニル〕−１，３−ジメチルブチリ
デン］−フェノ−ル０．６９ｇを無色油状物として得
た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３３６３、１６１０、
１５１０、１４５９、１３７５、１２４６、１１８１、
１１１５ ＮＭＲ δ ｐｐｍ （ＣＤＣｌ3）：０．７２（ｄ，
６Ｈ）、１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，３
Ｈ）、１．９２（ｄ，２Ｈ）、３．７５−３．７８
（ｍ，２Ｈ）、３．９１−３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．
６３（ｂｒ，１Ｈ）、４．８９（ｂｒ，１Ｈ）、６．６
２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．９３
（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、９．１１（ｓ，
１Ｈ）
シ）フェニル〕−１，３−ジメチルブチリデン］−フェ
ノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン２．７ｇ、２，３−Ｏ−イソプロピリデングリ
セロ−ル１．４ｇ、トリフェニルホスフィン２．６ｇを
乾燥テトラハイドロフラン３０ｍｌに溶かし、氷冷下ア
ゾジカルボン酸ジエチル１．８ｇを滴下し、室温で一晩
攪拌した。溶媒を減圧濃縮し濃縮残渣を水で希釈し酢酸
エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧濃縮した後、濃縮残渣をシリカカラムクロマトによっ
て精製した。酢酸エチル／ヘキサン＝１／５の混合溶媒
により精製すると純粋な４−［１−〔４−（２，３−Ｏ
−イソプロピリデンプロポキシ）フェニル−１，３−ジ
メチルブチリデン］−フェノ−ル１．３ｇを得た。得ら
れた４−［１−〔４−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン
プロポキシ）フェニル−１，３−ジメチルブチリデン］
−フェノ−ル１．０ｇをジオキサン２０ｍｌに溶かし、
室温で６Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを加えて２時間攪拌し
た。溶媒を減圧濃縮したあと濃縮残渣をエ−テルでよく
洗浄すると純粋な４−［１−〔４−（２，３−ジヒドロ
プロピルオキシ）フェニル〕−１，３−ジメチルブチリ
デン］−フェノ−ル０．６９ｇを無色油状物として得
た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３３６３、１６１０、
１５１０、１４５９、１３７５、１２４６、１１８１、
１１１５ ＮＭＲ δ ｐｐｍ （ＣＤＣｌ3）：０．７２（ｄ，
６Ｈ）、１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，３
Ｈ）、１．９２（ｄ，２Ｈ）、３．７５−３．７８
（ｍ，２Ｈ）、３．９１−３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．
６３（ｂｒ，１Ｈ）、４．８９（ｂｒ，１Ｈ）、６．６
２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．９３
（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、９．１１（ｓ，
１Ｈ）
【００２２】実施例３ ４−［１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチ
ルブチリデン］−フェノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシルフェニル）−４−メチ
ルペンタン１．０ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに
溶かし、炭酸カリウム０．６１ｇを加えた。この懸濁液
にヨウ化メチル１．２６ｇを滴下し、室温で一晩攪拌し
た後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし
水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトによって精
製した。メタノ−ル／クロロホルム＝１／４０の混合溶
媒で溶出させると純粋な４−［１−（４−メトキシフェ
ニル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル
０．５３ｇを無色油状物として得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３３９７、１６１０、
１５１０、１４６５、１３７５、１３０２、１２４９、
１１７９ ＮＭＲ δ ｐｐｍ （ＣＤＣｌ3）：０．７２（ｄ，
６Ｈ）、 １．４９（ｍ，１Ｈ）、 １．５９（ｓ，３
Ｈ）、１．９８（ｄ，２Ｈ）、 ３．７８（ｓ，２
Ｈ）、 ６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２
Ｈ）、 ７．０５（ｄ，２Ｈ）、 ７．１０（ｄ，２
Ｈ）
ルブチリデン］−フェノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシルフェニル）−４−メチ
ルペンタン１．０ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに
溶かし、炭酸カリウム０．６１ｇを加えた。この懸濁液
にヨウ化メチル１．２６ｇを滴下し、室温で一晩攪拌し
た後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし
水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトによって精
製した。メタノ−ル／クロロホルム＝１／４０の混合溶
媒で溶出させると純粋な４−［１−（４−メトキシフェ
ニル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル
０．５３ｇを無色油状物として得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３３９７、１６１０、
１５１０、１４６５、１３７５、１３０２、１２４９、
１１７９ ＮＭＲ δ ｐｐｍ （ＣＤＣｌ3）：０．７２（ｄ，
６Ｈ）、 １．４９（ｍ，１Ｈ）、 １．５９（ｓ，３
Ｈ）、１．９８（ｄ，２Ｈ）、 ３．７８（ｓ，２
Ｈ）、 ６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２
Ｈ）、 ７．０５（ｄ，２Ｈ）、 ７．１０（ｄ，２
Ｈ）
【００２３】実施例４ ４−［１−（４−ピバロイルオキシメトキシフェニル）
−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル ピバロイルオキシメチルクロライド５．０ｇと無水ヨウ
化ナトリウム６．０ｇをアセトン３７ｍｌに溶かし、室
温で５時間反応した。アセトンを減圧濃縮した後、濃縮
残渣をエ−テルに懸濁して濾過した。濾液をチオ硫酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮すると淡褐色した
ピバロイルオキシメチルヨ−化物４．５ｇを得た。ピバ
ロイルオキシメチルヨ−化物２．４ｇをアセトン３０ｍ
ｌに溶かした。この溶液中に無水炭酸カリウム８２９ｍ
ｇと２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メ
チルペンタン２．７ｇを加え２４時間加熱還流した。ア
セトンを減圧濃縮した後、濃縮残渣を酢酸エチルで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した
後、濃縮残渣をシリカカラムクロマトにより精製した。
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５の混合溶媒で溶出す
ると純粋な４−［１−（４−ピバロイルオキシメトキシ
フェニル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−
ル１．２ｇを無色油状物として得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３４２０、１７３２、
１６１１、１５１０、１４８０、１３７２、１２３１、
１１２４ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．７１（ｄ，６
Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），
１．５９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，２Ｈ），５．７
２（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），７．０３
（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），
−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル ピバロイルオキシメチルクロライド５．０ｇと無水ヨウ
化ナトリウム６．０ｇをアセトン３７ｍｌに溶かし、室
温で５時間反応した。アセトンを減圧濃縮した後、濃縮
残渣をエ−テルに懸濁して濾過した。濾液をチオ硫酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮すると淡褐色した
ピバロイルオキシメチルヨ−化物４．５ｇを得た。ピバ
ロイルオキシメチルヨ−化物２．４ｇをアセトン３０ｍ
ｌに溶かした。この溶液中に無水炭酸カリウム８２９ｍ
ｇと２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メ
チルペンタン２．７ｇを加え２４時間加熱還流した。ア
セトンを減圧濃縮した後、濃縮残渣を酢酸エチルで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した
後、濃縮残渣をシリカカラムクロマトにより精製した。
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５の混合溶媒で溶出す
ると純粋な４−［１−（４−ピバロイルオキシメトキシ
フェニル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−
ル１．２ｇを無色油状物として得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３４２０、１７３２、
１６１１、１５１０、１４８０、１３７２、１２３１、
１１２４ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．７１（ｄ，６
Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），
１．５９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，２Ｈ），５．７
２（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），７．０３
（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），
【００２４】実施例５ ４−［１−〔４−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕
−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン２．７ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶
かし、冷却下無水炭酸カリウム０．８３ｇを加えた。こ
の溶液の中に臭化アリ−ル１．２ｇを加え室温で一晩攪
拌した。ジメチルホルムアミドを減圧濃縮した後、濃縮
残渣を酢酸エチルで抽出を行い硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムク
ロマトにより精製した。メタノ−ル／クロロホルム＝１
／５０の混合溶媒で溶出すると純粋な４−［１−〔４−
（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−１，３−ジメチ
ルブチリデン］−フェノ−ル１．０ｇを無色油状物とし
て得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３３９８、１６１０、
１５０９、１４６４、１３７５、１２４５、１１８０、
１０１２ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．７２（ｄ，６
Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、
１．９７（ｄ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、５．２
７（ｄ，２Ｈ）、５．３７（ｄ，２Ｈ）、６．０５
（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，
２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）
−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン２．７ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶
かし、冷却下無水炭酸カリウム０．８３ｇを加えた。こ
の溶液の中に臭化アリ−ル１．２ｇを加え室温で一晩攪
拌した。ジメチルホルムアミドを減圧濃縮した後、濃縮
残渣を酢酸エチルで抽出を行い硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムク
ロマトにより精製した。メタノ−ル／クロロホルム＝１
／５０の混合溶媒で溶出すると純粋な４−［１−〔４−
（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−１，３−ジメチ
ルブチリデン］−フェノ−ル１．０ｇを無色油状物とし
て得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３３９８、１６１０、
１５０９、１４６４、１３７５、１２４５、１１８０、
１０１２ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．７２（ｄ，６
Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、
１．９７（ｄ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、５．２
７（ｄ，２Ｈ）、５．３７（ｄ，２Ｈ）、６．０５
（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，
２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）
【００２５】実施例６ ４−［１−（アセトキシフェニル）−１，３−ジメチル
ブチリデン］−フェノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシルフェニル）−４−メチ
ルペンタン３．０ｇをジメチルホルムアミド１５ｍｌに
溶かし、冷却下水素化ナトリウム０．４５ｇを加え１０
分間攪拌した。この溶液中に塩化アセチル０．７９ｍｌ
を加え室温で一晩攪拌した。反応溶液を氷水中にそそぎ
酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトによっ
て精製した。クロロホルムで溶出させると純粋な４−
［１−（アセトキシフェニル）−１，３−ジメチルブチ
リデン］−フェノ−ル２．１ｇを無色油状物として得
た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３３９７、１７３８、
１６６３、１５９６、１５１１、１３７６、１２４２、
８３１ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．７０（ｄ，３
Ｈ）、０．７３（ｄ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、
１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｄ，２Ｈ）、２．２
７（ｓ，３Ｈ）、５．３５（ｂｒ，１Ｈ）、６．７０
（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，
２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）
ブチリデン］−フェノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシルフェニル）−４−メチ
ルペンタン３．０ｇをジメチルホルムアミド１５ｍｌに
溶かし、冷却下水素化ナトリウム０．４５ｇを加え１０
分間攪拌した。この溶液中に塩化アセチル０．７９ｍｌ
を加え室温で一晩攪拌した。反応溶液を氷水中にそそぎ
酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトによっ
て精製した。クロロホルムで溶出させると純粋な４−
［１−（アセトキシフェニル）−１，３−ジメチルブチ
リデン］−フェノ−ル２．１ｇを無色油状物として得
た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３３９７、１７３８、
１６６３、１５９６、１５１１、１３７６、１２４２、
８３１ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．７０（ｄ，３
Ｈ）、０．７３（ｄ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、
１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｄ，２Ｈ）、２．２
７（ｓ，３Ｈ）、５．３５（ｂｒ，１Ｈ）、６．７０
