HU213676B - Process for producing new pyridyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new pyridyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU213676B
HU213676B HU913644A HU364491A HU213676B HU 213676 B HU213676 B HU 213676B HU 913644 A HU913644 A HU 913644A HU 364491 A HU364491 A HU 364491A HU 213676 B HU213676 B HU 213676B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
pyridyl
hex
group
hydrogen
Prior art date
Application number
HU913644A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913644D0 (en
HUT60472A (en
Inventor
Wolfgang Eisert
Thomas Mueller
Rainer Soyka
Johannes Weisenberger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU913644D0 publication Critical patent/HU913644D0/hu
Publication of HUT60472A publication Critical patent/HUT60472A/hu
Publication of HU213676B publication Critical patent/HU213676B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

R7 hidrogénatomot hidroxi-vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot,
R8 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot,
R9 hidrogénatomot, 1 -3 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot, és
Rio nitrogén-szén kötést vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A vegyületek trombózis ellenes hatásúak.
A jelentése kémiai kötés, olyan 3-4 szénatomos cikloalkilén- vagy cikloalkilidéncsoport, amelyben egy metiléncsoport helyett egy diklórmetiléncsoport lehet, egyenes szénláncú, 2-3 szénatomos alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoport, -CR7R8-, -O-CR7R8 vagy -N(R9)Rioáltalános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új piridilszármazékok, enantiomerjeik, sztereoizomerjeik és addíciós sóik, elsősorban élettanilag elfogadható addíciós sóik, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben n értéke 2, 3 vagy 4
X jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport,
Rl jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, olyan fenilcsoport, vagy ha A jelentése kémiai kötéstől eltérő, olyan benzoil- vagy benzol-szulfonil-csoport is, amelyben az aromás gyűrűt egy-három fluor-, klór-, brómatom, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport szubsztituálhatja, és a szubsztituensek azonosak vagy eltérők, és a szubsztituensek egyike trifluormetil-, karboxi-, amino- vagy nitrocsoport is lehet, naftil-, bifenilil-, difenil-metil-, tienil-, klór-tienilvagy bróm-tienilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése piridilcsoport,
R4 és R5 hidrogénatomot jelent, vagy
R4 ésRs együtt egy további szén-szén kötést képez,
R6 hidroxilcsoportot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és
A jelentése kémiai kötés, olyan 3-4 szénatomos cikloalkilén- vagy cikloalkilidéncsoport, amelyben egy metiléncsoport helyett egy diklór-metiléncsoport lehet, egyenes szénláncú, 2-3 szénatomos alkilén-, alkenilénvagy alkiniléncsoport, -CR7R«-, -O-CR7R8- vagy -N(R9)Rio- általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
R7 hidrogénatomot, hidroxi- vagy 1 -3 szénatomos alkoxicsoportot
Rs hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot,
R9 hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot, és
R10 nitrogén-szén kötést vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az EP-A 0 111 997 számú leírás véghelyzetben 2,2-diaril-vinil-csoporttal szubsztituált alifás karbonsavakat, az EP-A 0 287 270 számú leírás olyan piridil-szulfonamidokat ismertet, amelyek a központi fenilmag helyett is piridilcsoportot tartalmaznak továbbá az EP-A-0 397 044 számú leírás aril-szulfonamidokra vonatkozik, amelyekben a központi fenilmag és az amidnitrogénatom között adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált etiléncsoport található.
Az (I) általános képletű piridilszármazékoknak, enantiomerjeiknek, cisz-transz-izomerjeiknek-ha R4 és R5 együtt szén-szén kötés -, valamint - ha Re hidroxicsoport - szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett, elsősorban élettanilag elfogadható addíciós sóiknak értékes far15 makológiai tulajdonságaik vannak, főleg trombózis ellen hatásosak. Ezenkívül a vegyületek kitűnnek tromboxán antagonista és tromboxán szintézist gátló hatásukkal, ennélfogva gátolják a tromboxán kiváltotta hatásokat is. A vegyületek hatnak a tüdőben a PGE2-termelésere, valamint a humán vérlemezkékben a PGD2-, PGE2- és PGF2a- -termelésre.
A fenti értelmezésnek megfelelően a szubsztituensek például a következő jelentésüek lehetnek:
Rí jelenthet például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n25 -butil-, terc-butil-, benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenil- benzoil-, benzolszulfonil-, fluor-fenil-, fluor-benzoil-, fluor-benzolszulfonil-, klór-fenil-, klór-benzoil-, klór-benzolszulfonil-, bróm-fenil-, bróm-benzoil-, bróm-benzol30 szulfonil-, metil-fenil-, metil-benzoil-, metil-benzolszulfonil-, etil-fenil-, etil-benzoil-, etil-benzolszulfonil-, η-propil-fenil-, η-propil-benzoil-, n-propil-benzolszulfonil-, izopropil-fenil-, izopropil-benzoil-, izopropil-benzolszulfonil-, η-butil-fenil-, n-butil-benzoil-, n-butil-benzolszulfonil-, izobutil-fenil-, izobutil-benzoil-, izobutil-benzolszulfonil-, terc-butil-fenil-, terc-butil-benzoil-, terc-butil-benzolszulfonil-, trifluor-metil-fenil-, trifluor-metil-benzoil-, trifluor-metil-benzolszulfonil-, nitro-fenil-, nitro-benzoil-, nitro40 -benzolszulfonil-, amino-fenil-, amino-benzoil-,amino-benzolszulfonil-, karboxi-fenil-, karboxi-benzoil-, karboxi-benzolszulfonil-, metoxi-fenil-, metoxi-benzoil-, metoxi-benzolszulfonil-, etoxi-fenil-, etoxi-benzoil-, etoxi-benzolszulfonil-, izopropoxi-fenil-, izopropoxi-benzoil-, izopropoxi-benzolszulfonil-, difluor-fenil-, difluor-benzoil-, difluor-benzolszulfonil-, diklór-fenil-, diklór-benzoil-, diklór-benzolszulfonil-, dimetil-fenil-, dimetil-benzoil-, dimetil-benzolszulfonil-, dimetoxi-fenil-, dimetoxi-benzoil-, dimetoxi-benzol50 -szulfonil-, trimetil-fenil-, trimetil-benzoil-, trimetilbenzolszulfonil-, trimetoxi-fenil-, trimetoxi-benzoil-, trimetoxi-benzolszulfonil-, klór-metil-fenil-, klór-metil-benzoil-, klór-metil-benzolszulfonil-, klór-metoxi-fenil-, klór-metoxi-benzoil-, klór-metoxi-benzol55 -szulfonil-, metoxi-metil-fenil-, metoxi-metil-benzoil-, metoxi-metil-benzolszulfonil-, amino-diklór-fenil-, amino-diklór-benzoil-, amino-diklór-benzolszulfonil-, amino-dibróm-fenil-, amino-dibróm-benzoil-, amino-dibróm-benzolszulfonil-, naftil-, bifenilil-, difenil-metil-, indolil-, tienil-, klór-tienil- vagy bróm-tienilcsoportot,
HU 213 676 Β
R2 hidrogénatomot, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, ί-butil-, vagy tere-butilcsoportot jelent,
R3 2-, 3- vagy 4- piridilcsoportot jelent,
Ró hidroxi-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxiesoportot jelent, és az
-A-X-csoport jelenthet például karbonil-, metilén-karbonil-, etilén-karbonil-, trimetilén-karbonil-, etenilén-karbonil-, etinilén-karbonil-, szulfonil-, metilén-szulfonil-, etilén-szulfonil-, trimetilén-szulfonil-, 1,1 -ciklopropilén-karbonil-, 1,2-ciklopropilén-karbonil-, 3,3-diklór-l,l-ciklopropilén-karbonil-, 3,3-diklór-1,2-ciklopropilén-karbonil-, 1,1 -ciklobutilén-karbonil-, 1,2-ciklobutilén-karbonil-, karbonil-1,2-ciklopropilén-karbonil-, karbonil-1,2-ciklobutilén-karbonil-, oxi-metilén-karbonil-, oxi-metil-metilén-karbonil-, oxi-dimetil-metilén-karbonil-, oxi-etilén-karbonil-, oxi-trimetilén-karbonil-, hidroxi-metilén-karbonil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, n-propil-amino-karbonil-, izopropil-amino-karbonil-, n-butil-amino-karbonil-, i-butil-amino-karbonil-, fenil-amino-karbonil-, amino-tiokarbonil-, karbonil-amino-karbonil- vagy szulfonil-amino-karbonilcsoportotamely csoportokban mindig az utolsónak megnevezett karbonil- vagy szulfonilrész kapcsolódik az
NRi-c söpört hoz.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 2, 3 vagy 4 lehet,
X karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoportotjelent, Rí jelentése olyan fenilcsoport, vág ha az A jelentése a kémiai kötéstől eltérő, úgy olyan benzoil- vagy benzolszulfonilcsoport is, amelyben az aromás magot mindig egy fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-, fenil-, metoxi-, karboxi-, nitro- vagy IX szénatomos alkilcsoport szubsztituálhatja, olyan fenilcsoport, vagy ha az A jelentése a kémiai kötéstől eltérő, úgy olyan benzoil- vagy benzolszulfonilcsoport is, amelyben az aromás magot a klór-, brómatom és metilcsoport együtteséből mindig kettő szubsztituál, és a szubsztituensek egymással azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek, ciklohexil-, benzil-, 4-amino-3,5-diklór-fenil-, 4-amino-3,5-dibróm-fenil-, naftil-, difenil-metil-, indolil-, tienil-, klór-tienil- vagy bróm-tienilcsoport,
R2 hidrogénatomot vagy f-3 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R3 piridilcsoportot jelent,
R4, R5 hidrogénatomot jelent, vagy
R4 és R5 együtt további szén-szén kötést képez,
Ró hidroxiesoportot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és
A jelentése kémiai kötés, olyan ciklopropilén- vagy ciklopropilidéncsoport, amelyben egy metiléncsoportot egy diklór-metiléncsoport helyettesíthet, vinilén- vagy etiniléncsoport, -CRyRg -O-CR7R8- vagy -NR9-általános képletű csoport, a képletekben
R7 hidrogénatomot, hidroxi-, metil- vagy etilcsoportot jelent,
R8 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent,
R9 hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, valamint enantiomerjeik, és ha a képletben R4 és R? együtt szén-szén kötést jelent, úgy cisz- és transz-izomerjeik is, továbbá szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett addíciós sóik is.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 2, 3 vagy 4 lehet,
X karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoportot jelent, R] jelentése olyan fenilcsoport, amelyet egy fluor-, klór-, brómatom-, trifluor-metil-, fenil-, metoxi-, karboxi-, nitro- vagy IX szénatomos alkilcsoport szubsztituálhat, olyan fenilcsoport, amelyet a klór-, brómatom és metilcsoport együtteséből mindig kettő szubsztituál, és a szubsztituensek egymással azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek, benzil-, 4-amino-3,5diklór-fenil-, naftil- vagy klór-tienilcsoport,
R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R3 3-piridilcsoportot jelent,
R4, R5 hidrogénatomot jelent, vagy
R4 és R5 együtt további szén-szén kötést képez,
R6 hidroxiesoportot jelent, és
A jelentése kémiai kötés, ciklopropilén- vagy ciklopropilidéncsoport, vinilén- vagy etiniléncsoport, -CR7Rg-, —O—CR7R§— vagy -NR9-általános képletű csoport a képletekben
R7 hidrogénatomot, hidroxi- vagy metilcsoportotjelent, Rg hidrigénatomot vagy metilcsoportotjelent, és R9 hidrogénatomot, metil- vagy fenilcsoportot jelent, valamint enantiomerjeik, és ha a képletben R4 és R5 együtt szén-szén kötést jelent, úgy cisz- és transzízomcrjeik is, továbbá szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett, élettanilag elfogadható adíciós sóik is.
Az (I) általános képletű új vegyületeket a következő találmány szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő:
a. / (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2-Ró jelentése és n értéke a fentiekben megadott - (III) általános képletű vegyülettel acilezünk, a képletben Rí a fenti jelentésű és Z, nukleofil eliminálódó csoportot, így halogénatomot vág alkoxicsoportot, például klór- vagy brómatomot, metoxi- vagy etoxicsoportot jelent.
A reakciót előnyösen oldószerben, így metanolban, etanolban, vizes metanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy kloroformban hajtjuk végre, adott esetben savmegkötő szemek, így kálium-karbonátnak, trietil-aminnak vagy piridinnek a jelenlétében, amelyek közül a két utolsót oldószerként is használhatjuk, célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten.
b. / Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ró hidroxiesoportot jelent, (IV) általános képletű vegyület - a képletben Rí - R5,
A, X jelentése és n értéke a fenti, és Z2 a karboxiesoportnak hidrolízissel, termolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható védőcsoportját vagy funkciós származékát jelenti - védőcsoportját lehasítjuk. Hidrolizálható csoportokként szerepelhetnek például a karboxiesoport funkciós származékai, így ezek szubsz3
HU 213 676 Β tituálatlan vagy szubsztituált amidjai, észterei, tioészterei, ortoészterei, iminoéterei, amidinjei vagy anhidridjei, a nitrilcsoport, az étercsoportok így a metoxi-, etoxi-, terc-butoxi- vagy benzil-oxi-csoport vagy a laktonok.
Termolízissel lehasítható csoportokként szerepelhetnek például a tercier alkoholokkal képzett észterek, például a terc-butilészter, és a hidrogenolízissel lehasítható csoportokként szerepelhetnek például az aralkilcsoportok, így a benzilcsoport.
A hidrolízist célszerűen vagy savnak, így sósavnak, kénsavnak, foszforsavnak vagy triklór-ecetsavnak, vagy pedig bázisnak, így nátrium- vagy kálium-hidroxidnak a jelenlétében hajtjuk végre, a megfelelő oldószerben, így vízben, vizes metanolban, etanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban vagy vizes dioxánban, -10 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten például a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten.
Ha a (IV) általános képletű vegyület például nitrilvagy amino-karbonilcsoportot tartalmaz, úgy ezt a csoportot karboxicsoporttá alakíthatjuk át, előnyösen 100%-os foszforsavval, 100 °C és 180 °C közötti, előnyösen 120 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten, vagy például nátrium-nitrittel, savnak, így kénsavnak a jelenlétében, amelyet ugyanakkor célszerűen oldószerként is használunk, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.
Ha a (IV) általános képletű vegyület például savamidcsoportot, így dietil-amino-karbonil- vagy piperidino-karbonilcsoportot tartalmaz, úgy ezt a csoportot célszerűen hidrolízissel alakíthatjuk át karboxicsoporttá, savnak, így sósavnak kénsavnak foszforsavnak vagy triklór-ecetsavnak a jelenlétében vagy bázisnak, így nátrium- vagy kálium-hidroxidnak a jelenlétében a megfelelő oldószerben, így vízben, vizes metanolban, etanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban vagy vizes dioxánban, -10°C és 120°C közötti hőmérsékleten, például a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Ha a (IV) általános képletű vegyület például terc-butil-oxi-karbonil-csoportot tartalmaz, úgy ezt a terc-butilcsoportot termikusán is lehasíthatjuk, adott esetben közömbös oldószerben, így diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen katalitikus mennyiségű savnak, így p-toluol-szulfonsavnak, kénsavnak, foszforsavnak vagy polífoszforsavnak a jelenlétében, célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontján, például 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Ha a (IV) általános képletű vegyület például benziloxi-vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot tartalmaz, úgy ezt a benzilcsoportot hidrogenolízissel is lehasíthatjuk, hidrogénező katalizátornak, így palládium/szén katalizátornak a jelenlétében, a megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, vizes metanolban, vizes etanolban, jégecetben, etil-acetátban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, előnyösen 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten és 1-5 bar hidrogénnyomáson.Ugyanakkor azonban a hidrogenolízis során a halogéntartalmú vegyület dehalogéneződhet és a kettős kötést tartalmazó vegyület pedig telítődhet.
c. / Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 és R5 hidrogénatomot jelent, (V) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, a képletben R1-R3, R/„ A, X jelentése és n értéke a fenti.
A hidrogénezést a megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, dioxánban, etil-acetátban vagy jégecetben hajtjuk végre katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, pédául hidrogéngázzal, hidrogénező katalizátornak, így Raney-nikkel, palládium, palládium/szén, platina vagy platina/szén katalizátornak ajelenlétében, 1-5 bar hidrogénnyomáson, vagy naszcens hidrogénnel, például vas/sósav, cink/jégecet, ón(II)-klorid/sósav vagy vas(II)-szulfát/kénsav jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A katalitikus hidrogénezést azonban sztereoszelektíven is végrehajthatjuk a megfelelő katalizátor jelenlétében.
A hidrogénezés során azonban az Rí csoportban adott esetben meglévő nitrocsoport is redukálódhat, illetve az Rí csoportban adott esetben meglévő klór- vagy brómatom hidrogénatomra cserélődhet ki.
d. / Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 és R5 együtt további szénszén kötést képez, (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R] R3, A és X a fenti jelentésű - (VII) általános képletű vegyülettel-a képletben ^jelentése és n értéke a fenti, és W trifenil-foszfónium-halogenid-, dialkil-foszfonsav- vagy magnézium-halogenidcsoportot jelent - reagáltatunk, és adott esetben ezt követően dehidratálunk.
A reakciót célszerűen a megfelelő oldószerben hajtjuk végre, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, -30 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban -20 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten.
A (VII) általános képletű trifenil-foszfóium-halogeniddel való reakciót különösen előnyösen bázisnak, így kálium-terc-butilátnak vagy nátrium-hidridnek a jelenlétében hajtjuk végre.
Ha a (VII) általános képletű Grignard-reagenssel való reakciónál a reakcióelegyben elsődlegesen keletkező karbonilról a reakció során a hidroxiesoport nem hasad le, úgy ez sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav vagy bázis, így nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében megy végbe, a megfelelő oldószerben, így etanolban, izopropanolban vagy dioxánban, 0 °C és 120 °C közötti, például a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeket enantiomerjeikre választhatjuk szét. Olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek csak egy optikailag aktív centruma van, önmagukban ismert módszerekkel (lásd Allinger N.L. és Eliel W.L. szerzőktől a „Topics in Stereochemistry” c. könyv 6. kötetét, Wiley Interscience, 1971) választhatunk szét optikai antipódjaira, például optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, vagy a racém vegyülettel sókat képző egyik optikailag aktív reagenssel, főleg bázissal való reakcióval és az így nyert sókeveréknek például különböző oldhatóságuk alapján a megfelelő diasztereomer sókká való szétválasztásával, amelyekből a szabad anti4
HU 213 676 Β pódot a megfelelő reagenssel szabadíthatjuk fel. Különösen használatos optikailag aktív bázisok például az α-fenil-etil-amin vagy a kinkonidin D- és L-formái.
Továbbá a találmány szerinti eljárással nyert, legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket, fizikai-kémiai tulajdonságaik különbözősége alapján választhatjuk szét diasztereomerjeikre önmagukban ismert módszerekkel, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással. Végül az így nyert enantiomerpárt, a fent leírt módon, optikailag aktív antipódjaira választhatjuk szét. így például a két optikailag aktív szénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekből a megfelelő (RR1; SS')és (RS'; SR')-formákat nyerjük.
Ezenkívül az így nyert olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R4 és R5 együtt szénszén kötést képez, a szokásos módszerekkel például Kieselgel tölteten való kromatográfiával vagy kristályosítással cisz- és transz-izomerjeikre választhatjuk szét.
Továbbá az így nyert olyan (I) általános képletü új vegyületeket, amelyek karboxicsoportot tartalmaznak, kívánt esetben végül szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett addíciós sóikká, főleg gyógyászati célokra alkalmas élettanilag elfogadható addíciós sóikká alakítjuk át. Ebben a sóképzésben bázisként szerepelhet például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ciklohexil-amin, etanol-amin, dietanol-amin és a trietanol-amin.
A kiindulási vegyületekként használt (Π) - (VII) általános képletü vegyületek a szakirodalomban ismertek, illetve a szakirodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók.
A kiindulási vegyületként használt (II) általános képletü vegyületet a megfelelő N-acil-aminovegyületből nyerjük, Friedel-Craft acilezéssel, majd az ezt követő dezacilezéssel és adott esetben az ezt követő redukcióval, hidrolízissel és /vagy észteresítéssel, vagy a megfelelő magnézium- vagy lítiumvegyületet a megfelelően szubsztituált piridinnel, így 3-ciano-piridinnel, 3-piridinaldehiddel vagy 3-piridinkarbonsavszármazékkal reagáltatjuk, és a végül adott esetben oxidáljuk.
A kiindulási vegyületekként használt (IV), (V) és (VI) általános képletü vegyületeket a megfelelő aminvegyületnek a megfelelő halogeniddel való reakciójával állítjuk elő.
A kiindulási vegyületekként használt (VII) általános képletü vegyületeket a megfelelő halogén-karbonsavnak trifenil-foszfinnal vagy trialkil-foszfonészterrel való reakciójával állítjuk elő.
Mint azt már említettük, az (I) általános képletü új vegyületeknek és szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett élettanilag elfogadható addíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg trombózis elleni hatásuk és a vérlemezkék aggregációját gátló hatásuk. Ezenkívül az új hatóanyagoknak thromboxanantagonista és a thromboxan szintézisét gátlóhatásuk is van, amelynél különösen figyelemre méltó az, hogy az (I) általános képletü vegyületek ezeket a hatásokat egyidejűleg fejtik ki.Továbbá ezeknek a vegyületeknek hatásuk van a PGEo-termclésrc a tüdőben és a PGD2-, PGE2- és PGF2a -termelésre a humán vérlemezkékben. Például az alábbi új vegyületeket:
A = (-)-5E-6-/4-(Z-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav,
B = 5E-6-/3-(3-(4-klór-fenil)-propionil-amino)-fenil/-6-(3 -piri di 1)-hex-5 -énsav,
C = 5E-6-/3-(3-(4-klór-fenil)-tioureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav és,
D = 5E-6-/3-(3-(2,4-diklór-fenil)-1-metil-tioureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav vizsgáltuk biológiai tulajdonságaikra nézve, a következő módon:
1. Trombózis elleni hatás
Módszer
A vérlemezkék aggregációját Bőm és Gross módszere ( J.Physiol.770, 397 (1964)) szerint mértük egészséges kísérleti személyeknek vérlemezkékben dús vérplazmájában. A véralvadás megakadályozására a vérhez 1:10 térfogatarányban adtunk 3,14%-os nátrium-citrát oldatot.