（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，
２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）
【００２６】実施例７ ４−［１−（メトキシメチルオキシフェニル）−１，３
−ジメチルブチリデン］ −フェノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン２．０ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶
解し、冷却下無水炭酸カリウム１．２ｇおよびメトキシ
メチレンクロライド１．４ｍｌを加え、室温で一晩攪拌
した。溶媒を減圧濃縮した後、濃縮残渣を酢酸エチルで
抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮
し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製し
た。クロロホルムで溶出すると純粋な４−［１−（メト
キシメチルオキシフェニル）−１，３−ジメチルブチリ
デン］−フェノ−ル０．９ｇを無色油状物として得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３３９５、１６１０、
１５０９、１３７５、１２４０、 ８３０ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．７２（ｄ，６
Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、
１．９８（ｄ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、５．１
５（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．８９
（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，
２Ｈ）
−ジメチルブチリデン］ −フェノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン２．０ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶
解し、冷却下無水炭酸カリウム１．２ｇおよびメトキシ
メチレンクロライド１．４ｍｌを加え、室温で一晩攪拌
した。溶媒を減圧濃縮した後、濃縮残渣を酢酸エチルで
抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮
し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製し
た。クロロホルムで溶出すると純粋な４−［１−（メト
キシメチルオキシフェニル）−１，３−ジメチルブチリ
デン］−フェノ−ル０．９ｇを無色油状物として得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３３９５、１６１０、
１５０９、１３７５、１２４０、 ８３０ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．７２（ｄ，６
Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、
１．９８（ｄ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、５．１
５（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．８９
（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，
２Ｈ）
【００２７】実施例８ ４−［１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−
１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン２．７ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテ−ト
２．３４ｇ、炭酸カリウム０．８３ｇをジメチルホルム
アミド１０ｍｌに混合し、室温で一晩攪拌した。溶媒を
減圧濃縮した後、残渣を水で希釈して酢酸エチルで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトによって精製した。酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５の混合溶媒で溶出させる
と純粋な４−［１−〔４-ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルメトキシ〕フェニル−１，３−ジメチルブチリデン］
−フェノ−ルを得た。得られた４−［１−〔４-ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ〕フェニル−１，３−
ジメチルブチリデン］−フェノ−ル１．５ｇをジオキサ
ン２０ｍｌに溶かし、室温で６Ｎ塩酸／ジオキサン２０
ｍｌを加え２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮したあと濃
縮残渣を飽和重曹水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。
水層を塩酸酸性にして生成した油状物を再び酢酸エチル
で抽出し硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮
すると純粋な４−［１−（４−カルボキシメチルオキシ
フェニル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−
ル１．０ｇを無色油状物として得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３３８２、１６１０、
１５１０、１４７０、１３６７、１２４６、１１７７、