Collagen által indukált aggregatio
A vérlemezkeszuszpenzió optikai sürűségcsökkenésének időbeli lefutását az aggregációt kiváltó anyag hozzáadása után fotometrikusan mértük és regisztráltuk. Az optikai sűrűségfüggvény érintőjének hajlásszöge adja meg az aggregatio sebességét. A görbének az a pontja, amelynél a legnagyobb a fényáteresztő képesség, az „optikai sűrűség” meghatározására szolgált.
A collagen mennyiségét lehetőleg kicsire választottuk meg, de legalább akkorára, hogy a reakciógörbe irreverzibilis lefutású legyen. A kísérletekhez a müncheni Hormonchemie cég által forgalomba hozott, a kereskedelemben szokásos collagent használtuk. A collagen hozzáadása előtt a plazmát a hatóanyaggal 37 °C-on, mindig 10 percen át inkubáltuk.
A kapott mérési értékekből grafikusan határoztuk meg az ECjo-et, ami az aggregációgátlás értelmében, az „optikai sűrűség” 50%-os megváltozására vonatkozik.
2. Thromboxanantagonista hatás
Vénás humán vérhez 13 mM trinátrium-citrátot adtunk, hogy a vér koagulációját megakadályozzuk, majd a vért 10 percen át centrifugáltuk 170 g értéknél. A felső fázist, azaz a vérlemezkékben gazdag vérplazmát, a plazmaproteinek eltávolítása céljából, Sepharose-2B oszlopon engedtük át. Az így nyert vérlemezkeszuszpenzió aliquot részét a vizsgálandó hatóanyaggal, a triciummal jelzett ligandummal és a 14-es szénatommal jelzett markerrel szobahőmérsékleten egy óra hosszan inkubáltuk, majd 20 másodpercen át 10 000 g értéknél centrifugáltuk. A felső folyékony fázist az alsó szilárd fázistól, a pellettől elválasztottuk, és a pelletet feloldottuk nátriumhidroxid oldatban. A felső fázis tricium aktivitása a szabad ligandumoknak felel meg, a 14-es szénatom aktivitása adja a marker koncentrációját. A pelletben a tricium aktivitása a megkötött ligandumoknak felel meg, a 14-es szénatom aktivitását pedig a sejteken kívüli térben a ligandumok korrekciójához használtuk fel. A vizsgálandó vegyületnek különböző koncentrációnál való kötődési értékeiből iterációval állapítottuk meg a kiszorítási görbét és határoztuk meg az IC5o értékét.
3. A thromboxánt szintetizáló enzimre kifejtett gátló hatás meghatározása
Vénás humán vérhez 13 mM trinátrium-citrátot ad5
HU 213 676 Β tünk, hogy a vér koagulációját megakadályozzuk, majd a vért 10 percen át centrifugáltuk 170 g értéknél. A felső fázist azaz a vérlemezkékben gazdag vérplazmát, a plazmaproteinek eltávolítás acéljából, Sepharose-2B oszlopon engedtük át. Az így nyert vérlemezkeszuszpenzió aliquot részét és a vizsgált vegyületet, illetve az oldószert, mint kontrollt szobahőmérsékleten 10 percen át inkubáltuk, majd az elegyhez hozzáadtunk 14-es szénatommal jelzett arachidonsavat, és az inkubációt további 10 percen át folytattuk. A folyamatot 50 μΐ citromsavoldatnak a mintához való hozzáadásával leállítottuk, majd a mintát 3*500 μΐ etil-acettátal extraháltuk. Az egyesített extraktumból az oldószert nitrogén gázzal kihajtottuk. A maradékot etil-acetáttal felvettük, vékonyréteg kromatográfiás fóliára felcseppentettük és kloroform/metanol/jégecet/víz= 90 : 8 : 1 : 0,8 térfogatarányú eleggyel, mint eluálószerrel kromatográfiásan szétválasztottuk. A megszárított vékonyréteg kromatográfiás fóliát 3 napra röntgenfilmre helyeztük, az autoradiogramm kifejlődése után ennek segítségével megjelöltük a fólián az aktív zónákat. A fóliából kivágtuk az aktív zónákat, aktivitásukat szcintillációs számláló készüléken határoztuk meg és számítottuk ki a TXB2-képződés gátlását. Az IC5o értékeket lineáris interpolációval nyertük.
A talált értékeket a következő táblázat tartalmazza:
Vizsgált Athromboxant Thromboxan Collagen által in vegyület szintetizáló antagonista dukált aggregatio enzim gátlása hatás gátlása
IC50 (μΜ/l) IC50 (μΜ/l) EC50 (μΜ/l)
A 0,004 0,004 0,5
B 0,004 0,008 2,2
C 0,032 0,012 0,8
D 0,090 0,017 1,2
4. Akut toxicítás
A vizsgálandó vegyületek akut toxicitását tíz-tíz egérből álló csoportokon tájékoztató jelleggel határoztuk meg, miután az egereknek orálisan 250 mg hatóanyag/kg testsúly egyszeri dózist adtunk be (megfigyelési idő: 14 nap). Ennél a dózisnál a kísérleti állatok egyike sem pusztult el.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján az új vegyületek és élettanilag elfogadható addíciós sóik alkalmasak a thrombo-embóliás mmegbetegedések, így a koszorúsér és az agyi infarctus, az úgynevezett tranziens ischaemiás roham, az amaurosis fugax kezelésére és megelőzésére, az arteriosclerosis és a metastasisok megelőzésére valamint az ischaemia, az asthma és az allergia kezelésére.
Az új vegyületek és élettanilag elfogadható addíciós sóik hasznosak az olyan betegségek kezelésére is, amelyeknél a hajszálereknek a thromboxan által kiváltott összehúzódása vagy a PGE2 által kiváltott kitágulása szerepet játszik, így például a pulmonális hypertensionál. Ezenkívül ezek a vegyületek felhasználhatók a transplantatum kilökődési veszélyének a csökkentésére, vegyületek, így a cyclosporin renalis toxicitásának csökkentésére, a vesemegbetegedések kezelésére, főleg a hypertensioval, a szisztémás lupus-szal, vagy a húgyvezeték eldugulással összefüggésben levő veseelváltozások kezelésére vagy megelőzésére, valamint a sepsis, a trauma vagy az égési sérülések okozta sokkos állapotban.
A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis célszerűen kettőször-négyszernapi 0,3-4, előnyösen 0,3-2 mg hatóanyag/kg testsúly. Ebből a célból a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban, egy vagy több szokásos közömbös hordozóanyaggal és /vagy hígítószerrel, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz/etanollal, víz/glicerinnel, víz/szorbittal, víz/polietilénglikollal, propilénglikollal, cetil-sztearilalkohollal, karboxi-metil-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményzsírral vagy ezek megfelelő elegyeivel a szokásos galenikus készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká vagy kúpokká dolgozhatjuk fel.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan új gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet és egy PDE-gátlót vagy egy lizogén hatóanyagot tartalmaznak.
PDE-gátlóként szerepelhetnek például a következők:
2.6- bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,
4-d]pirimidin (Dipyridamol),
2.6- bisz (dietanol-amino)-4-piperidino-pirimido[5,4-d]-pirimidin (Mopidamol),
2-(4-metoxi-fenil)-5(6)-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol-(Pimobendan),
2-(4-hidroxi-fenil)-5(6)-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol,
-(1 -oxo-tiomorfolino)-3-piperazino-5-metil-izokinolin,
6-[4-(3,4-diklór-fenil-szulfinil)-butoxi]-3,4-dihidro-2-hídroxi-kinolin és a
6-[4-(2-piridil-szulfonil)-butoxi]-2-hidroxi-kinolin, amelyeknél az orális napi dózisa következő érték:
Dipyridamol esetén 2,5-7,5, előnyösen 5 mg hatóanyag/kg testtömeg,
Mopidamol esetén 15-25, előnyösen 20 mg hatóanyag/kg testtömeg,
Pimobendan esetén 0,05-0,15, előnyösen 0,08-0,10 mg hatóanyag/kg testtömeg,
2-(4-hidroxi-fenil)-5(6)-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol esetén 0,05 - 0,15, előnyösen 0,08-0,10 mg hatóanyag/kg testtömeg,
-(1 -oxo-tiomorfolino)-3 -piperazino-5 -metil-izokinolin esetén 0,20-2,00, előnyösen 0,40-1,00 mg hatóanyag/kg testtömeg,
6-[4-(3,4-diklór-fenil-szulfinil)-butoxi]-3,4-dihidro-2— hidroxi-kinolin esetén 0,10-1,00, előnyösen 0,20-0,50 mg hatóanyag/kg testtömeg és a
6-[4-(2-piridil-szulfonil)-butoxi]-2-hidroxi-kinolin esetén pedig 0,10-1,00, előnyösen 0,20-0,50 mg hatóanyag/kg testtömeg, és lizogén hatóanyagokként plasminogen-akitvátorok szerepelhetnek, így a t-PA, rt-PA, a streptokináz, emináz vagy az urokináz, amelyeket parenterálisan, előnyösen intravénásán adagolhatunk, például a t-PA-t vagy az rt-PA-t 15-100 mg ható6
HU 213 676 Β anyag/páciens dózisban, az urokinázt 250 000-3 000 000 egység/páciens dózisban, az eminázt körülbelül 30 mg hatóanyag/páciens dózisban és a streptokinázt pedig 5 104—3 107 nemzetközi egység/páciens dózisban, mindig 5 percen és 24 órán belül.
Gyógyászati célra alkalmas az új kombináció, amelyben 1-500, előnyösen 2-75 mg PDE-gátlót és 10-300, előnyösen 10-200 mg (I) általános képletű vegyületet, illetve élettanilag elfogadható addíciós sóját egy vagy több szokásos közömbös hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel, pldául kukoricakeményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos-cellulózzal, magnézium-sztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz/etanollal, víz/glicerinnel, víz/szorbittal, víz/polietilénglikollal, propilénglikollal, acetil-sztearialkohollal, karboxi-metil-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményzsírral, vagy ezek megfelelő elegyeivel a szokásos galenikus készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká vagy kúpokká dolgozunk fel, amelyeket a megfelelő hatás elérése céljából felnőtteknél naponta kétszer-négyszer, előnyösen azonban háromszor-négyszer alkalmazunk.
Továbbá gyógyászati célra alkalmas az új kombináció, amelyben egy lizogén hatóanyagot a fent megadott dózisban és 10-300, előnyösen 10-200 mg (I) általános képletű vegyületet, illetve élettanilag elfogadható addíciós sóját, a szokásos parenterális készítményekké, előnyösen a szokásos intravénás készítményekké, így ampullákká vagy infúziós oldatokká dolgozunk fel, és amelyeket mindig 5 percen és 24 órán belül alkalmazunk.
Magától értetődően a fenti kombinációk egyes komponenseit is alkalmazhatjuk, a kívánt esetben.
Példák a kiindulási vegyületek előállítására:
l. példa
6-(4-Amino-feml)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter
a. /[4-(Acetil-amino)-fenil]-3-piridil-keton
980 g alumínium-kloridhoz lassan hozzáadunk 155 ml dimetil-formamidot. Az elegyhez 90-110 °C-on hozzáadunk 342 g nikotinsavklorid-hidrokloridot majd 206 g N-acetil-anilint.Végül a reakcióelegyhez adunk 600 ml etilén-kloridot, majd a reakcióelegyet jégre öntjük, és hűtés közben 15 N nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist bepároljuk és a bepárlási maradékot metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 44%
Olvadáspontja: 189-191 °C
b. /6-(4-/Acetil-amino/-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
307 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidnak és 233 g kálium-terc-butilátnak 2,8 1 tetrahidrofurfuránnal készült szuszpenziójához -40°C-on hozzáadunk 140 g 4-acetil-amino-fenil-3-piridil-ketont, és a reakcióelegyet 2 óra hosszan keverjük. A reakcióelegyet jeges víz hozzáadásával megbontjuk majd bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist pH= 5-6 értékűre megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 86%
Olvadáspontja: 155-156 °C
c./6-(4-Amino-feml)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter g 6-(4-acetil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavat 300 ml metanol és 150 ml sósavgázzal telített metanol elegyében visszafolyató hütő alatt 2 óra hosszan forralunk. A reakcióelegyhez 500 ml vizet adunk, a reakcióelegyet nátrium-karbonáttal semlegesítjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 7%
Olaj; Rf értéke: 0,72 (Kieselgel;
diklór-metán/aceton = 9 : 1)
Az I. példával analóg módon nyeljük a következő vegyületet:
6-(4-Metil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metilészter
Olaj; Rf értéke: 0,56 (Kieselgel;
diklór-metán = etanol = 20 : 1)
II. példa
6-(3-Amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter
a. /[3-(Acetil-amino)-fenil]-3-piridil-ket<m
114 g 3-nitro-fenil-3-piridil-ketont 1000 ml ecetsavban 35 g Raney-nikkel jelenlétében 50°C-on, 5 bar hidrogénynomáson 2 óra hosszan hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szürlethez 80 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszan állni hagyjuk, majd bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist vizes kálium-karbonát oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 69%
Olvadáspontja: 116-117 °C
b. / 6-(3-/Acetil-ammo/-feml)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
217 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromid,
154 g kálium-terc-butilát és 1,81 tetrahidrofurán elegyéhez -25 °C-on hozzáadunk 94 g 3-acetil-amino-fenil-3-piridil-ketont. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszan keverjük, majd a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, és teljesen bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml vízzel felvesszük, és a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk. Végül a vizes fázist citromsavval közömbösítjük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/aceton elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 85%
Olvadáspontja: 86-89 °C
c. /6-(3-Ammo-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter g 6-(3-/acetil-amino/-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavat 400 ml metanol és 200 ml sósavas metanol elegyében, visszafolyató hütő alatt, 4 óra hosszan forra7
HU 213 676 Β lünk. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot vízzel felvesszük. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, és pH-ját 4 N nátrium-hidroxid oldattal 8-9 értékre állítjuk be. A vizes fázist etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 71%
Olaj; Rfértéke: 0,55 (Kieselgel; diklór-metán/etanol= = 9:1)
A II. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
5-(3-Amino-fenil)-5-(3-piridil)-pent-4-énsav-metil-észter
Gyanta; Rf értéke: 0,58 (Kieselgel; diklór-metán/etanol =20 : 1)
7-(3-Amino-fenil)-7-(3-piridil)-hept-6-énsav-metil-észter
Gyanta; Rf értéke: 0,63 (Kieselgel; diklór-metán/etanol = 20 : 1)
III. példa
6-(3-/Metil-amino/-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter
a. /[ N-Acetil-(3-/metil-amino/-fenil)]-3-piridil-keton
600 ml dimetil-formamidban 84 g 3-acetil-amino-fenil-3-piridil-ketonhoz hűtés közben apránként hozzáadunk 17 g nátrium-hidridet majd 22 ml metil-jodidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszan keverjük, majd 100 ml víz hozzáadásával megbontjuk. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon, diklór-metán/etanol = 30 : 1 arányú eleggyel, mint eluálószerrel tisztítjuk.
Olaj; Rf értéke: 0,45 (Kieselgel; diklór-metán/etanol= = 30:1)
b. /6-(3-/Metil-amino/-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter [N-acetil-(3-/metil-amino/-fenil)]-3-piridil-ketonból és 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidból, a Ilb példával analóg módon állítjuk elő, és az ezt követő észterezéssel, a IIc példával analóg módon.
Olaj; Rf értéke: 0,56 (Kieselgel; diklór-metán/etanol =20 : 1)
IV. példa (+)-E-2-(4-Klör-fenil)-l-ciklopropémkarbonsav
a. /E/Z-2-(4-Klör-fenil)-l-ciklopropánkarbonsav-etil-észter g diazoecetsav-etil-észter és 100 g 4-klór-sztirol elegyét 2 órán belül becsepegtetjük 350 ml forrásban levő xilolba. A reakcióelegy hőmérsékletét még egy óra hosszan 120 °C-on tartjuk, és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A bepárlási maradékot finom vákuumban frakciónál] uk.
Kitermelés: 43%
Forrpontja: 105-112 °C/0,05 torr
b. /E-és Z-2-(4-Klór-fenil)-l-ciklopropánkarbonsav g E/Z-2-(4-Klór-fenil)-1-ciklopropánkarbonsav— etil-észter, 8,8 g nátrium-hidroxid, 180 ml etanol és 50 ml víz forrásban levő elegyébe 5 órán belül becsepegtetünk 160 ml vizet, és ezzel egyidejűleg a reakcióelegyből ki desztillálunk 150 ml etanolt. Végül a reakcióelegyből etil-acetáttal kiextraháljuk a Z-2-(4-klór-fenil)-l-ciklopropánkarbonsav-etil-észtert. A vizes fázist megsavanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk, a bepárlási maradékot petroléterből átkristályosítva 20 g E-2-(4-klór-fenil)-l-ciklopropánkarbonsavat nyerünk.
Az észtertartalmú szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot 8,8 g nátrium-hidroxid, 180 ml etanol és 50 ml víz elegyében forrásig melegítjük. A forrásban levő reakcióelegybe 5 órán belül becsepegtetünk 160 ml vizet, és ezzel egyidejűleg a reakcióelegyből kidesztillálunk 150 ml etanolt. Végül a reakcióelegyet megsavanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk és a bepárlási maradékot benzin/etil-acetát elegyből átkristályosítva 10,1 gZ-2-(4-klór-fenil)-1-ciklopropánkarbonsavat nyerünk.
Az E-izomer olvadáspontja: 116-117°C
A Z-izomer olvadáspontja: 128-129°C
c./(+)- és (-)-E-2-(4-Klór-fenil)-l-ciklopropánkarbonsav L-feml-glicinolamidja
1,96 g E-2-(4-klór-fenil)-1-ciklopropánkarbonsav,
1,01 g N-metil-morfolin és 30 ml tetrahidrofurán elegyébe -55 °C-on becsepegtetünk 1,35 g klór-hangyasav-izobutil-észtert. Tíz perc múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 1,37 g L-fenil-glicinolt, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni. 2 óra múlva a reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk, bepároljuk és a keletkezett csapadékot leszívatjuk. Az így nyert terméket Kieselgellel töltött oszlopon, diklór-metán/aceton =15:1 eleggyel, mint euálószerrel diasztereomerjeire kromatografáljuk szét.Végül a tiszta frakciókat etilacetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 30% A-diasztereomer és
26% B-diasztereomer
Elemanalízise (%) C H N
Számított 68,46 5,74 4,44
Talált (A-diasztereomer) 68,59 5,86 4,57
Talált (B-diasztereomer) 68,27 5,81 4,54
d./ (+)-2-(4-Klór-fenil)-l-ciklopropánkarbonsav A c./ példa szerint nyert A-diasztereomer 19 grammját feloldjuk 200 ml dioxán és 200 ml 4 N sósav elegyében, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszan forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a keletkezett csapadékot leszívatjuk és petroléter/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 91%
Olvadáspontja: 114-115 °C
Forgatása: [a]|,0 =+351° (c = 1,2; kloroform)
A IV. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
(-)-E-2-(4-Klór-fenil)-1 -ciklopropánkarbonsav
Olvadáspontja: 114-115 °C
Forgatása: [a]p =-348° (c = 1,2; kloroform)
HU 213 676 Β (+)-Z-2-(4-Klór-fenil)-1 -ciklopropánkarbonsav Olvadáspontja: 95-96 °C
Forgatása: [a]^1 = +2,6° (c = 1,2; kloroform) (-)-Z-2-(4-Klór-fenil)-1 -ciklopropánkarbonsav
Olvadáspontja: 95-96 °C
Forgatása: [aj^ = +2,6° (c = 1,2; kloroform)
Példák az (I) általános képletű vegyületek előállítására:
1. példa
6-/4-(4-Metil-benzolsziilfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav g 6-(4-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter, 1,9 g 4-metil-benzolszulfonsavklorid, 5 ml trietil-amin és 100 ml diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 1 óra hosszan keverjük. A szerves fázist vízzel mossuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon etil-acetáttal tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk és a bepárlási maradékot 50 ml etanol és 3 ml ION nátrium-hidroxid oldat elegyében egy óra hosszan melegítjük, 50 °C-on. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk és citromsavval semlegesítjük. A vizes fázist etil-acetáttal kirázzuk, a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 53%
Olvadáspontja: 110-111 °C
Az 1. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
6-/4-(4-Fluor-benzolszulfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 95-96 °C
6-/4-(4-Klór-benzolszulfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 109-111 °C
6-/4-(4-/Trifluor-metil/-benzolszulfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 116-117 °C
6-/4-(4-Metoxi-benzolszulfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 129-130 °C
6-/4-(4-Amino-3,5-diklór-benzolszulfonil-amino)-fenil/-6-(3 -piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 233 °C
6-/4-(2-Naftalinszulfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 177-178 °C
6-/4-(2-(5-Klór-tienil)-szulfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 139-141 °C
6-/4-(Benzolszulfonil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 149-151 °C
6-/4-( 1 -n-Butánszulfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 65 °C
6-/3-(4-Klór-benzolszulfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 187-188 °C
6-/3-(1-Naftalinszulfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 208-209 °C
6-/3 -(2-Naftalinszulfonil-amino)-fenil/-6-(3 -piridi 1) -hex-5-énsav
Olvadáspontja: 185-186 °C
2. példa
6- /4-(N-Izopropil-N-(4-klór-benzolszulfoml)-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
a. /6-(4-/lzopropil-amino/-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter g 6-(4-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter, 2,7 g izopropil-bromid 5 ml trietil-amin 0,5 g nátrium-jodid és 60 ml dimetil-formamid elegyének hőmérsékletét 18 óra hosszan 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon etil-acetáttal kromatografáljuk.