１０３６、８２９ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．７２（ｄ，６
Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）
１．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、７．０
３（ｄ，２Ｈ）７．０４（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，
２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）
１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン２．７ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテ−ト
２．３４ｇ、炭酸カリウム０．８３ｇをジメチルホルム
アミド１０ｍｌに混合し、室温で一晩攪拌した。溶媒を
減圧濃縮した後、残渣を水で希釈して酢酸エチルで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトによって精製した。酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５の混合溶媒で溶出させる
と純粋な４−［１−〔４-ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルメトキシ〕フェニル−１，３−ジメチルブチリデン］
−フェノ−ルを得た。得られた４−［１−〔４-ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ〕フェニル−１，３−
ジメチルブチリデン］−フェノ−ル１．５ｇをジオキサ
ン２０ｍｌに溶かし、室温で６Ｎ塩酸／ジオキサン２０
ｍｌを加え２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮したあと濃
縮残渣を飽和重曹水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。
水層を塩酸酸性にして生成した油状物を再び酢酸エチル
で抽出し硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮
すると純粋な４−［１−（４−カルボキシメチルオキシ
フェニル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−
ル１．０ｇを無色油状物として得た。 ＩＲ ν ｃｍ-1（ｎｅａｔ）：３３８２、１６１０、
１５１０、１４７０、１３６７、１２４６、１１７７、
１０３６、８２９ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０．７２（ｄ，６
Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）
１．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、７．０
３（ｄ，２Ｈ）７．０４（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，
２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）
【００２８】実施例９ ２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン ジリン酸エステル ２Ｎａ塩 ２，２−ビス（４−ヒドロキシルフェニル）−４−メチ
ルペンタン３．０ｇをオキシ塩化リン６０ｍｌに溶か
し、塩化リチウム０．６ｇを加え、１０時間加熱還流し
た。オキシ塩化リンを減圧留去し、濃縮残渣に冷却下２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７〜８としてか
ら再び減圧濃縮した。大部分の溶液を減圧留去した後、
残渣に冷却下濃塩酸を加えｐＨ２〜４として生じた沈澱
を濾取した。得られた固体をメタノ−ルに溶解し酢酸エ
チルを加えて沈澱を生じさせる操作を繰り返して純粋な
２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン ジリン酸エステル ２Ｎａ塩１．５ｇを得
た。 ｍ．ｐ．１６１〜１６３℃ ＩＲ ν ｃｍ-1（ＫＢｒ）：３４４７、１６３６、１
５５８、１５４１、１５０７、１２２９、１０９６、
８４２ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（Ｄ2Ｏ）：０．７４（ｄ，６
Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）
２．０７（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，４Ｈ）、７．２
５（ｄ，４Ｈ） 元素分析 Ｃ18Ｈ22Ｐ2Ｏ8Ｎａ2・２Ｈ2Ｏ 計算値 Ｃ：４２．２０ Ｈ：５．１１ Ｐ：１２．０９ Ｎａ：８．９８ 実測値 Ｃ：４２．０１ Ｈ：４．８０ Ｐ：１２．３２ Ｎａ：９．０５
ペンタン ジリン酸エステル ２Ｎａ塩 ２，２−ビス（４−ヒドロキシルフェニル）−４−メチ
ルペンタン３．０ｇをオキシ塩化リン６０ｍｌに溶か
し、塩化リチウム０．６ｇを加え、１０時間加熱還流し
た。オキシ塩化リンを減圧留去し、濃縮残渣に冷却下２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７〜８としてか
ら再び減圧濃縮した。大部分の溶液を減圧留去した後、
残渣に冷却下濃塩酸を加えｐＨ２〜４として生じた沈澱
を濾取した。得られた固体をメタノ−ルに溶解し酢酸エ
チルを加えて沈澱を生じさせる操作を繰り返して純粋な
２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル
ペンタン ジリン酸エステル ２Ｎａ塩１．５ｇを得
た。 ｍ．ｐ．１６１〜１６３℃ ＩＲ ν ｃｍ-1（ＫＢｒ）：３４４７、１６３６、１
５５８、１５４１、１５０７、１２２９、１０９６、