Kitermelés: 27%
Gyanta; Rf értéke: 0,35 (Kieselgel; diklór-metán/aceton = 9:1)
b. /6-/4-(N-Izopropil-N-4-klőr-benzolszulfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
2,6 g 6-(4-/izopropil-amino/-fenil)-6-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter, 3,5 g 4-klór-benzolszulfonsavklorid, 5 ml trietil-amin és 25 ml diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten, 3 napon át keverjük. A szerves fázist vízzel mossuk, bepároljuk és az így nyert bepárlási maradékot az 1. példával analóg módon nátrium-hidroxid oldattal elszappanosítjuk.
Kitermelés: 41%
Olvadáspontja: 169-170 °C
3. példa
7- /4-(4-Klór-benzolszulfoml-amino)-fenil/-7-(3-piri-dil)-hept-6-énsav
a./4-(4-Klór-benzolszulfoml-amino)-fenil-3-piridil-keton g (4-/acetil-amino/-fenil)-3-piridil-ketont 100 ml 6 N sósavban visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszan forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot 300 ml diklór-metánban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz adunk 21 g 4-klór-benzolszulfonsavkloridot majd 60 ml trietilamint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszan keveqük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon, diklór-metán/aceton = = 19:1 arányú eleggyel, mint culálószerrcl, kromatográfiásan tisztítjuk és végül etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 40 %
Olvadáspontja: 196 °C
HU 213 676 Β
b./ 7-/4-(4-Klór-benzolszulfonil-amino)-fenil/-7-(3-piridil)-hept-6-énsav
150 ml tetrahidrofuránba -30 °C-on egymás után beadunk 5,95 g 3-karboxi-propil-trifenil-foszfónium-bromidot, 4 g kálium-terc-butilátot és 3,7 g 4-(4-klór-benzolszulfonil-amino)-fenil-3-piridil-ketont. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszan keverjük majd bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel felvesszük és a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist citromsavval közömbösítjük és etil-acetát/etanol= 9 : 1 arányú eleggyel extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot diklór-metán/diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 64%
Olvadáspontja: 18-187 °C
A 3. példával analóg módon nyerjük az alábbi vegyületet: 5-/4-(4-Klór-benzolszulfonil-amino)-fenil/-5-(3-piridil)-pent-4-énsav
Kitermelés: 33%
Olvadáspontja: 151-152 °C
4. példa
6-/4-(4-Metil-benzolszulfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hexánsav ml metanol és 5 ml 1 N nátrium-hidroxid oldat elegyében feloldunk 1 g 6-/4-(4-metil-benzolszulfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsavat. Az oldathoz hozzáadunk 200 mg 10%-os Pd/C katalizátort, és a reakcióelegyet 5 bar nyomáson hidrogénezzük. Végül a katalizátort kiszűrjük a szürletet 1 N sósavval semlegesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetáttal felvesszük aktív szénnel felfőzzük szüljük és bepároljuk. Kitermelés: 74%
Hab; Rf értéke: 0,58 (Kíeselgel; etil-acetát)
5. példa
6-/4-(4-Klór-benzoil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav g 6-(4-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter és 21 g 4-klór-benzoesavklorid elegyébe
5- 10 °C-on becsepegtetünk 5 ml trietil-amint. Fél óra múlva a reakcióelegyet vízzel mossuk és bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 30 ml etanolt és 5 ml 10 N nátrium-hidroxid oldatot adunk, és a reakcióelegy hőmérsékletét fél óra hosszan 50 °C-on tartjuk.
A reakcióelegyet bepároljuk és a bepárlási maradékot vízzel felvesszük. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, citromsavval semlegesítjük és végül etil-acetátal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 64%
Olvadáspontja: 94-95 °C
Az 5. példával analóg módon nyerjük az alábbi vegyületeket:
6- /4-( 1 -Naftoil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 227 °C
6-/4-(3-Klór-benzoil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 180-182 °C
6-(4-/Fenil-acetil-amino/-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 168-169 °C
6-/4-(2-Fenil-benzoil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5
-énsav
Olvadáspontja: 182-183 °C
6-/4-( 1 -(4-Klór-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 147-148 °C
6-/4-(E-m-Klór-cinnamoil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 101-102 °C
6-/4-(3-(4-Klór-fenil)-propionil-amino)-fenil-6-(3-piri -dil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 148 °C
6-/4-(4-Klór-fenil-acetil-amino)-feníl/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 176-177 °C
6-/4-(4-Fenil-butanoil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 144-145 °C
6-/4-(3-Fenil-propionil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex
-5-énsav
Olvadáspontja: 95-96 °C
6-/4-(E-2-Fenil-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil/-6-(3 -piridil)-hex-5 -énsav
Olvadáspontja: 175-176 °C (+)-5E-6-/4-(E-2-(4-Klór-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 167—168 °C
Forgatása: [α]θ° = +292° (c = 1,2; metanol) (-)-5E-6-/4-(E-2-(4-Klór-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 167-168 °C
Forgatása: [cc]p = -294° (c = 1,2; metanol) (+)-5E-6-/4-(Z-2-(4-Klór-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 110-111 °C
Forgatása: [«](,’ = +10,5° (c = 1,2; metanol) (-)-5E-6-/4-(Z-2-(4-Klór-fenil)-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil-6-3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 110-111 °C Forgatása: [α]|,0 = -11° (c = 1,2; metanol)
6-/4-(Z-2-(4-Bróm-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)·
-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 204—205 °C
6-/4-(Z-2-(4-Klór-benzoil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 193-194 °C
6-/4-(N-Metil-N-[3-(4-Klór-fenil)-propionil]-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 87-90 °C
HU 213 676 Β
6-/4-(N-Metil-N-/Z-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-l-karbonil/-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Hab; Rf értéke: 0,41 (Kieselgel; diklór-metán/etanol = = 20:1)
6-/4-(N-Metil-N-/E-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-1 -karbonil/-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 148-150 °C
6-/3 -(2-F enil-benzoil-amino)-fenil/-6-(3 -p iridi 1)-he x-5 -énsav
Olvadáspontja: 214-216 °C
6-/3-(E-p-Klór-cinnamoil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 173-174 °C
6-/3 -(4-Klór-benzoil-amino)-fenil/-6-(3 -piridil)-hex-5 -énsav
Olvadáspontja: 186 °C
6-/3-(3-Klór-benzoil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5- énsav
Olvadáspontja: 173 °C
6-/3-(E-o-Klór-cinnamoil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 199—200 °C
6-/3 -(E-m-Klór-cinnamoil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 187-188 °C
6-/3 -(2-Naftoil-amino)-fenil/-6-(3 -piridil)-hex-5 -énsav Olvadáspontja: 207-208 °C
6-/3 -(4-Metoxi-benzoi l-amino)-fenil/-6-(3 -piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 168-170 °C
6-/3-(3-Fenil-benzoil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 157 °C
6-/3-(4-Fenil-benzoil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 163-164 °C (+)-5E-6-/3-(E-2-(4-Klór-fenil)-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Hab; Rf értéke: 0,33 (Kieselgel; diklór-metán/etanol = = 20: 1)
Forgatása: [a]/ = +242° (c = 1,2; metanol) (-)-5E-6-/3-(E-2-(4-Klór-fenil)-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Hab; Rf értéke: 0,33 (Kieselgel; diklór-metán/etanol = = 20:1)
Forgatása: [a] = -243° (c = 1,2; metanol) (+)-5E-6-/3-(Z-2-(4-Klór-fenil)-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 221-222 °C
Forgatása: [a]/ = +87° (c = 1,2; dimetil-formamid) (-)-5E-6-/3-(Z-2-(4-Klór-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 220-221 °C
Forgatása: [a]/ = -87° (c = 1,2; dimetil-formalid)
6-/3 -(E-2-(4-Bróm-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 165-168 °C
6-/3-( 1 -(4-Klór-fenil)-ciklopropil-karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 149-150 °C
6-/3-(3-(4-Klór-fenil)-propionil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 163 °C
6-/3-(/4-Klór-fenil/-acetil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 192-193 °C
6-/3-(4-Fenil-butanoil-amino)-fenil-6-)3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 116-117 °C
6-/3-(4-Fenil-propinoil-amino)-fenil/-6-6(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 158-160 °C
6-/3-(Z-2-(4-Bróm-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 204-205 °C
6-/3-(/4-Klór-fenil/-szulfonil-amino-acetil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 110-112 °C
6-/3-(3,3-Difenil-propionil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Hab; Rf értéke: 0,30 (Kieselgel; diklór-metán/etanol = 20:1
6-/3-(E-3,3-Diklór-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 65 °C
6-/3-(N-Metil-N-/E-o-klór-cinnamoil/-amino)-feníl/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 128-130 °C
6-/3-(N-Metil-N-/3-(4-klór-fenil)-propionil/-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olaj; Rf értéke: 0,73 (Kieselgel; diklór-metán/etanol = 9:1)
6-/3-(N-Metil-N-/3-(2-klór-fenil)-propionil/-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 122-124 °C
6-/3-(N-Metil-N-/3,3-difenil-propionil/-amino)-fenil-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Hab; Rf értéke: 0,46 (Kieselgel; diklór-metán/etanol = 20:1)
6-/3-(N-Metil-N-/3-(4-metoxi-fenil)-propionil/-amino)
-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 135 °C
6- /3-(N-metil-N-/3-fenil-propionil/-amino)-fenil-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 123-125 °C
7- /3-(E-2-(4-Klór-fenil)-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil/-7-(3-piridil)-hept-6-énsav
Hab; Rf értéke: 0,15 (Kieselgel; diklór-metán/aceton = 9:1)
7-/3-(3-(4-Klór-fenil)-propionil-amino)-fenil/-7-(3-piridil)-hept-6-énsav
Hab; Rf értéke: 0,20 (Kieselgel; ecetsav-etilészter)
HU 213 676 Β
5-/3-(E-2-(4-Klór-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-5-(3-piridil)-pent-4-énsav
Hab; Rf értéke: 0,22 (Kieselgel; diklór-metán/etanol= = 19:1)
5- /3-(3-(4-Klór-fenil)-propionil-amino)-feml/-5-(3-piridil)-pent-4-énsav
Olvadáspontja: 200- 201 °C
6. példa
6-/3-(4-Klór-fenoxi-acetil-amino)-fenil/- 6-(3 -piridil)-hex-5-énsav ml diklór-metánban feloldunk 2,25 g 6-(3-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észtert. Az oldathoz 0 °C -on hozzáadunk 1,65 g 4-klór-fenoxi-ecetsavkloridot majd 2,5 ml trietil-amint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszan keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk majd bepároljuk. A bepárlási maradékot 20 ml etanol és 16 ml 0,5 N nátrium-hidroxid oldat elegyében oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 óra hosszan keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten bepároljuk, a bepárlási maradékhoz vizet adunk, és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist citromsavval közömbösítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 49%
Olvadáspontja: 178- 179 °C
A 6. példával analóg módon nyerjük az alábbi vegyületeket:
6- /3-(2-(4-Klór-fenoxi)-izobutiril-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 92 °C
6-/3-(2-Klór-fenoxi-acetil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 134-136 °C
6-/3-(2,4-Diklór-fenoxi-acetil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 148-150°C
6-/3-(N-Metil-N-/2-klór-fenoxi)-acetil/-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 118-119 °C
6-/3-(N-Metil-N-/(2-klór-fenoxi)-izobutiril/-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Hab; Rf értéke: 0,45 (Kieselgel; diklór-metán/etanol= = 20:1)
6-/3-(N-Metil-N-/(4-klór-fenoxi)-acetil/-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 128-132 °C
6-/3-(N-Metil-N-2,4-diklór-fenoxi-acetil/-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 146 °C
7. példa
6-/3-(N-Metil-N-/3-(3-indolil)-propionil/-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav g 3-(3-indolil)-propionsav, 2,3 g 6-(3-metil-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter, 1,8 g karbonil-diimidazol és 50 ml tetrahidrofurán elegyét 48 óra hosszan visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot 20 ml etanol és 6 ml 4N nátrium-hidroxid oldat elegyében, 50 °C-on, fél óra hosszan elszappanosítjuk. A reakcióelegyet citromsavval közömbösítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát/ diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 25%
Olvadáspontja: 142-144 °C
8. példa
6-/3-(3-(4-Klór-fenil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex
-5-énsav
2,4 g 6-(3-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észtert és 1,5 g 4-klór-fenil-izocianátot 50 ml tetrahidrofuránban egy óra hosszan keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékhoz vizet adunk, és a vizes fázist etil-acetát/etanol = 9:1 arányú elegyével kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot 60 ml etanol és 6 ml 4N nátrium-hidroxid elegyében, 50 °C-on, egy óra hosszan elszappanosítjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot 100 ml vízzel felvesszük és etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist citromsavval semlegesítjük, mire a termék kiválik. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel és diizopropiléterrel mossuk és etil-acetát-diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 52%
Olvadáspontja: 172-173 °C
A 8. példával analóg módon nyerjük az alábbi vegyületeket.
6-/3-(3-(3-Klór-fenil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 151-152 °C
6-/3-(3-(2,5-Dimetil-fenil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 137 °C (bomlik)
6-/3-(3-(2-Klór-fenil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 170-172 °C
6-/3-(3-(l-Naftil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 173 °C
6-/3-(3-(3,4-Diklór- fenil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 178 °C
6-/3-(3-(2,4-Diklór-fenil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 126 °C
6-/3-(3-(2,3-Diklór-fenil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 196 °C
6-/3-(3-(3-Nitro-fenil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 207-208 °C
6-/3-(3-(4-Karboxi-fenil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 118 °C-tól bomlik
HU 213 676 Β
6-/3-(3-Benzil-ureido)-fenil/-6-(3-piri<lil)-hex-5-énsav Olvadáspontja: 166-168 °C 6-(3-(3-(4-terc-Butil-fenil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 180-182 °C
6-/3-(3-Benzoil-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 190-191 °C
6-/3-(3-(4-Metil-benzolszulfonil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 183 °C (bomlik)
6-/3-(3-Ciklohexil-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 163-164 °C
6-/3-(3-terc-Butil-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
A reakciót melegítés közben, tetrahidrofurán, dimetil-formamid és 4-dimetil-amino-piridin keverékében hajtjuk végre.
Olvadáspontja: 165 °C
6-/3-(3-(2,4-Diklór-fenil)-1 -metil-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 139-141 °C
6-/3-(3-(4-Karboxi-fenil)-l-metil-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Tisztítás a Kieselgellel töltött oszlopon, diklór-metán/etanol = 30 : 1 arányú eleggyel, mint eluálószerrel, kromatográfiásan történik.
Hab; Rf értéke: 0,52 (Kieselgel; diklór-metán/etanol = = 20:1)
6-/4-(3-(3-Klór-fenil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 175-176 °C
6-/4-(3-(2,4-Diklór-fenil)-l-metil-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 150-152 °C
6- /4-(3-(4-Metil-benzolszulfonil)-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 176 °C (bomlik)
5-/3-(3-(3-Klór-fenil)-ureido)-fenil/-5-(3-piridil)-pent-4-énsav
Tisztítása Kieselgellel töltött oszlopon diklór-metán/etanol = 9:1 arányú eleggyel, mint eluálószerrel, kromatográfiásan történik.
Hab; Rf értéke: 0,25 (Kieselgel; diklór-metán/etanol= = 19:1)
7- /3-(3-(3-Klór-fenil)-ureido)-fenil/-7-(3-piridil)-hept-6-énsav
Olvadáspontja: 140-141 °C
9. példa
6-/4-(3,3-Difenil-weido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
2,4 g 6-(4-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav -metil-észter, 2,1 g Ν,Ν-difenil-karbamoil-klorid és 25 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten 18 óra hoszszan keverjük. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 20 ml etanol és 6 ml 4 N nátrium-hidroxid oldat elegyében, 50 °C-on, fél óra hosszan elszappanosítjuk.
A kapott oldatot vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal kirázzuk.Végül a vizes fázist citromsavval semlegesítjük, a kivált csapadékot leszívatjuk és etil-acetát/izopropanol elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 55%
Olvadáspontja: 155-156 °C
A 9. példával analóg módon nyeljük az alábbi vegyületeket:
6-/4-(3-Metil-3-fenil-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 118-120 °C
6-/4-( 1,3-Dimetil-3-fenil-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Gyanta; Rf értéke: 0,60 (Kieselgel; diklór-metán/etanol = 20 : 1)
6-/3-(1,3-Dimetil-3-fenil-ureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Gyanta; Rf értéke: 0,40 (Kieselgel; diklór-metán/etanol = 20 : 1)
10. példa
6-/3-(3-(4-Klór-feml)-tioureido)fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
2,4 g 6-(3-amino-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsavmetil-észter, 1,7 g 4-klór-fenil-izotiocianát és 30 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten, másfél óra hosszan keverjük. A reakcióelegyből az oldószert lehajtjuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk, a bepárlási maradékot 20 ml etanol és 6 ml 4 N nátrium-hidroxid oldat elegyében szobahőmérsékleten, másfél órán át elszappanosítjuk. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, etil-acetáttal kirázzuk és végül citromsavval közömbösítjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon diklór-metán/etanol = 20 : 1 arányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk.
Kitermelés: 64%
Hab; Rf értéke: 0,31 (Kieselgel; diklór-metán/aceton = = 2:1)
A 10. példával analóg módon nyerjük az alábbi vegyületeket:
6-/3-(3-(3-Klór-fenil)-tioureido)-fenil/-6-(3-pirídil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 142-144 °C (etil-acetát/terc-butil-metil-éter elegyből átkristályosítva)
6-/3-(3-(2-Klór-fenil)-tioureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 146-148 °C (izopropanol/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva)
6-/3-(3-(2,4-Diklór-fenil)-toiureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 154—155 °C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva)
6-/3-(3-(4-Metil-fenil)-tioureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 137 °C (etil-acetát/terc-butil-metil-éter elegyből átkristályosítva)
6-/3-(3-(4-Nitro-fenil)-tioureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
HU 213 676 Β
Olvadáspontja: 139 °C (izopropanol/dioxán elegyből átkristályosítva)
6-/3-(3-terc-Butil-tioureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav A reakciót melegítés közben, tetrahidrofürán, dimetil-formamid és 4-dimetil-amino-piridin keverékében hajtjuk végre.
Olvadáspontja: 137-139 °C
6-/3-(3-(2,4-Diklór-fenil)-l-metil-tioureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 124-126 °C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva)
6-/4-(3-(2,4-Diklór-fenil)-1 -metil-tioureido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
Olvadáspontja: 127-129 °C (etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítva) //. példa
6-/3-(N-Metil-N-/2-hidroxi-2-fenil-acetil/-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav
4,66 g 6-(3-/metil-amino/-fenil)-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter, 3,2 g DL-O-acetil-mandulasavklorid, 3,5 ml trietil-amin és 50 ml diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten egy óra hosszan keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 30 ml etanol és 10 ml 4 N nátrium-hidroxid oldat elegyében 50 °C-on elszappanosítjuk. A reakcióelegyet citromsavval közömbösítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon, etil-acetáttal kromatográfiásan tisztítjuk.
Kitermelés: 69%
Hab; Rf értéke: 0,38 (Kieselgel; diklór-metán/aceton = 20 :1)
12. példa
6-/4-(4-Metil-benzolszulfonil-amino)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-/észter g 6-/4-(4-amino-fenil)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav-metil-észter, 1,9 g tozil-klorid, 5 ml trietil-amin és 100 ml diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten egy óra hosszan keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon, etil-acetáttal kromatográfiásan tisztítjuk.
Kitermelés: 78%
Olaj; Rf értéke: 0,74 (Kieselgel; etil-acetát)
Példák a gyógyszerkészítmények előállítására:
13. példa
Tabletták, egyenként 100 mg (-)-5E-6-/4-(Z-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil-6-(3-piridil)-hex-5-énsav hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
tabletta tartalmaz:
Hatóanyag 100,0 mg
Tejcukor 80,0 mg
Kukoricakeményítő 34,0 mg
Polivinil-pirrolidon 4,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
220,0 mg
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot, a tejcukrot és a keményítőt összekeverjük és a keveréket a polivinil-pirrolidon vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük. A nedves masszát 2,0 mm lyukbőségü szitán átdörzsöljük, majd tálcás szárítószekrényben, 50 °C-on megszárítjuk, a megszárított granulátumot 1,5 mm lyukbőségü szitán újból átdörzsöljük és a csúsztatószert hozzákeverjük. A sajtolásra kész keveréket tablettákká dolgozzuk fel.
Tablettatömeg: 220 mg
Átmérő: 9 mm, biplan tabletta, mindkét oldalán fazettával és az egyik oldalon osztórovátkával
14. példa
Keményzselatin kapszulák, egyenként 150 mg (-j-5E-6-/4-(Z-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav hatóanyagtartalommal kapszula tartalmaz:
Hatóanyag 150,0 mg
Szárított kukoricakeményítő kb. 180,0 mg
Porított tejcukor kb. 87,0 mg
Magnézium-sztearát 3,0 mg kb. 320,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük, a keveréket 0,75 mm lyukbőségü szitán átdörzsöljük és a megfelelő készülékben homogenizáljuk.
A kész keveréket 1 -es méretű keményzselatin kapszulákba töltjük.
Töltőtömeg: kb. 320 mg
Kapszula: 1 -es méretű keményzselatin kapszula
15. példa
Kúpok, egyenként 150 mg (-)-5E-6-/4-(Z-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav hatóanyagtartalommal
1 kúp tartalmaz: Hatóanyag 150,0 mg
1500-as móltömegü polietilénglikol 550,0 mg
6000-es móltömegű polietilénglikol 460,0 mg
Polioxietilén-szorbit-monosztearát 840,0 mg
2000,0 mg
Előállítás:
A kúpmasszát megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékban homogenizáljuk és előhűtött formákba töltjük.