８４２ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（Ｄ2Ｏ）：０．７４（ｄ，６
Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）
２．０７（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，４Ｈ）、７．２
５（ｄ，４Ｈ） 元素分析 Ｃ18Ｈ22Ｐ2Ｏ8Ｎａ2・２Ｈ2Ｏ 計算値 Ｃ：４２．２０ Ｈ：５．１１ Ｐ：１２．０９ Ｎａ：８．９８ 実測値 Ｃ：４２．０１ Ｈ：４．８０ Ｐ：１２．３２ Ｎａ：９．０５
【００２９】実施例１０ ４−［１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチ
ルブチリデン］−フェノ−ルを有効成分とする錠剤 ４−［１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチ
ルブチリデン］−フェノ−ル５０ｇ、乳糖３８ｇ、トウ
モロコシデンプン３５ｇおよび結晶セルロース２０ｇを
よく混合し、これをヒドロキシプロピルセルロ−ス５ｇ
を水に溶解した液で練合造粒し５０℃で４時間乾燥す
る。これにステアリン酸マグネシウム２ｇを加えてよく
混合し、打錠機を用い１錠あたり１５０ｍｇの重量で打
錠し錠剤を得た。
ルブチリデン］−フェノ−ルを有効成分とする錠剤 ４−［１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチ
ルブチリデン］−フェノ−ル５０ｇ、乳糖３８ｇ、トウ
モロコシデンプン３５ｇおよび結晶セルロース２０ｇを
よく混合し、これをヒドロキシプロピルセルロ−ス５ｇ
を水に溶解した液で練合造粒し５０℃で４時間乾燥す
る。これにステアリン酸マグネシウム２ｇを加えてよく
混合し、打錠機を用い１錠あたり１５０ｍｇの重量で打
錠し錠剤を得た。
【００３０】実施例１１ ４−［１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチ
ルブチリデン］−フェノ−ルを有効成分とするカプセル
剤 ４−［１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチ
ルブチリデン］−フェノ−ル１００ｇ、乳糖７０ｇ、ト
ウモロコシデンプン７０ｇ、結晶セルロ−ス４０ｇ、お
よびステアリン酸マグネシウム６ｇをよく混合する。こ
れをカプセル充填機にて硬カプセルに３００ｍｇ宛充填
してカプセル剤を得た。
ルブチリデン］−フェノ−ルを有効成分とするカプセル
剤 ４−［１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチ
ルブチリデン］−フェノ−ル１００ｇ、乳糖７０ｇ、ト
ウモロコシデンプン７０ｇ、結晶セルロ−ス４０ｇ、お
よびステアリン酸マグネシウム６ｇをよく混合する。こ
れをカプセル充填機にて硬カプセルに３００ｍｇ宛充填
してカプセル剤を得た。
【００３１】実施例１２ ４−［１−〔４−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕
−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ルを有効成
分とする顆粒剤 ４−［１−〔４−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕
−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル１００
ｇ、乳糖１５０ｇ、トウモロコシデンプン１４０ｇおよ
び結晶セルロ−ス８０ｇをとりよく混合し、これをヒド
ロキシルプロピルセルロース２０ｇを水４００ｍｌに溶
解した液で練合造粒し５０℃で４時間乾燥する。これを
１２メッシュのスクリーンで整粒した後、ステアリン酸
マグネシウム８ｇを加えてよく混合し顆粒剤とした。
−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ルを有効成
分とする顆粒剤 ４−［１−〔４−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕
−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル１００
ｇ、乳糖１５０ｇ、トウモロコシデンプン１４０ｇおよ
び結晶セルロ−ス８０ｇをとりよく混合し、これをヒド
ロキシルプロピルセルロース２０ｇを水４００ｍｌに溶
解した液で練合造粒し５０℃で４時間乾燥する。これを
１２メッシュのスクリーンで整粒した後、ステアリン酸
マグネシウム８ｇを加えてよく混合し顆粒剤とした。
【００３２】実施例１３ ４−［１−〔４−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕
−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ルを有効成
分とする坐剤 ４−［１−〔４−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕
−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル１０ｇお
よびウィテップゾルRＷ−３５（ディナミル・ノーベル
・ケミカルズ、西ドイツ国）９０ｇをとり、６０℃に加
熱溶解してよく混合する。これを鋳型に１個あたり１．
５ｇまたは３ｇの重量となるように流し込み冷却して坐
剤とした。
−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ルを有効成
分とする坐剤 ４−［１−〔４−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕
−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル１０ｇお
よびウィテップゾルRＷ−３５（ディナミル・ノーベル
・ケミカルズ、西ドイツ国）９０ｇをとり、６０℃に加
熱溶解してよく混合する。これを鋳型に１個あたり１．