16. példa
Szuszpenzió, 50 mg/100 ml koncentrációjú (-)-5E-6-/4-(Z-2-(4-klór-feml)-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil/-6-(3-piridl)-hex-5-énsav hatóanyag-tartalommal
100 ml szuszpenzió tartalmaz: Hatóanyag 1,0 g
Karboxi-metil-cellulóz nátrium só 0,2 g
p-Hidroxi-benzoesav-propilészter 0,05 g
p-Hidroxi-benzoesav-propilészter 0,01 g
Glicerin 5,0 g
HU 213 676 Β
Szorbitoldat, 70%-os 50,0 g
Aroma 0,3 g
Desztillált víz ad 100 ml
Előállítás:
A desztillált vizet 70 °C-osra melegítjük, A vízben keverés közben feloldjuk a p-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és a propil-észter valamint a glicerint és a karboxi-metil-cellulóz-nátriumsót. Az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük, az oldathoz keverés közben hozzáadjuk a hatóanyagot, és az így nyert diszperziót homogenizáljuk. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk a szorbitoldatot és az aromát, majd a szuszpenziót légtelenítés céljából keverés közben vákuum alá helyezzük.
ml szuszpenzió 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
17. példa
Tabletták, egyenként 150 mg (-)-5 E-6-/4-(Z-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
1 tabletta tartalmaz: Hatóanyag 150,0 mg
Porított tejcukor 89,0 mg
Kukoricakeményítő 40,0 mg
Kolloidális kovasav 10,0 mg
Polivinil-pirrolidon 10,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
Előállítás: 300,0 mg
A tejcukorral, kukoricakeményítővel és a kovasavval összekevert hatóanyagot 20%-os vizes polivinil-pirrolidon oldattal megnedvesítjük, és a nedves masszát
1,5 mm lyukbőségű szitán átdörzsöljük.
A 45 °C-on megszárított granulátumot ugyanazon a szitán még egyszer átdörzsöljük, és a megadott mennyiségű magnézium-sztearáttal összekeverjük. Ebből a keverékből tablettákat préselünk.
Tablettatömeg: 300 mg
Bélyeg: 10 mm, lapos
18. példa
Filmtabletták, egyenként 75 mg (-)-5E-6-/4-(Z-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav hatóanyag-tartalommal tabletta tartalmaz:
Hatóanyag 75,0 mg
Kálcium-foszfát 93,0 mg
Kukoricakeményítő 35,5 mg
Polivinil-pirrolidon 10,0 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 15,0 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
230,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot összekeverjük a kalcium-foszfáttal, kukoricakeményítővel, polivinil-pirrolidonnal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal és a fele mennyiségű magnézium-sztearáttal. A keverékből tablettázógépen kb. 13 mm átmérőjű korongokat préselünk, amiket a megfelelő géppel
1,5 mm lyukbőségű szitán dörzsölünk át és a maradék magnézium-sztearáttal összekeverünk. Ezt a granulátumot tablettázógépen a kívánt formájú tablettákká préseljük. Tablettatömeg: 230 mg
Bélyeg: 9 mm, lekerekített
Az így előállított tablettamagokat filmmel vonjuk be, ami lényegében hidroxi-propil-metil-cellulózból áll. A kész fílmtablettákat méhviasszal fényesítjük. Filmtablettatömeg: 245 mg
A fenti galenikus készítményekhez magától értetődően minden (I) általános képletű vegyületet felhasználhatunk, mint hatóanyagot.
19. példa
Filmtabletták, egyenként 75 mg (- )-5E-6-/4-/Z-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav (B hatóanyag) + 75 mg
PDE-gátló hatóanyag-tartalommal
Dipyridamol 25%
B hatóanyag 25%
Fumársav 15%
Cellulóz 20%
Kukoricakeményitő 8%
Polivinil-pirrolidon 6% összetételű porkeveréket keverőgépben vízzel megnedvesítjük, amit azután 1,5 mm lyukbőségű szitán át granulálunk. Szárítás és a szitán való újbóli átdörzsölés után a keverékhez hozzákeverünk 1 % magnézium-sztearátot, és ebből 300 mg tömegű 10 mm-es bikonvex tablettákat állítunk elő. Ezeket a tablettákat hidroxi-propil-metil-cellulóz lakkal permetezzük be addig, amíg 312 mg-os súlyúak nem lesznek.
20. példa
Keményzselatin kapszulák, egyenként 200 mg (-j-5E- 6-/4-(Z-2- (4-klór-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav (B hatóanyag) + 50 mg PDE-gátló hatóanyag-tartalommal 10 kg Dipyridamolt, 20 fumársavat, 11,5 kg polivinil-pirrolidont, 40 kg B hatóanyagot, 1,5 kg szilícium-dioxidot és 0,8 kg magnézium-sztearátot köbös keverőben, 15 percen át összekeverünk. A keveréket hengerszékre visszük, amihez szitaberendezéssel ellátott száraz granulálókészülék kapcsolódik. A 0,25-1,0 mm-es frakció kerül felhasználásra. A kapszulatöltő gépet úgy állítjuk be, hogy minden egyes O-ás méretű kapszula az 50 mg PDE-gátló + 200 mg B hatóanyagnak megfelelő mennyiségű granulátumot tartalmazza.
21. példa
Keményzselatin kapszulák, egyenként 100 mg (-)-5E-6-/4-(Z-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav (B hatóanyag) + 250 mg PDE-gátló hatóanyag tartalommal
a.) Granulátum
125 kg Mopidamolt, 50 kg fumársavat és 13,5 kg tejcukrot összekeverünk, és a keveréket víz/polietilénglikol 6000-rel megnedvesítjük. 1,0 mm lyukbőségű szitán való granulálás és 45 °C-on való szárítás után a granulátumhoz hozzákeverünk 1,4 kg sztearinsavat.
HU 213 676 Β
b. ) Drazsé
100 kg B hatóanyag, 75 kg hidroxi-propil-metil-cellulóz, 2,5 kg szilícium-dioxid és 15 kg karboxi-metil-cellulóz keverékét etanollal megnedvesítjük, és ezt 1,5 mm lyukbőségü szitán át granuláljuk. Megszáradás után a keverékhez hozzákeverünk 1 kg magnézium-sztearátot, és a granulátumot 126 mg súlyú, 5,5 mm átmérőjű bikonvex tablettákká préseljük.
Ezeket a drazsémagokat több rétegben addig vonjuk be drazsírozó szuszpenzióval, míg a drazsék súlya a 135 mg tömeget el nem éri; a drazsírozó szuszpenzió
5,6 kg szacharózból, 0,5 kg gumi iarábikumból és 3,8 kg talkumból áll.
c. ) Letöltés
Speciális kapszulázó gépen 0 long méretű keményzselatin kapszulába töltjük a 250 mg PDE-gátlónak megfelelő mennyiségű granulátumot, és a 100 mg B hatóanyagot tartalmazó drazsét fölé helyezzük.
22. példa
Szuszpenzió, amelynek 5 gramja 10 mg (-)-5E-6/4-(Z-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsavat (B hatóanyagot) és 100 mg Dipyridamolt tartalmaz
A szuszpenzió a következő összetételű:
(1) Dipyridamol 2,0% (2) B hatóanyag 0,2% (3) Szorbit 20,8% (4) Cellulóz 7,5% (5) Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 2,5% (6) Izjavító/konzerválószerek 1,8% (7) Víz 65,2%
A fonó vízbe nagy fordulatszámon bekeverjük a (3)-(6) anyagokat. Lehűlés után a viszkózus szuszpenzióba bedolgozzuk az (1), (2) és (7) anyagokat.
23.példa mg (-j-5E-6-/4-(Z-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-l-karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsavat (B hatóanyagot) és 200 mg Dipyridamolt tartalmazó depot-készítmény a.) I. pellet
B hatóanyag 50,0 kg
Lysin 12,5 kg
Nagy mólsúlyú polimer hidroxi-propil-cellulóz 52,5 kg Triacetin 4,0 kg
Etil-cellulóz 2,5 kg
Magnézium-sztearát 3,5 kg összetételű keveréket speciális extruderen etanollal összegyúrjuk, és 1 mm-es átmérőjű szálakká extrudáljuk, amiket azután gömbszemcsézőben pelletekké alakítunk át. A pelleteket ezután alaposan megszárítjuk.
b.) II. pellet
300 kg kikevert borkősav-pelletmagokat speciális üstben izopropanolból, Dipyridamolból és polivinil-pirrolidonból álló szuszpenzióval addig permetezzük be, amíg a keletkezett hatóanyagpelletek kb. 45% Dipyridamolt nem tartalmaznak.
Ezeket a pelleteket olyan lakkal permetezzük be, ami 85 : 15-50 : 50 tömegarányban metakrilsav/metil-metakrilát kopolimerből (kereskedelmi neve: Eudragit S) és hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból (kereskedelmi neve: HP 55) áll. A szerves lakkoldat ezenkívül még lágyítót és talkumot is tartalmaz. A kétpelletkomponenst bepermetezzük 5 és 7% bevonóanyaggal és különböző, a fent megadott határok közötti arányú lakk-komponensekkel. A két komponenst olyan arányban keveijük össze, hogy a pelletek a következő in vitro hatóanyagfelszabadulási kísérleteknek megfeleljenek:
Feltételek (USP XXI-nek megfelelően Kosár-módszer, 100 perc 1 fordulatszám)
1. óra, mesterséges gyomomedv pH =12;
2. -6. óra, mesterséges bélnedv (foszfátpuffer) pH = 5,5 Az óránkénti hatóanyag-felszabadulás:
1. óra kb. 30%
2. óra kb. 25%
3. óra kb. 18%
4. óra kb. 12%
A 6. óra után már több mint 90% Dipyridamol hatóanyag-felszabadulás, c.) Letöltés
Az I és II pelletkomponens hatóanyag-tartalmának és a kívánt dózisnak megfelelően a pelleteket egymással összekeveqük és kapszulázógépen 0 long méretű kapszulákba töltjük.