５ｇまたは３ｇの重量となるように流し込み冷却して坐
剤とした。
【００３３】実施例１４ ４−［１−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−１，３
−ジメチルブチリデン］−フェノ−ルを有効成分とする
注射剤 ４−［１−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−１，３
−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル０．５ｇをとり、
綿実油５．０ｍｌアンプルに封入し、非水性注射剤とす
る。輸液用注射剤としては、上述の溶液に界面活性剤と
してＨＣＯ−６０を１．０ｇを加えた溶液を調製し、使
用時０．９％生理食塩水２００ｍｌに懸濁して使用す
る。
−ジメチルブチリデン］−フェノ−ルを有効成分とする
注射剤 ４−［１−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−１，３
−ジメチルブチリデン］−フェノ−ル０．５ｇをとり、
綿実油５．０ｍｌアンプルに封入し、非水性注射剤とす
る。輸液用注射剤としては、上述の溶液に界面活性剤と
してＨＣＯ−６０を１．０ｇを加えた溶液を調製し、使
用時０．９％生理食塩水２００ｍｌに懸濁して使用す
る。
【００３４】実施例１５ α２−ＰＩ活性阻害作用 プラスミン阻害因子測定法のフィブリン塊溶解時間法に
従って測定した〔風間睦美、臨床薬理、特２７、２１５
（１９７６）〕。ヒト由来α２−ＰＩ（０．１２ｍｇ／
ｍｌ）２５μｌに試験化合物溶液５０μｌを加え、数分
後に４カゼイン単位／ｍｌのヒトプラスミンを２５μｌ
加え、さらに全量が５００μｌになるようにヒトフィブ
リノ−ゲン溶液とトロンビン溶液を加えて凝固させ、フ
ィブリンクロットリシスタイムレコ−ダ−（Ｆｉｂｒｉ
ｎ Ｃｌｏｔ Ｌｙｓｉｓ ＴｉｍｅＲｅｃｏｒｄｅ
ｒ：利康商事）により、測定温度３７℃で、フィブリン
塊の溶解時間を測定した。α２−ＰＩ非共存下のサンプ
ルのプラスミン活性とα２−ＰＩ存在下のサンプルのプ
ラスミン活性の差をα２−ＰＩ活性とし、試験化合物が
このα２−ＰＩ活性を２０％阻害する値（ＩＣ20）すな
わち失活したプラスミン活性の２０％を回復させる試験
化合物の濃度を求めた。結果を表１に示す。
従って測定した〔風間睦美、臨床薬理、特２７、２１５
（１９７６）〕。ヒト由来α２−ＰＩ（０．１２ｍｇ／
ｍｌ）２５μｌに試験化合物溶液５０μｌを加え、数分
後に４カゼイン単位／ｍｌのヒトプラスミンを２５μｌ
加え、さらに全量が５００μｌになるようにヒトフィブ
リノ−ゲン溶液とトロンビン溶液を加えて凝固させ、フ
ィブリンクロットリシスタイムレコ−ダ−（Ｆｉｂｒｉ
ｎ Ｃｌｏｔ Ｌｙｓｉｓ ＴｉｍｅＲｅｃｏｒｄｅ
ｒ：利康商事）により、測定温度３７℃で、フィブリン
塊の溶解時間を測定した。α２−ＰＩ非共存下のサンプ
ルのプラスミン活性とα２−ＰＩ存在下のサンプルのプ
ラスミン活性の差をα２−ＰＩ活性とし、試験化合物が
このα２−ＰＩ活性を２０％阻害する値（ＩＣ20）すな
わち失活したプラスミン活性の２０％を回復させる試験
化合物の濃度を求めた。結果を表１に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】
【発明の効果】以上の実施例から明かなように、本発明
の血栓溶解促進剤はきわめて優れた薬理効果を有する。
の血栓溶解促進剤はきわめて優れた薬理効果を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/235 8413−4Ｃ 31/265 8413−4Ｃ 31/445 7252−4Ｃ 31/66 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 43/215 8619−4Ｈ 43/23 Ｃ 8619−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/80 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｋ 7106−4Ｈ (72)発明者 奥村 邦雄 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 棚田 英樹 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 匂坂 勝弘 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 玉造 淳 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（１）[化１］ 【化１】 （式中Ｒ1、Ｒ2は、独立に水素あるいは炭素数１〜１０
の直鎖状あるいは分岐鎖状アルキル基を示し、Ｘ、Ｙは
同一または相違していてもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ6の低級
アルキル基、プロパルギル基、２−プロペニル基、メト
キシメチル基、ベンジル基、ピバロイルオキシメチル
基、カルボキシメチル基、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ピバロイル
基、ニコチノイル基、エトキシカルボニル基、リン酸ナ
トリウムを示す。但し、Ｘ、Ｙが同時に水素である場合
を除く。）で表されるジフェニル炭化水素誘導体および
その治療上許容される塩を有効成分として含有する血栓
溶解促進剤。 - 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2は独立に水素あるいは炭素数１
〜１０の直鎖状アルキル基である請求項１記載の血栓溶
解促進剤。 - 【請求項３】 Ｒ1が水素あるいは炭素数１〜１０の直鎖
状アルキルで、Ｒ2は炭素数３〜１０の分岐鎖状アルキ
ル基である請求項１に記載の血栓溶解促進剤。 - 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ2は独立に炭素数３〜１０の分岐
鎖状アルキル基である請求項１に記載の血栓溶解促進
剤。 - 【請求項５】 ４−［１−〔４−（２−プロペニルオキ
シ）フェニル〕−１，３−ジメチルブチリデン］−フェ
ノ−ルを有効成分として含有する血栓溶解促進剤。 - 【請求項６】 ４−［１−（４−ベンゾイルオキシフェ
ニル）−１，３−ジメチルブチリデン］−フェノ−ルを
有効成分として含有する血栓溶解促進剤。 - 【請求項７】 一般式（１）において、Ｒ1が炭素数１
〜１０の直鎖状アルキル基で、Ｒ2が炭素数３〜１０の
分岐鎖状アルキル基であり、Ｘ、Ｙは同一または相違し
ていてもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ6の低級アルキル基、プロ
パルギル基、２−プロペニル基、メトキシメチル基、ベ
ンジル基、ピバロイルオキシメチル基、カルボキシメチ
ル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、低級アルカノ
イル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、ニコチノイル
基、エトキシカルボニル基、リン酸ナトリウム（但し、
Ｘ、Ｙが同時に水素である場合を除く。）で表されるジ
フェニル炭化水素誘導体（但し、２，２−ビス（４−メ
トキシフェニル）−３−メチルブタン、４−［１−（４
−ベンゾイルオキシフェニル）−１，３−ジメチルブチ
リデン］−フェノ−ルを除く）。 - 【請求項８】 一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2が独立
に炭素数３〜１０の分岐鎖状アルキル基である請求項７
に記載のジフェニル炭化水素誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33838191A JPH05170690A (ja) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | ジフェニル炭化水素誘導体を有効成分として含有する血栓溶解促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33838191A JPH05170690A (ja) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | ジフェニル炭化水素誘導体を有効成分として含有する血栓溶解促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05170690A true JPH05170690A (ja) | 1993-07-09 |
Family
ID=18317621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33838191A Pending JPH05170690A (ja) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | ジフェニル炭化水素誘導体を有効成分として含有する血栓溶解促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05170690A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002511084A (ja) * | 1997-06-18 | 2002-04-09 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 選択性甲状腺ホルモン類似体 |
| EP1222920A2 (en) * | 1998-01-26 | 2002-07-17 | Mitokor | Mitochondria protecting agents for treating mitochondria associated diseases |
| WO2018135498A1 (ja) * | 2017-01-18 | 2018-07-26 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 化合物、樹脂、組成物及びパターン形成方法 |
-
1991
- 1991-12-20 JP JP33838191A patent/JPH05170690A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002511084A (ja) * | 1997-06-18 | 2002-04-09 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 選択性甲状腺ホルモン類似体 |
| EP1222920A2 (en) * | 1998-01-26 | 2002-07-17 | Mitokor | Mitochondria protecting agents for treating mitochondria associated diseases |
| EP1222920A3 (en) * | 1998-01-26 | 2003-03-12 | Mitokor | Mitochondria protecting agents for treating mitochondria associated diseases |
| WO2018135498A1 (ja) * | 2017-01-18 | 2018-07-26 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 化合物、樹脂、組成物及びパターン形成方法 |
| CN110198924A (zh) * | 2017-01-18 | 2019-09-03 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 化合物、树脂、组合物和图案形成方法 |
| JPWO2018135498A1 (ja) * | 2017-01-18 | 2019-11-07 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 化合物、樹脂、組成物及びパターン形成方法 |
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