24. példa
Ampullák, egyenként 5 mg (-)-5E-6-/4-(Z-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-I-karboxamido)-fenil/-6-(3-piridil)-hex-5-énsav (B hatóanyag) + 10 mg
Dipyridamol/ 5 ml hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
(1) Dipyridamol 10 mg
(2) B hatóanyag 5 mg
(3) Propilénglikol 50 mg
(4)Polietilénglikol 5 mg
(5) Etanol 10 mg
(6) Víz, injekciós oldathoz ad 5 ml
(7) 1 NHC1 ad pH = 3
A hatóanyagokat melegítés közben feloldjuk a (3)-(7) anyagok oldatában. Az oldatot a Ph ellenőrzése után sterilre szűrjük, a megfelelő méretű ampullákba töltjük és sterilezzük.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű piridilszármazékok - a képletben n értéke 2, 3 vagy 4,
    X jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport, R, jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, olyan fenilcsoport, vagy ha A jelentése kémiai kötéstől eltérő, olyan benzoil- vagy benzol-szulfonil-csoport is, amelyben az aromás gyűrűt egy-három fluor-, klór-, brómatom, 1-4 szénatomos alkoxi-vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport szubsztituálhatja, és a szubsztituensek azonosak vagy
    HU 213 676 Β eltérők, és a szubsztituensek egyike trifluor-metil-, karboxi-, amino-vagy nitrocsoport is lehet, naftil-, bifenilil-, difenil-metil-, tienil-, klór-tienil- vagy bróm-tienilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése piridilcsoport,
    R4 és R5 hidrogénatomot jelent, vagy
    R4 és R5 együtt egy további szén-szén kötést képez,
    R6 hidroxilcsoportot vagy 1-3 szénatomos alkoxilcsoportot jelent, és
    A jelentése kémiai kötés, olyan 3-4 szénatomos cikloalkilén- vagy cikloalkilidéncsoport, amelyben egy metiléncsoport helyett egy diklór-metiléncsoport lehet, egyenes szénláncú, 2-3 szénatomos alkilén-, alkenilén- vagy alkiniléncsoport, CR7R3-, -O-CRyRg- vagy -N(R9)Rio-általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
    R7 hidrogénatomot, hidroxi- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot,
    R8 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot,
    R9 hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot és
    R10 nitrogén-szén kötést vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent -, enantiomerjeiknek, továbbá-ha R4 ésR5 együtt szén-szén kötés - cisz- és transz-izomerjeieknek, valamint addiciós sóiknak az előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    R2, R3, R4, R5, Ré, és n jelentése a fent megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Rb A és X a fenti jelentésű és Zj jelentésű nukleofil kilépő csoport - acilezünk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására amelyek képletében R^ hidroxicsoprtot jelent, egy (IV) általános képletű vegyület - a képletben A, X, Rb R2, R3, R4, R5 és n a fenti jelentésüek, és Z2 hidrolízissel, termolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható karboxi-védőcsoportot vagy funkciós származékát jelenti védőcsoportját lehasítjuk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 és R5 hidrogénatomot jelent egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben A, X, Rj, R2, R3, Rö és n a fenti jelentésüek hidrogénezünk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 és R5 egy további szén-szén kötést képez - egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben A, X, R|. R2, és R3 a fenti jelentésüek - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R^ és n a fenti jelentésüek, és W trifenilfoszfónium-halogenid-, dialkil-foszfonsav- vagy magnézium-halogenid-csoportot jelent - reagáltatunk, és kívánt esetben a fenti eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületet addiciós sójává, előnyösen szervetlen vagy szerves bázissal alkotott, élettanilag elfogadható addiciós sójává alakítjuk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik, valamint - ha R4 és
    R5 együtt szén-szén kötés - cisz- és transz-izomerjeik, továbbá addiciós sóik előállítására, amelyek képletében n értéke 2, 3 vagy 4,
    X jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport,
    R, jelentése olyan fenilcsoport, vagy ha A jelentése kémiai kötéstől eltérő, olyan benzoil- vagy benzolszulfonilcsoport, amelyben az aromás gyűrűt egy fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-, fenil-, metoxi-, karboxi- nitro- vagy 1^4 szénatomos alkilcsoport szubsztituálja; olyan fenilcsoport, vagy ha A jelentése kémiai kötéstől eltérő, olyan benzoilvagy benzolszulfonilcsoport, amelyben az aromás magot a klór-, brómatom és metilcsoport együtteséből mindig kettő szubsztituálja, és a szubsztituensek azonosak vagy eltérők, ciklohexil-, benzil-, 4-amino-3,5-diklór-fenil-, 4-amino-3,5-dibróm-fenil-, naftil-, difenil-metil-, indolil-, tienil-, klór-tienil- vagy bróm-tienilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése piridilcsoport,
    Rt és R5 jelentése hidrogénatom, vagy
    R4 és R5 együtt további szén-szén kötést képez,
    Rö hidroxicsoportot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és
    A jelentése kémiai kötés, olyan ciklopropiléncsoport, amelyben egy metiléncsoport helyett egy diklór-metiléncsoport van, ciklopropilidéncsoport, vinilénvagy etiniléncsoport, -CR7R8-, -O-CR7Rsvagy -N(R9)Rio- általános képletű csoport, amelyekben
    R7 hidrogénatomot, hidroxi-, metil vagy etilcsoportot, R8 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot,
    R9 hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot és Rio nitrogén-szén kötést vagy metil- vagy etilcsoportot jelentazzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik, valamint - ha R4 és R5 együtt szén-szén kötés - cisz- és transz-iomerjeik, továbbá addiciós sóik előállítására, amelyek képletében n értéke 2, 3 vagy 4
    X jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport, Rí jelentése olyan fenilcsoport, amelyet egy fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-, fenil-, metoxi-, karboxi-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport szubsztituálhat, olyan fenilcsoport, amelyet a klór-, brómatom és metilcsoport közül mindig kettő szubsztituál, és a szubsztituensek azonosak vagy eltérők, benzil-, 4-amino-3,5-diklór-fenil-, naftil- vagy klór-tienil-csoport,
    R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot,
    R3 3-piridilcsoportot,
    R4 és R5 hidrogénatomot jelent, vagy
    R4 és R5 együtt egy további szén-szén kötést képez,
    R6 jelentése hidroxicsoport,
    A jelentése kémiai kötés, ciklopropilén-, ciklopropilidén-, vinilén- vagy etiniléncsoport,
    HU 213 676 Β
    -CR7R8-, -O-CR7R8- vagy -N(R9)R]0- általános képletű csoport, amelyekben
    R7 hidrogénatomot, hidroxi- vagy metilcsoportot,
    Rg hidrogénatomot vagy metilcsoportot,
    R9 hidrogénatomot, metil- vagy fenilcsoportot és
    Rio nitrogén-szén kötést, metil- vagy etilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (-)-5E-6- {4- [Z-2-(4-klór-fenil)-ciklopropil-1 -karboxamido]-fenil}-6-(3-piridil)-hex-5-énsav, 5E-6-{3-[3-(4-klór-fenil)-propionil-amino]-fenil}-6-(3-piridil)-hex-5-énsav,
  5. 5E-6-{3-[3-(4-klór-fenil)-tioureido]-fenil}-6-(3-piridil)-hex-5-énsav vagy
    5E-6-{3-[3-(2,4-diklór-fenil)-l-metil-tioureido]-fenil}-6 -(3-piridil)-hex-5-énsav, cisz- és transz -izomerjeik, valamint addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    5. Eljárási hatóanyagként (I) általános képletű piridil5 származékot - a képletben Rj, R2, R3, R4, R5, R^, A, X, és n az 1. igénypontban megadott jelentésüekenantiomeqet, cisz- vagy transz-izomerjét adott esetben élettanilag elfogadható addíciós sója alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypon10 tok bármelyike szerinti élj árással előállított hatóanyagot adott esetben egy PDE-gátló vagy lizogén hatóanyaggal kombinálva a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt additív hatású gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
    15 hogy az (I) általános képletű hatóanyagot egy PDE-gátló vagy lizogén hatóanyaggal kombinálva dolgozzuk fel additív hatású gyógyszerkészítménnyé.
HU913644A 1990-11-22 1991-11-21 Process for producing new pyridyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU213676B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4037112A DE4037112A1 (de) 1990-11-22 1990-11-22 Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913644D0 HU913644D0 (en) 1992-02-28
HUT60472A HUT60472A (en) 1992-09-28
HU213676B true HU213676B (en) 1997-09-29

Family

ID=6418696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913644A HU213676B (en) 1990-11-22 1991-11-21 Process for producing new pyridyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0487095B1 (hu)
JP (1) JPH04275273A (hu)
KR (1) KR920009799A (hu)
AT (1) ATE134619T1 (hu)
AU (1) AU640063B2 (hu)
CA (1) CA2055950A1 (hu)
DE (2) DE4037112A1 (hu)
DK (1) DK0487095T3 (hu)
ES (1) ES2084756T3 (hu)
FI (1) FI915484A (hu)
GR (1) GR3019783T3 (hu)
HU (1) HU213676B (hu)
IE (1) IE74248B1 (hu)
IL (1) IL100097A (hu)
NO (1) NO175634C (hu)
NZ (1) NZ240677A (hu)
PT (1) PT99571B (hu)
RU (1) RU2028292C1 (hu)
ZA (1) ZA919205B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4216364A1 (de) * 1991-12-14 1993-11-25 Thomae Gmbh Dr K Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
DE10225635C1 (de) * 2002-06-07 2003-12-24 Aventis Pharma Gmbh N-Benzoylureido-Zimtsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
FI20055498A0 (fi) * 2005-09-16 2005-09-16 Biotie Therapies Corp Sulfonamidijohdannaisia
EP2928860A1 (en) * 2012-12-10 2015-10-14 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
GB8708233D0 (en) * 1987-04-07 1987-05-13 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
DE3932403A1 (de) * 1989-05-12 1991-04-11 Thomae Gmbh Dr K Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
NO914567L (no) 1992-05-25
DE4037112A1 (de) 1992-05-27
PT99571A (pt) 1992-10-30
CA2055950A1 (en) 1992-05-23
HU913644D0 (en) 1992-02-28
AU8796491A (en) 1992-05-28
NO914567D0 (no) 1991-11-21
PT99571B (pt) 1999-04-30
IL100097A (en) 1995-07-31
ATE134619T1 (de) 1996-03-15
AU640063B2 (en) 1993-08-12
EP0487095A1 (de) 1992-05-27
NO175634C (no) 1994-11-09
EP0487095B1 (de) 1996-02-28
GR3019783T3 (en) 1996-07-31
KR920009799A (ko) 1992-06-25
NO175634B (hu) 1994-08-01
ES2084756T3 (es) 1996-05-16
DK0487095T3 (da) 1996-06-24
HUT60472A (en) 1992-09-28
ZA919205B (en) 1993-05-21
DE59107462D1 (de) 1996-04-04
FI915484A0 (fi) 1991-11-21
IE74248B1 (en) 1997-07-16
JPH04275273A (ja) 1992-09-30
FI915484A (fi) 1992-05-23
NZ240677A (en) 1994-12-22
IL100097A0 (en) 1992-08-18
RU2028292C1 (ru) 1995-02-09
IE914048A1 (en) 1992-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66860C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-imidazolylalkyl)-indolderivat
HU195770B (en) Process for production of derivatives of sulphonilamino-ethil and medical compositions containing them as active substance
US5286736A (en) Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5859061A (en) Bis-sulfonamides hydroxamic acids as MMP inhibitors
HU196362B (en) Process for production of derivatives of benzosulphonamid-indanyl and medical preparatives containing them as active substance
HU198021B (en) Process for producing new antiallergic and antitrombotic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
RU2119915C1 (ru) Производные пиридила, их энантиомеры, цис- или транс-изомеры и их соли и фармацевтическая композиция
US5681961A (en) Arylsulphonamides, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
HU213676B (en) Process for producing new pyridyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5041444A (en) Benzoxepin derivatives
US4870076A (en) Sulphonamidoethyl compounds, pharmaceutical compositions comprising these compounds and processes for preparing them
WO2016206576A1 (zh) 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
FR2728570A1 (fr) Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
IE58188B1 (en) Novel allylic amines
NO332223B1 (no) Anvendelse av spesifikke (R,S)-1-arylketonforbindelser for fremstilling av medikamenter til behandling av sykdommer som involverer IL-8-indusert human PMN-kjemotakse og til forebygging og behandling av skader forarsaket av iskemiog reperfusjon, og farmasoytisk sammensetninger inneholdende forbindelsene.
JP3038032B2 (ja) 血小板凝集抑制薬
US4703058A (en) β-methylene furanethanamines and use as anti-hypertensive agents
JPH03227972A (ja) Ｎ―ピコリルスルホンアミド誘導体
KR0163671B1 (ko) N-아릴술포닐-알파-프로파길글리신아미드 유도체
JP2001114699A (ja) キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする血管新生阻害剤
JPH03227928A (ja) 血栓症予防剤
JPH07233149A (ja) クロロベンゼンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニルプロピオン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee