DE3421992A1

DE3421992A1 - 1,4-dihydropyridin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE3421992A1
Application number: DE3421992A
Authority: DE
Inventors: Arnold Dr. Riehen Vogel
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1983-06-21
Filing date: 1984-06-14
Publication date: 1985-01-03
Also published as: SE8403268D0; DK299784D0; GB2142021A; IL72152A0; WO1985000169A1; GB2142021B; FR2549058B1; CH663616A5; FR2549058A1; SE8403268L; NL8401932A; GB8415523D0; IT1199143B; JPS6013789A; ZA844725B; AU2956484A; BE899937A; IT8448415A0; DK299784A; LU85423A1

Description

1,4-DIHYDROPYRIDIn-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1,4-Dihydropyridin-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I

R₃OOC

COO-AR,

worin

R, Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen', oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;

Rp und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten;

R₃ für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder unabhängig die hierunter für -AR» angegebene Bedeutung besitzt, einschliesslieh der Massgabe;

_Ep0 COPY J

- 6 - 100-6070

R^ steht für; Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; -OCOR₆; -NR₇R₈; oder -N_ß ; worin

Rg bedeutet: Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Bisphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei diese drei Reste gegebenenfalls in den Phenylringen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiert sind durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53; ein 5-gliedriger Heteroarylrest mit 1 Heteroatom aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel oder 2 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff und entweder Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; oder ein 6-gliedriger Heteroarylrest mit . 1 bis 4 Stickstoffatomen;

R-, für Wasserstoff steht oder die oben für Rg angegebene Bedeutung besitzt;

Rg steht für: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder -CORg bedeutet, worin Rg die oben für R_ß angegebene Bedeutung besitzt;

-N,TNbedeutet: ein 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring, der gegebenenfalls, falls er gesättigt und 6- oder 7-gliedrig ist, ein weiteres Heteroglied aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und =NR·,_Q enthält, worin

RiQ entweder Wasserstoff bedeutet oder die oben für

Rg angegebene Bedeutung besitzt;

A für Alkyl en mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen steht; und Q ein annelliertes, vollständig ungesättigtes Ringsystem mit mindestens 2 verschiedenen Ringheteroatomen insgesamt und mit aromatischem Charakter bedeutet;

EPO COPY

- 7 - 100-6070

mit der Massgabe, dass,

falls R. Hydroxy*, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen! wie oben definiertes -NgN* oder -NR₇RO bedeutet, worin R₇ steht für: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen- - Stoffatomen; unsubstituiertes Phenyl; oder unsubsti-

tuiertes Phenyl alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; und

RA Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet*,

10 dann A für Alkyl en mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht;

und ihre Ammoniumsalze, in denen R. für eine der oben für R^ definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer Gruppe der Formel AIkY, worin Alk Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y den Rest einer Säure bedeuten.

Diese Verbindungen werden hiernach kurz als "die erfindungsgemässen Verbindungen" bezeichnet.

Ein Teil der erfindungsgemässen Verbindungen fällt unter die sehr allgemeine Offenbarung von Bayer EP 42 089.

Ein Teil der erfindungsgemässen Verbindungen fällt ebenfalls unter die sehr allgemeine Offenbarung von Bayer EP 88 276 und Takeda EP 94 159. Diese Veröffentlichungen fanden.im September 1983 bzw. November 1983 statt, d.h. an einem späteren Datum als dem für die erfindungsgemässen Verbindungen beanspruchte^Prioritätsdatum, nämlich dem 21. Juni 1983,

PPQCOFY

- 8 - 100-6070

Keine der in den oben erwähnten Europäischen Publikationen spezifisch offenbarten Verbindungen fällt jedoch unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.

Weitere, mit den erfindungsgemässen Verbindungen verwandte Verbindungen betreffende Offenbarungen stellen z.B. dar:

Sandoz EP 150

Sandoz DOS 29 49 464

Sandoz DOS 29 49 491

Sandoz BE 890 311 Bayer EP 71 819

Fi sons EP 80 220

Sandoz DOS 33 20 616.

•Die oben erwähnten Publikationen legen keine spezifischen, den erfindungsgemässen Verbindungen ähnlichen Verbindungen nahe. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen ein besonders interessantes pharmakologisches Profil.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ia

Ia

C00-A^aR₄ ^a

- 9 - ■ 100-6070

worin

R steht fur: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35', Trifluormethyl", Nitro; oder Hydroxy;

R? bedeutet: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen", Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Dreifachbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl alkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ; · Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist; Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder Phenyl alkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenyl alkenyl mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist, und wobei die zwei letztgenannten Reste gegebenenfalls im Phenyl ring mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiert sind, durch unabhängig voneinander Alkyl mit!

bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Hydroxy; Alkylcarbonyloxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylcarbonyl- und im Alkylenteil, und wobei Sauerstoff durch mindestens 2 Kohlenstoffatomen vom Stickstoffatom getrennt ist; Dialkylaminoalkyl mit unabhängig voneinander 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen und mit 2 bis 6-Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, und wobei die Aminogruppe durch

EPO COPY

- 10 - 100-6070

mindestens 2 Kohl enstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist; oder Morpholinoalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl enteil, wobei der Morpholinoteil durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist;

5 R^ und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen;

R- für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder unabhängig die hierunter für -A^aR, angegebene Bedeutung besitzt;

R^ steht für: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; -OCORr ', -NR7R0 ; oder wie oben definiertes -K"ni worin

Rg, R₇ und Rg die oben für R₇, R₇ bzw. R₈ angegebene Bedeutung besitzen;

A^a Alkyl en mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; und X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
mit den Massgaben, dass,
a) falls R^ Hydroxy oder wie oben definiertes -N ^bedeutet, dann A^a für Alkyl en mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, und

b) falls R, für Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder

a¹ a¹
-NR₇ Rg steht, worin

R₇ bedeutet: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 _?0 . Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl;

oder unsubstituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen', und

Rg für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

25 dann A^a Alkyl en mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet",

EPO COPY

- ii -

100-6070

und ihre Ammoniumsalze, in denen R^ für. eine der oben für R. definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AIkY.

In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ia bedeutet A Alkyl en mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen. In einer anderen Untergruppe steht R^ nicht für Alkoxy. In einer anderen Untergruppe bedeuten R₃ und R. -NRyR^ oder wie oben definiertes -N Sy

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Iaa

R^aaOOC

N⁷
COO-A^aaR^^a

Iaa

15

worin

R, R,, Rpj R₅ und X die oben angegebene Bedeutung besitzen,

,aa

für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;

die oben für R^ angegebene Bedeutung besitzt; und A^qe Alkyl en mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet;

mit den Massgaben, dass

a) falls R^^a lydroxy oder wie oben definiertes -N(]T\bedeutet

■ aa

dann A für Alkylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht; und

COPY

100-6070

,aa

b) falls R4 für Alkoxy mit 1 Bis 12 Kohlenstoffatomen oder

-NR^¹Rg steht, worin R^a und R^a' obige Bedeutung besitzen,

dann A^aa Alkyl en mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet;

und ihre Ammoniumsalze, in denen R- für eine der oben für R. definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AIkY.

In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iaa bedeutet A^aa Alkyl en mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen. In einer anderen Untergruppe steht.R^aa
gruppe steht F

nicht für Alkoxy. In einer anderen Unter₄
für -NR^aRg oder wie oben definiertes -N

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel lab

R^abOOC

N
COO-A^ab-R^ab

lab

worin
R, R^a, Ro, R₅ ^{und x} obige Bedeutung besitzen,

Ro^b Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet oder unabhängig die hierunter für -A^abR₄ ^ab angegebene Bedeutung besitzt;

Ef⁵Q COPY

100-6070

,ab

steht für: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; -OCOR^a; oder -NR^aR^a; worin

D / ö

Rg, Ry und Rg obige Bedeutung besitzen; und für Alkylen mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen steht;

mit den Massgaben, dass

a) falls R^ab Hydroxy bedeutet,

dann A^a für Alkyl en mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht; und

b) falls R^ für Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder

-NR^a Rg steht, worin R^a und Rg obige Bedeutung besitzen,
dann A^a Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet;

und ihre Ammoniumsalze, in denen R^ für eine der oben für R^ definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AIkY.

In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel lab bedeutet A^a Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen. In einer anderen Untergruppe steht r| nicht für Alkoxy. In einer anderen Untergruppe bedeuten R*^b und Rj^b wie oben definiertes -NRyRg .

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Iaaa

R^aaaOOC

COO-A^aaaR^aaa

ΒΡΌ COPY d

3A9199? " "

3<4Δ \ ΌΟΔ -14- 100-6070

worm

R> Ri> Ro» R5 und X obige Bedeutung besitzen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;

^ steht für: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; - --OCORg oder -NR^aR^a, worin Rg, R^a und Rg obige Bedeutung besitzenJ und

A^aaa Alkyl en mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; mit den Massgaben, dass

a) falls R^aaa Hydroxy bedeutet,

dann A^aaa für Alkyl en mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht; und

b) falls Rj[^aa für Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder

a' a' a' a'

-NR₇ R„ steht, worin R₇ und R„ obige Bedeutung besitzen, dann A^aaa Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; und ihre Ammoniumsalze, in denen R^^aa für eine der oben für

Ά r\ 3

R» definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AIkY.

In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iaaa bedeutet A^aaa Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen. In einer anderen Untergruppe steht R^^aa nicht für Alkoxy. In einer anderen Untergruppe bedeutet R|^aa wie ohen definiertes -NR₇Rg .

Weitere Gruppen und Untergruppen von erfindungsgemässen Verbindungen stellen die Verbindungen der Formel Ia, Iaa, lab und Iaaa dar, in denen R^a Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff bedeutet", diejenigen, in denen R~ und R₅ Wasserstoff oder Alkyl

EPO COPY

- 15 - 100-6070

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, insbesondere Methyl; diejenigen, in denen R für Wasserstoff steht; und diejenigen, in denen X für Sauerstoff steht; und deren Kombinationen;

und gegebenenfalls ihre entsprechenden, wie oben definierten quatemären Salze.

Eine andere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ib

worin

R₁, R₉, Rc und Q obige Bedeutung besitzen; R·, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet oder unab-

h h

hängig die hierunter für -A R. angegebene Bedeutung besitzt;

R. steht für: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;

K Kh

-OCORc ; -NR₇R₀; oder wie oben definiertes -N₁^i worin ο /o Vb/

Rg, Ry und R_g die oben für R_g, R₇ bzw. Ro angegebene Bedeutung besitzen; und

A Alkyl en mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet;

K K

und ihre Ammoniumsalze, in denen R. für eine der oben für R. definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AIkY.

EPO COPY

100-6070

In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ib steht R^

nicht fllr Alkoxy, In einer anderen Untergruppe bedeuten R₀ und

KKK

R. -NR-Rg oder wie oben definiertes -N

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ib besteht aus den-Verbindungen der Formel Iba

Iba

worin

R-, R₅, A und Q obige Bedeutung besitzen und

Rj^a Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; und ihre Ammoniumsalze, in denen R. für eine der oben für R. definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AIkY.

In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iba steht R. nicht für Alkoxy. In einer weiteren Untergruppe bedeutet R.

h h

-NRyRg oder wie oben definiertes -N

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ib besteht aus den Verbindungen der Formel Ibb

Ibb

EPO COPY λ

worin

R,, Rp, Rr, A und Q obige Bedeutung besitzen",

R~ für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht oder unabhängig die hierunter für -A R- angegebene Bedeutung besitzt;

-R. bedeutet: Hydroxy", Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; -OCORc; oder -NR^Roί worin

Rg, Rj und Rg obige Bedeutung besitzen;

und ihre Ammoniumsalze, in denen rJt für eine der oben für R. definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AIkY.

In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ibb steht R_A

KK

nicht für Alkoxy. In einer anderen Untergruppe bedeuten R,
und R- wie oben definiertes -NrHRq.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ib besteht aus den Verbindungen der Formel Ibaa

Ibaa

wori η

R-,, R₂, R₃ ^a, R4 > R5, A und Q obige Bedeutung besitzen;

In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ibaa steht R.

KK

nicht für Alkoxy. In einer anderen Untergruppe bedeutet R, wie oben definiertes -NR^Rg.

Weitere Gruppen und Untergruppen von erfindungsgemässen Verbindungen bestehen aus den Verbindungen der Formel Ib, Iba, Ibb und Ibaa, in denen R, für wie oben definiertes R? steht, insbesondere für Wasserstoff oder Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff; diejenigen, in denen R~ und Rc Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, insbesondere Methyl; diejenigen, in denen Q für eine Gruppe der Formel

worin R und X obige Bedeutung besitzen,

steht, insbesondere diejenigen, in denen R Wasserstoff bedeutet; und diejenigen, in denen X Sauerstoff bedeutet; und deren Kombinationen;

und gegebenenfalls ihre entsprechenden, wie oben definierten quaternären Salze.

Eine andere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ip

rPooc . J. coo-a^prP

Ip

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worin

R? Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;

rE und rP unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen;

RE Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder unabhängig die hierunter für -A^R.P angegebene Bedeutung besitzt",

R? bedeutet: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; -OCORP; -NrPrP ; oder -N0^P; worin

RJ? steht für: Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Bisphenylalkyl mit 13 bis 16 Kohlenstoffatomen, wobei diese drei Reste gegebenenfalls in den Phenyl ringen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiert sind durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53; ein 5-gliedriger Heteroarylrest mit 1 Heteroatom aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel oder 2 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff und entweder Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; oder ein 6-gliedriger Heteroarylrest mit 1 bis 4 Stickstoffatomen;

rE bedeutet: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder mit der Ausnahme von Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen die oben für rE angegebene Bedeutung besitzt;

Rg steht für: Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen', oder bedeutet -CORE, worin RJ? die oben für rE angegebene Bedeutung besitzt;

■ -"mV

- 20 - 100-6070

-N "gS bedeutet: ein 5-, 6- oder 7-gliedriger, gesättigter heterocyclischer Ring, der gegebenenfalls, falls er 6- oder 7-gliedrig ist, ein weiteres Heteroglied aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und =NR-j? enthält, worin

R-]i? entweder Wasserstoff bedeutet oder die oben für R^p angegebene Bedeutung besitzt;

A unverzweigtes Alkyl en mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet;

und

]q Q^p für ein anelliertes, vollständig ungesättigtes Zweiringsystem mit mindestens 2 verschiedenen Ringheteroatomen insgesamt und mit mindestens einem aromatischen Ring steht;

mit der Massgabe, dass,

falls R? Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; wie oben definiertes -N tR ', oder -NR₇ ^PR_O ^p bedeutet; worin

R₇ ^p steht für: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl; oder unsubstituiertes Phenyl alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; und

Rg ^P Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

bedeutet;
dann A^p unverzweigtes Alkyl en mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; und ihre Ammoniumsalze, in denen R? für eine der oben für R^p definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AIkY.

In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ip bedeutet R^ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen", in einer anderen Untergruppe steht es für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; in einer anderen Untergruppe bedeutet es -A^PR? , worin A^p und R^ obige Bedeutung

copy

besitzen', in einer anderen Untergruppe steht R^ nicht für Alkoxy', in einer anderen Untergruppe bedeutet A*³ unverzweigtes Alkyl en mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen; in einer anderen Untergruppe steht A¹⁵ für unverzweigtes Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen; in einer anderen Untergruppe bedeutet R, Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; -OCOrJ? ; oder -NR^ , worin R^Ry und R^ obige Bedeutung besitzen;

und ihre Kombinationen,

und gegebenenfalls ihre entsprechenden,wie oben definierten quaternaren Salze.

Eine andere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Is

C00-A^SR₄ ^s

worin

R^ und R^ unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen-

15 stoffatomen stehen; R~ Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet;

r! steht für: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

- SS S

; -NR-,R_O ; oder -N₁ "7Λ ', worin 7 8 \^J

EPO COPY

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Rg Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet;

R₇ steht für: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen', gegebenenfalls im Phenyl ring durch Alkoxy mit. 1 Bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer ... Ordnungszahl von 9 bis 53 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; -CORg, worin Rg Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder gegebenenfalls im Phenyl ring durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen;

Ro Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;

-N/j^ für Piperidin oder Piperazin, beide in 4-Stellung substituiert durch Methyl, 3en2.^I odav ^eije.u.*_wfcU<, J_w e^.u^, oder beiden Phenylringen durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Bisphenylmethyl, *,*■«*■»»- 5 u«<^

20 A^s für Alkyl en mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen steht; mit der Massgabe, dass

falls R^ bedeutet: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; wie oben definiertes -Ni^ ; oder -NR₇ r| , worin

s'
R₇ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen",

25 oder unsubstituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 10

Kohlenstoffatomen steht', und

Rg obige Bedeutung besitzt; dann A Alkyl en mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet;

Copy

%■

- 23 - 100-6070

und ihre Ammoniumsalze, in denen r| für eine der oben für R. definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer wie oben definierten Gruppe der Formel AIkY.

In .einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Is bedeutet A Alkylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen; in einer anderen Untergruppe steht es für Alkylen mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen; in einer anderen Untergruppe ist es unverzweigt.

In einer weiteren Untergruppe von erfindungsgemässen Verbindungen bedeuten Rg, Ry und/oder Rq substituiertes Phenyl, substituiertes Phenyl alkyl oder substituiertes Bisphenylalkyl.

In einer weiteren Untergruppe bedeutet R, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; in einer weiteren Untergruppe stehen R₂ und R₅ unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; in einer weiteren Untergruppe steht Ro für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen', in einer weiteren Untergruppe bedeutet R₃ wie oben definiertes -A^PR* ; in einer weiteren Untergruppe bedeutet A unverzweigtes Alkylen und besitzt R^ die oben für R? angegebene Bedeutung, einschliesslich der entsprechenden Massgabe; in einer weiteren Untergruppe besitzen Rg, R₇ bzw. Rg die

°ben für rP-, r5 bzw. RH angegebene Bedeutung; in einer weiteren Untergruppe besitzt -N.jTn die oben für -N.'n? angegebene Bedeutung; in einer weiteren Untergruppe ist Q bicyclisch', in einer weiteren Untergruppe steht R. für Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; in einer weiteren Untergruppe enthalten substituiertes oder unsubstituiertes Phenylalkyl 7 bis 10 Kohlenstoffatome im Phenylalkylgerüst und substituiertes oder unsubstituiertes Bisphenylalkyl 13 bis 16 Kohlenstoffatome im Bisphenylalkyl gerüst; in einer weiteren Untergruppe besitzt R₇ die oben für RE angegebene Bedeutung. In einer weiteren Untergruppe sind sämtliche nicht-annellierten Phenylringe substituiert.

epqcopv £

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R-. besitzt vorzugsweise die oben für R? angegebene Bedeutung. R* bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Falls es nicht für Wasserstoff steht, bedeutet es vorzugsweise unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl alkyl, Alkoxyalkyl oder Morpholino, vorzugsweise unsubstituiertes Alkyl oder Alkoxyalkyl, vorzugsweise unsubstituiertes Alkyl. Falls R? AlkoxyalkyT bedeutet, ist der Alkoxyteil vom Stickstoffatom vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt.

R₂ und/oder R₅ bedeuten vorzugsweise Alkyl.

R3 steht vorzugsweise für Alkyl. Falls es die oben für -AR₄ angegebene Bedeutung besitzt, ist es vorzugsweise identisch zu

R» steht vorzugsweise für Hydroxy, -OCORg, -NRyRg oder -

Q besitzt vorzugsweise mindestens 3 Heteroatome insgesamt, insbesondere 3 Heteroatome. Es stellt vorzugsweise ein bicyclisches Ringsystem dar. Bevorzugte Gruppen Q stellen 2,1,3-Benzoxadiazolyl und 2,1,3-Benzothiadiazolyl, insbesondere 2,1,3-Benzoxadiazolyl dar. Falls Q für ein Ringsystem steht, das eine Benzolringkomponente enthält, ist der 1,,4-Dihydropyridinylrest vorzugsweise an diese Benzolringkomponente gebunden, vorzugsweise in einer Stellung der Benzolringkomponente, die weiteren Ringkomponenten benachbart ist.

A ist vorzugsweise unverzweigt. Es besitzt vorzugsweise 7 bis 14, vorzugsweise 9 bis 14, insbesondere 10 Kohlenstoffatome.

25 Alk bedeutet vorzugsweise Methyl.

Y steht vorzugsweise für den Rest einer anorganischen Säure, z.B. für Mesyl oder Halogen, insbesondere für Jod.

EPO COPY

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Rg bedeutet vorzugsweise Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Bisphenylalkyl, insbesondere Phenyl.

R₇ steht vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder Bi sphenylalkyl.

Rg bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl oder -CORg.

Vorzugsweise bedeuten R₇ und Rg entweder beide Wasserstoff, oder eines von R₇ und Rg steht fur Alkyl und das andere für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Bisphenylalkyl.

Rg steht vorzugsweise für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Bisphenylalkyl.

Wie oben definiertes -N -g\ ist vorzugsweise gesättigt. Es ist vorzugsweise 6~gliedrig.Es bedeutet vorzugsweise 1-Piperazinyl. Falls es 6- oder 7-gliedrig ist, enthält es vorzugsweise ein weiteres Heteroglied =NR-|q. R-,q besitzt vorzugsweise eine andere Bedeutung als Wasserstoff. Es bedeutet vorzugsweise Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Bisphenylalkyl.

20 X steht vorzugsweise für Sauerstoff. R Bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.

Der Rest 1/1 /^ ^lst vorzugsweise in seiner

4-Stellung an die 4-Stellung des 1,4-Dihydropyndinylrestes gebunden. \ _Λ ν ;Λ

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Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 3, 5 oder 6, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome.

Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen enthalten vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, sie bedeuten vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatom(e), es bedeutet insbesondere Methyl. Falls Alkyl mit 1 bis 6 oder mit 1 bis Kohlenstoffatomen einen Phenyl ring- oder Aminosubstituenten darstellt, enthält es vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und · bedeutet insbesondere Methyl. Falls Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einen Phenylringsubstituentsn darstellt, enthält es vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methoxy. Falls Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 einen Phenylringsubstituenten darstellt, bedeutet es vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Chlor oder Jod. Alkenyl und/ oder Alkinyl enthalten vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome. Der Cycloalkylteil von Cycloalkyl alkyl enthält vorzugsweise 3,5 oder 6, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Der Alkyl enteil von Cycloalkyl alkyl und/oder von Phenyl alkyl enthält vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, es bedeutet insbesondere Methylen. Der Alkenylenteil von Phenyl alkenyl enthält vorzugsweise 3 Kohlenstoff atome. Der Alkyl enteil von Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffstomen und/oder von Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlen-stoffatomen enthält vorzugsweise 2 oder 3, insbesondere 2 Kohlenstoffatome. Der Hydroxyteil von Hydroxyalkyl und/oder von Hydroxyalkoxyalkyl und/oder der Aminoteil von Aminoalkyl sind vorzugsweise an das entfernteste, endkettige Kohlenstoffatom gebunden.

Falls ein Phenyl ring in einem Substituenten vorkommt, ist er vorzugsweise unsubstituiert. Falls er substituiert ist, ist er vorzugsweise monosubstituiert, vorzugsweise in der para-Stellung.

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Falls er disubstituiert ist, ist er vorzugsweise in ortho- oder meta- und in para-Stellung substituiert. Falls er trisubstituiert ist, ist er vorzugsweise in meta-, meta-und para-Stellung substituiert. Alkoxy und/oder Halogen sind bevorzugte Substituenten eines Phenylringsubstituenten. Falls ein Phenylring polysubstituiert ist, sind die Substituenten vorzugsweise identisch.

Der Aminoteil von Aminoalkyl ist vorzugsweise substituiert, insbesondere disubstituiert. Bevorzugte Substituenten des Aminoteils von Aminoalkyl sind Alkyl und/oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl. Der Aminoteil von Aminoalkyl ist vorzugsweise disubstituiert durch Alkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl.

In Bisphenylalkyl können die zwei Phenyl ringe an dasselbe oder an verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sein. Sie sind vorzugsweise an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden. Bisphenylalkyl bedeutet vorzugsweise Bisphenylmethyl.

Ein wie oben definierter, 5-gliedriger Heteroarylrest bedeutet vorzugsweise Pyrrolyl, Furyl oder Thienyl. Ein wie oben definierter 6-gliedriger Heteroarylrest steht vorzugsweise für Pyridinyl, insbesondere 4-Pyridinyl.

Phenylalkyl enthält vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatome. Bisphenylalkyl enthält vorzugsweise 13 bis 16 Kohlenstoffatome.

Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 bedeutet vorzugsweise Brom oder Jod, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bts bedeutet vorzugsweise Chlor.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen erhält man durch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entsprechende Verbindungen der Formel II

II

wori η

5 Ri, R^* Rc und Q obige Bedeutung besitzen, Z für eine reaktive Gruppe steht und

V entweder eine reaktive Gruppe bedeutet oder die oben für -ORg angegebene Bedeutung besitzt,

zweckmässig umwandelt.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden.

Die Wahl der am besten geeigneten VerfahrensVariante hängt selbstverständlich von der Natur von z.B. den Substituenten -AR₃ und R₃ ab.

Eine Verfahrensvariante kann z.B. eine Veresterung darstellen. Eine geeignete reaktive Gruppe Z oder Z¹ ist in diesem Fall z.B. IH-Imidazol-l-yl. Diese Verfahrensvariante eignet steh z.B. zur Umwandlung in einen Hydroxyalkyl-, Amidoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl- oder substituierten oder unsubstituierten Aminoalkyl· substituenten. So wird eine entsprechende Verbindung der Formel II mit einem entsprechenden Diöl, Amido/Alkohol, Ester/Alkohol

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>Λ

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oder Aminoalkohol umgesetzt. Als Lösungsmittel eignet sich z,B, Dioxan oder ein Ueberschuss des Reaktionspartners.

Eine weitere Verfahrensvariante kann z.B. eine Aminierung darstellen. Diese Verfahrensvariante eignet sich z.B. zur Umwandlung in einen Aminoalkylsubstituenten._ Eina reaktive Gruppe Z oder Z¹ stellt z.B. eine Gruppe -O-A-Z¹' dar, worin~A obige Bedeutung besitzt und 1" für Chlor, Brom oder eine Gruppe R -SO2-O-steht, worin R_z Phenyl, Tolyl oder Niederalkyl bedeutet. Z" bedeutet vorzugsweise Mesyloxy. Die Aminierung kann unmittelbar sein, d.h. die Umsetzung erfolgt unmittelbar mit einem Amin, das den einzuführenden Substituenten enthält, oder mittelbar, so, zur Einführung einer primären Aminogruppe, durch Umsetzung in ein entsprechendes Phthalimidoalkylderivat, z.B. durch Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumphthalimid und nachfolgende Umsetzung mit Hydrazin des somit erhaltenen Phthalimidoalkylderivates. Die mittelbare Methode ist bevorzugt, falls der einzuführende Substituent eine primäre Aminoalkyl gruppe darstellt.

Eine weitere Verfahrensvariante kann z.B. eine Acylierung eines primären oder sekundären Amins darstellen. Eine reaktive Gruppe Z oder Z¹ stellt dann z.B. die entsprechende primäre oder sekundäre Aminoalkoxygruppe dar. Eine entsprechende Verbindung der Formel II wird somit mit einem entsprechenden Acylderivat, z.B. einem N-Hydroxysuccinimidester, umgesetzt. Als Lösungsmittel eignet sich z.B. Dioxan.

Eine weitere Verfahrensvariante kann z.B. eine Acylierung eines Alkohols darstellen. Eine reaktive Gruppe Z oder V stellt dann z.B. die entsprechende Hydroxyalkoxygruppe dar. So wird eine entsprechende Verbindung der Formel II mit einem entsprechenden

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Acylderivat, z.B. einem Acyl halogenid, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Base, wie z.B. N-Ethyldiisopropylamin. Als Lösungsmittel eignet sich z.B. Methylenchlorid.

Eine weitere Verfahrensvariänte kann z.B. eine Veretherung darstellen. Eine reaktive Gruppe Z oder V stellt dann z.B. eine Gruppe -0-A-Z¹' dar, worin A und Z¹¹ obige Bedeutung besitzen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter stark alkalischen Bedingungen.

Falls im Ausgangsmaterial V für eine reaktive Gruppe steht, kann eine Gruppe -AR₄ gleichzeitig in 3- oder 5-Stellung des 1,4-Di hydropyri dinylgerüstes entstehen.

Quaternäre Ammoniumsalze können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. dujjch Umsetzung mit entsprechenden (nieder)-Alkyliodiden. Geeignet als Lösungsmittel ist z.B. ein Alkohol wie Methanol.

Falls potentiell reaktive Gruppen, wie Hydroxy oder primäres oder sekundäres Amino vorliegen, kann es angebracht sein, vorerst das erfindungsgemässe Verfahren mit diesen Gruppen in geschlitzter Form durchzuführen, z.B. für phenolisches Hydroxy in der Form einer Benzyloxygruppe, oder für aliphatisches tydroxy in der Form einer Tetrahydropyranyloxygruppe, oder für Amino in der Form einer Acylamino- oder Phthalimidogruppe, und danach die geschützten Gruppen in die gewünschten Substituenten umzuwandeln, z.B. Benzyl oxy in Hydroxy, z.B. hydrogenolytisch; Tetrahydropyranyl oxy in Hydroxy, z.B. durch saure Hydrolyse; und geschütztes Amino in ungeschütztes Amino, z.B. durch saure Hydrolyse oder

*■·. Hydrazinolyse.

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Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemässen Verbindungen in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform vorliegen. Die freien Formen sind normalerweise neutral, ausser falls ionisierbare Substituenten vorliegen. Salzformen können bestehen, z.B. falls ionisierbare Substituenten, wie Amino oder phenolisches Hydroxy, vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salzformen gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur BiI-dung von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Mal on-, p-Toluolsulfon- und Methansulfonsäure. Geeignete Basen zur Bildung von anionischen Salzen sind z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid.

Falls die Reste in den Stellungen 2 und 6 und/oder in den Stellungen 3 und 5 des 1,4-Dihydropyridinylrestes verschieden sind, ist das Kohlenstoffatom in 4-Stel lung asymmetrisch substituiert. Die entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen können daher in racemischer Form oder in der Form der einzelnen Enantiomeren auftreten.

Die einzelnen Enantiomeren können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.

Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden gewonnen werden, z.B. durch direkte Cyclisierung zum 1,4-Dihydropyri· dinyl gerüst.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich Bekannten Verfahren bzw, analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

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In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.

ETO CQPV

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Beispiel 1;

(Veresterung des Imidazolids mit Alkohol)

Ein Gemisch von 5,2 g 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l^-d (IH-imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäureisopropylester und 44,5 g Decan-1,10-diol wird 2 Stunden auf 120° Oelbadtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird Ether zugesetzt. D.as überschüssige Decan-1,10-diol kristallisiert aus. Nach FiI-trierung und Eindampfen des Ethers im Vakuum wird das Produkt an Kieselgel unter leichtem Druck chromatographiert, unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether als Eluierungsmittel. Man erhält die Titelverbindung (OeI).

NMR-Spektrum (CDCl₃)<f(ppm): 0,97(3H,d,J = 6Hz), 1,22 15 (3H,d,J = 6Hz), 1,15-1,65(16H,m), ca. 2,32(6H,2s), 3,63

(2H,t,J = 6Hz), 3,99(2H,m), 4,91(lH,m,J = 6Hz), 5,48(lH,s), 5,92(lH,s), 7,3(2H,m), 7,62(lH,m).

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Beispiel 2;

(direkte Aminierung des Mesylates)

4,6 g 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-y1)-l^-dihydro-S-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-S-pyridincarbonsäure-ilO-methansulfonyloxydecyl)ester und 2,2 ml N-Benzylmethyl ami η werden in 50 ml Ether gelöst, das Gemisch wird im Vakuum eingedampft und das Produkt 3 Stunden auf 80° erhitzt. Das Gemisch wird dann in Ether gelöst, die Lösung mit kaltem IN Natriumhydroxid gewaschen, die Etherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol 19:1 als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält die Titelverbindung (freie Base: OeI; Hydrochlorid: amorph).

15 NMR-Spektrum der freien Base (CDCl^) £ (ppm): 0,98

(3H,d,J = 6Hz), l,25(3H,d,J = 6Hz), 1,15-1,8(16H,m), 2,2(3H,s), 2,34(6H,s), 2,25-2,45(2H,m), 3,5(2H,s), 4,0(2H,t,J = 6Hz), 4,92(lH,m,J = 6Hz), 5,48(lH,s), 5,98(lH,s), 7,2-7,7(8H,m).

Das als Ausgangsprodukt verwendete Mesylat erhält man durch Um-Setzung von 4,3 g der Titel verbindung vom Beispiel 1 und 4,3 ml N-Ethyldiisopropylamin in 9.0 ml Methylenchlorid bei 0° mit 1,0 ml Methansulfonsaurechlorid tropfenweise zugesetzt und Rühren des Gemisches 90 Minuten im Eisbad, Die Lösung wird dann mit kalter 2N Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

EPO COPY §j

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Beispiel 3: ^[^,^S

grggoxy^carbonY^-^ö-dimethyj -3-p_y_ri dincarbonsäureilQläm;[nodecy_ !fester

(Aminierung des Mesylates über Phthaiimidoderivat)

2,2 g 4-(2,l,3-Benzoxadiazo1-4-yl)-l^-oihydro-ö-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyi-3-pyri di ncarbonsäure(10-methansulfonyloxydecy1)ester werden in 44 ml Dimethylformamid gelöst, man setzt 2,2 g Kaliumphthalimid zu und rührt das Gemisch 3 Stunden auf 80° Badtemperatur. Die Lösung wird dann abgekühlt, filtriert, mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen und das Fi!trat wird gereinigt durch 8-maliges Ausschütteln mit kalter 2N ChIorwasserstoffsäurelösung und danach im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird an Kieselgel mit leichtem Druck unter Verwendung von Ether als Eluierungsmittel chromatographiert.

Der erhaltene 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-y1)-1^-dihydro-ö-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-(10-phthalimidodecyl)ester (OeI) wird in 40 ml Ethanol gelöst, man fügt 1,0 ml Hydrazinhydrat zu und erhitzt die Lösung auf Siedetemperatur unter Rückfluss während 30 Minuten. Nach Abfiltrieren und Waschen mit Methylenchlorid wird die Lösung mit eiskaltem Wasser extrahiert und die organische Phase im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird unter leichtem Druck an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/ Methanol (enthaltend Ammoniak) 9;1 als Eluierungsmittel chromatographtert. Man erhält die Ti te!verbindung (Smp. 102° - aus Ether).

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Beispiel 4:

decyjlester 5 _ (Amidierung des Amins)

Eine Lösung von 0,5 g 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-i sopropoxycarbonyl -2,6-dimethyl -3-pyri di ncarbonsa'ure- (1 Q-ami nodecyl)ester und 0,4 g 3-(4-Hydroxy-3-iodphenyl) -propionsäure-N-hydroxysuccinimidester in 15 ml Dioxan wird 30 Minuten auf 120°

Ι« Badtemperatur erhitzt, die Lösung abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit kalter gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Produkt wird an Kieselgel unter leichtem Druck und unter Verwendung von Methylenchlorid/ Ethanol 49:1 als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung (amorph). ·*»

NMR-Spektrum (CDCl₃)/(ppm): 0,99(3H,d,J * 6Hz), l,l-l,9(19H,m), 2,35(6H,s), 2,43(2H,t,0 = 7Hz), 2,9(2H,t,J = 7Hz), 3,23(2H,q,J = 5Hz), 4,02(2H,t,J = 6Hz), 4,96(lH,m,J = 6Hz), 5,53(lH,s), ca. 5,62(1H, breit), ca. 6,55(2H, breit), 6,9(lH,d,J = 8Hz), 7,l(lH,2d,J = 8Hz und 2Hz), 7,25-7,75(4H,m).

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Beispiel 5: ί^Ι^^Ββηζοχαα^αζοΤ^Φ^);!^^

^Z.e-dimeth^l^-S-gyridi [!carbonsäure

(Acyli_erung d_es Alkohols)

"Zu einer Lösung von 2,2 g-der Titel verbindung des Beispiels 1 und 1,3 g N-Ethyldiisopropylami η in 30 ml Methylenchlorid wird 1,2 g Benzoylchlorid bei 20° zugesetzt und die Lösung 1 Stunde bei 40° gerührt. Das ReaktTonsgemisch wird dann mit Ether verdünnt und nacheinander mit Wasser, IN Natriumhydroxid und IN Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kiesel gel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether 9:1 als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält die Titel verbindung (amorph).

NMR-Spektrum (CDCl₃)<f (ppm): 0,99(3H,d,J = 6Hz), 1,02-1,9 (19H,m), 2,35(6H,s), 3,99j2H,t,J = 6Hz), 4,33(2H,t,J = 6Hz), 4,93(lH,m,J = 6Hz), 5,5(lH,s), 6,08(lH,s), 7,15 - 8,15(8H,m).

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Beispiel 6: ^-^Z^^S-Benzoxadiazol-^^yl}.;!i4-dihy_dro-5-iso;

(Veresterung des Imidazolides mit Aminoalkohol)

Eine'Lösung von 4 g 4-(2,l,3-Benzoxadiizol-4-yl)-l,4-dihydro-5-(lH-imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäureisopropylester und 7,0 g 10-(N-Methylbenzyl amino)decan-l-öl in ml Dioxan wird 16 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann im Vakuum eingedampft und das Produkt 3 Stunden auf 80° erhitzt. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol 19:1 als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält die Ti te!verbindung (freie Base: OeI; Hydrochlorid: amorph).

NMR-Spektrum: siehe Beispiel 2.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Aminoalkohol erhält man wie folgt:

a) Zu einer Lösung von 20 g Decan-1,10-diol und 20 ml N-Ethyldiisopropylamin in 800 ml Methylenchlorid und 100 ml Aceton wird bei 30° eine Lösung von 4,5 ml Methansulfonsäurechlorid in 60 ml Methylenchlorid zugetropft und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält den Methansulfonsäure-(10-hydroxydecyl)ester (Smp. 48° - aus Ether, nach Chromatographie an Kiesel gel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether 2:1 als Eluierungsmittel).

b) Ein Gemisch von 8,5 g des wie hieroben unter a) beschrieben erhaltenen Mesylates und 12,3 g N-Methylbenzyl ami η wird 2 Stunden auf 80° erhitzt. Man erhält das 10-(N-Methylbenzylamino)decan-l-ol (OeK nach Chromatographie an Kiesel gel unter Verwendung von Ether als Eluierungsmittel).

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Beispiel 7: 4;[2_iT_,3-Benzoxadiazol_;4-^l_i^l_₁4;di_hydro;5-iso-

(Veretherung des Mesylates)

2,3 g 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l₅4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethy1~3-pyridincarbonsäure(10-methansulfonyloxydecyl)ester in 30 ml Methanol werden mit 0,5 g Kaliummethyl at umgesetzt und das Gemisch wird 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird das Produkt in Ether gelöst, die Lösung mit IN Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kiesel gel unter Verwendung von Ether/Hexan 1:1 als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält die Titel verbindung (OeI).

NMR-Spektrum (CDCl₃)/(ppm): 0,98(3H,d,J = 6Hz), 1,1 - 1,9 (19H,m), 2,32(H,s), 3,35(3H,s), 3,39(2H,t,j = 6Hz), 4,0 (2H,t,J = 6Hz), 4,95(lH,m,J = 6Hz), 5,5(lH,s), 6,3(lH,s), 7,2 7,8(3H,m).

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Folgende Verbindungen der Formel I werden auf analoge Weise ausgehend von den entsprechenden Ausgangsprodukten erhalten;

Analog zu Beisp.Nr.

8	1
9	1
10	1
11	1
11a	1
12	2²>;6
13	2^]);6
14	2;6
15	2;6
16	2;6
17 18 19	2;6 2³>;6 2⁴);6
20	2;6

AR,

2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-8enzoxadiazol-4-yl 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-ßenzoxadiazol-4-yl 2,l,3-3enzoxadiazol-4-yl

2,1,3-6enzoxadiazol-4-yl 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-B enzoxadiazol-4-yl

H	Me	iPr	-(CH	2)τ «OH
H	Me	iPr	-(CH	₂J_1OOH
H	Me	Me	-(CH	₂)₁₀0H

H Me -(CH₂J₉Me -(CH₂)_1OOH H Me Et

H H H H H H H H H

Me Me Me Me Me Me Me Me Me

iPr

(CH₂J₁₀N(Me)Bz (CH₂)₁₀N(Me)Bz

(CH₂)₁₀O-CH(Phe)₂

(CH₂J₁₀N(Me)Bu (CH₂J₁₀N(Me)CH₂CH₂PiIe

₀Me

-(CH₂)₁₀N(Me)Bz

Konfiguration in 4-Stel lung [_ des 1,4-Di hydro-! pyridinylrestes]

Me	(+J(R) / \ /C \	..!'. "	—ί
we	H(S)	((Ct < t t * i t I t	O O
Me	(R.S)	* t « t 4 * * I * « * O ,	6070
Me Me	(R.S) (R.S)	« ( 4 I « I «
		1 t t lit*
Me	(-J(SJ
Me	(+J(R)
Me	(R.sj
Me	(R.sj
Me	(R.S)
Me Me	(R.S) (R.S)
Me	(R,S)
Me	(R.S)

Beisp. ' Nr.	Analog- zu Beisp.Nr.	Q	•	^Rl	R₂	^R3	AR₄ 1	^R5	Konfiguration in 4-Stellunq des 1,4-Di-
								hydropyridiny
		2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl						restes
21	2;6	2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	- (CHo)! _nN (Me )CH_oCH_o-<<5V-0Me	Me	(R.S)
22	2;6	2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	*^c ^IU /—ν ^ά £■* ^-^OMe** "(CH₂J₁₀-N J-CH(p-F-Phe,₂	Me	(R.S)
23	2;6	2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	-(CH₂J₅N(Me)CH₂-^gMe	Me	(R.S)
24	2;6 o\	2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	-(CH₂J₅N(Me)CH₂CH-^Mf	Me	(R.S)
25	2²);6	2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	-(CH₂)_loNj-CHPhe₂	Me	H(S)
26	2^IJ;6	2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	-(CH₂)₁₀Nll-CHPhe₂	Me	(+J(R)
26a	2·6·-^Ί°)	2,1,3-B'enzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	-(CH₂J₁₀NHMe	Me	(R.S)
26b	2;6	2,1,3-ßenzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	-(CH₂J₁₀O-Me	Me	(R.S)
26c	2;6	2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	-(CH₂)_lo-£>-(o-Me0)Phe	Me	(R.S)
26d	2;6	2,1,3-8enzoxadiazol-4-yl	H .	Me	iPr	"(^CH ₂)lO"^Nw)- CH(PHe)₂	Me	(R,S)
26 e	2;6	2,1,3-ßenzoxadiazol-4-yl	H ~	Me-	iPr	-(CH₂J₁₀-O-Bz	Me	(R.S)·
27	Cl Ο \	2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	-(CH₂J₁₀NH₂	Me	(+J(R)
28	3⁵);2²);6	2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	-(CH₂J₁₀NH₂	Me	("J(SJ
29	₃3)6)_;23)_;6	2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl I i	H	Me	Me·	"(CHo)₁₀NH₂	Me	(R,S)
\ 30	2;6	H	Me	iPr	-(CH₂J₁₀NH₂	Me	(R.S)

O O

(Ti CD

Bei sp^:.
Nr. ·

31	4;6
32	4;6
33	4;6
34	4;6
35	4;6
36	4:6

Analog zu
Bei.sp.Nr.

4;l

;
;l⁷)

2,1,3-3enzoxadiazol-4-yl 2,1,3-ßenzoxadiazol-4-yl 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl 2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl 2,l,3-ßenzoxadiazol-4-yl 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl

Z,] ,3-ßenzoxadiazol-4-y 2,1,3-Benzoxadi azol-4-yl 2,1,3-Benzoxadi azol-4-yl

AR,

5 Konfiguration in 4-Stellung des 1,4-Dihydropyridinylrestes

Me
Me
Me
Me
Me

iPr

Me

iPr

He iPr

<dr<

-(CH₂J₂NHCOCH₂CH
-(CH₂J₅NHCOCH₂CH₂-(O

Me Me Me Me Me Me

(R.S) (R.S) (R.S) (R.S)

H	Me	lPr	-(CH₂J₁₀NHCOMe	Me	(R	.S)
H	Me	iPr	-(CH₂J₁₀NHCOtBu	Me	(R	.S)
H	Me	iPr	-(CH_?)_lnNHCOPhe	Me	(R	.S)

Beisp. - Nr. ·	Analog zu Beisp.Nr.	Bu	2,	Q	«1	R₂	^R3	AR₄	(R.S) =	Me	Konfiguration in 4-Stellung" des 1,4-Dihy- dropyridihyl- restes
40	5;1⁸>	Bz	2,	1,3-ßenzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	-(CH₂J₁₀OCOtBu		Me	(R.S)
41	1⁸⁾	Et	2,	1,3-Benzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	-(CH₂)₁₀0C0Phe		Me ι	(R.S)
41a	1		2,	1,3-Benzoxadiazol-4-yl	H	M\|	iPr	-(CH₂J₁₀OMe	Me	(R,S)
42	.9)		1,3-Benzoxadiazol-4-yl	H	Me	iPr	*-<CH_2)\|oN<V->**	tert-Butyl	(R.S)
	=	n-Butyl		iPr	= isopropyl tBu .=
		Benzyl		Me	= Miethyl	in racemischer Form
	Ethyl		Phe	= Phenyl

CD CD K)

er» ο •^i ο

'Den als Ausgangsprodukt verwendeten (+)-(4R)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl )-l ^-dihydro-S-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-(10-methansulfonyloxydecyl )ester erhält man als OeI ausgehend vom Alkohol des Beispiels 8, wie in Beispiel 2 für das entsprechende Racemat beschrieben.

2)

Den als Ausgangsprodukt verwendeten (-)-(4S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl )-l^-dihydro-o-isopropoxycarbonyl-

2 ,S-dimethyl-S-pyridincarbonsäure-OÖ-methansulfonyloxydecyl )ester erhält man als OeI ausgehend vom Alkohol des Beispiels 9, wie in Beispiel 2 für das entsprechende Racemat beschrieben.

,'Den als Ausgangsprodukt verwendeten 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl )-l ^-dihydro-B-methoxycarbonyl^jo-dimethyl-S-pyridincarbonsäure-OO-methansuifonyloxydecyl)ester erhält man ausgehend von der Verbindung des Beispiels 10, wie in Beispiel 2 für die entsprechende 5-Isopropoxycarbonyl-Verbindung beschrieben.

'Den als Ausgangsprodukt verwendeten 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5- ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-(10-methansulfonyloxydecyl)ester erhält man ausgehend von der Verbindung des Beispiels 11a, wie in Beispiel 2 für die entsprechende 5-Isopropoxycarbonyl-Verbindung beschrieben.

'Der (+)-(4R)- und, bzw., (-)-(4S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-(10-phthalimidodecyl)ester werden erhalten als OeI, ausgehend vom in Fussnote 1) bzw. Fussnote 2) beschriebenen Mesylat, wie in Beispiel 3 für das entsprechende Racemat beschrieben.

f '

6)

Den als Ausgangsprodukt verwendeten 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-(10-phthalimidodecyljester erhält man ausgehend von der in Fussnote 3) beschriebenen Mesylatverbindung, wie in Beispiel 3 für die entsprechende 5-Isopropoxycarbonylverbindung beschrieben.

'Das als Ausgangsprodukt verwendete Amidoalkohol erhält man durch Umsetzung des entsprechenden Aminoalkohols mit dem geeigneten Acylierungsmittel.

'Den als Ausgangsprodukt verwendeten Alkohol/Ester erhält man durch Umsetzung eines Ueberschusses des entsprechenden Diols mit dem entsprechenden Acylierungsmittel.

'Ausgehend von 1,4 g der Verbindung des Beispiels 17 in Form der freien Base, gelöst in 20 ml Methanol, durch Umsetzung mit 0,21 ml Methyliodid während 4 Stunden bei Raumtemperatur.

10)

Analog zu Beispiel 2, jedoch durch Abspaltung der Benzyl schutzgruppe aus der Verbindung des Beispiels 2 als letzte Stufe, mit Wasserstoff über Palladium 10% auf Kohle in Methanol.

O O I

cn ο

Physikalische Charakterisierungsdaten für die Verbindungen in der obigen Tabelle lauten wie folgt:

Beispiel Nr.	Smp.	ω»	^Cot]D⁴⁶	(c = 1 g/dl in	g/dl	Ethanol)
8	η uel	+ 20°	+ 28°	(c = 1 g/dl in	g/dl	ethanol)
9	η OeI	- 20°	- 28°	-
10	η OeI	-	-	-
11	η OeI	-	-	-
11a	η OeI	-	-	(c = 0.9		in E.thanol)
12	ch amorph	- 14°	- 19°	(c = 0.9		in ε thanol)
13	ch amorph	+ 13°	+ 19°	-
14	fu 130°	-	-	-
15	b OeI	-	-	-
16	b OeI	-	-	-
17	fu 95°	-	-	-
18	ch amorph	-	-	-
19	ch amorph	-	-	-	g/dl
20	ch amorph		-	-	g/dl
21	ch amorphi -	-	-	-
22	ch amorph	-	-	-
23	ch amorph	-	-	-
24	ch amorph	-	-	(c = 0.5		in Ethanol)
25	fu 130°	- 12°	- 16°	(c = 0.7		in Ethanol)
26	fu 130°	+ 12°	+ 18°	-
26a	ch amorph		-
26b	b OeI;			-
	ch amorph	-	-
26c	b OeI;			-
	ch amorph	-
26d	b OeI;			-
	ch amorph	-	-
26e	b OeI;
	ch amorph

CD CD K)

	t	Smp.	84°	5)	20	r η⁵⁴⁶	freien Base	tionssalzes mit	(c	.8 g/dl	in Ethanol)
•Beispiel			83°	7)	^n	η	Säureaddi	tionssalzes mit	(c	.6 g/dl	in Ethanol)
It.		b	105°				Säureaddi	Form
27		b	102°	der	■ 24°	+ 33°	leutraler
28		b	amorph	des	• 24°	- 33°
29		b	amorph	des	-	-
30		η	amorph.	= in freier, ι	-	-
31		η	amorph	-	-
32		η	amorph	-	-	(C =	R n/Hl	in Ethanol)
33		η	amorph	-	-	(C =	5 g/dl	in Ethanol)
34		η	OeI	-	-		- '
35		η	amorph	-13°	-18°		-
36		η	amorph	+13°	+20°		-
37		η	OeI	-	-		_
38		η	s. Beisp.	-	-
39		η	s. Beisp.	-	-
40		(	38"	-	-		-
41		(	= in Form
41a			= in Form				Chlorwasserstoffsäure
42			= in Form	—	—		Fumarsäure

			= 0
ch			s 0
fu
r
1



	η.
	0.

(Ti O

Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Arzneimittel verwendet werden.

Sie zeigen für Calciumantagonisten typische Wirkungen. Sie weisen eine ausgesprochene muskelrelaxierende Wirkung, insbesondere auf die glatte Muskulatur, auf, wie aus der Feststellung von vasodilatierender und blutdrucksenkender Aktivität in Standard-Tests hervorgeht. So bewirken sie z.B. im Test der anästhetisierten

IQ Katze unter Verwendung von "tracer" Mikrokugeln (R. Hof et al., Basic Res. Cardio!. 75_[1980] 747-756 und_76 (1981) 630-638", R. Hof et al., J.Cardiovasc,Pharmacol. 4· [1982] 352-362)koronare Vasodilatation, eine Zunahme des Blutflusses in der Skelettmuskulatur und eine Abnahme des Blutdruckes nach intravenöser Verabreichung von etwa 3 bis etwa 300yug/kg, z.B. von etwa 10 bis etwa lOOjug/kg.

Eine Abnahme des Blutdruckes wird ebenfalls an der wachen, spontanhypertonen Ratte (Methode von Gerold und Tschirki, Arzneimittelforschung 18 [1968] 1285) nach Verabreichung von etwa 1 bis etwa ^O mg/kg p.o. festgestellt. Die Verbindungen sind länger-wirksam als bekannte Standardverbindungen, sie eignen sich z.B. zur einmal-täglichen Verabreichung. Die Verbindungen werden ausserdem peroral besonders gut resorbiert.

Sie eignen sich daher als Calciumantagonisten zur Prophylaxe und Therapie von

- Koronarinsuffizienz, z.B. Angina pectoris;

- weiteren Störungen der Zirkulation, z.B. in den Gliedern, wie dem intermittierenden Hinken und Spasmen, z.B. cholisch;

- Asthma, z.B. anstrengungsbedingtem Asthma; und

- Hypertonie.

- 48 - 100-6070

Sie weisen ebenfalls eine vasodilatierende Wirkung auf die kapillaren Blutgefässe im Carotisbereich auf", die vasokonstriktorische Wirkung von Serotonin wird dabei unterdrückt und die assoziierte Dysregulation gehemmt. Sie eignen sich daher zur Prophylaxe und Behandlung der Migräne und vaskulärer Kopfschmerzen, wie "Cluster headache", insbesondere zur Intervallbehandlung (Vorbeugung) der Migräne. Bevorzugt in dieser Indikation sind diejenigen Verbindungen, die eine verhältnismässig bescheidene Wirkung auf den Blutdruck und die peripheren Blutge-

10 fasse ausüben.

Für oben genannte Anwendungen als Arzneimittel variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 1 mg bis ungefähr 200 mg erreicht", die Verabreichung kann nötigenfalls in 1 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale oder nicht-orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 0,3 mg bis ungefähr 200 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. etwa 5 mg bis etwa 50 mg.

Bevorzugt sind die Titelverbindungen der Beispiele 2, 5, 14, 29 und 41, insbesondere der Beispiele 2 und 14.

Bevorzugt bei der Prophylaxe und Behandlung der Migräne und vaskulärer Kopfschmerzen sind diejenigen Verbindungen, in denen Q einen 2,1,3-Benzothiadiazolylrest darstellt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, können allein oder in geeigneter

* - 49 - 100-6070

Dosierungsform verabreicht werden. Die Arznei formen, z.B. eine Kapsel geeignet für z.B. sublinguale Verabreichung, oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen* die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen HiI fs- und Trägerstoffe verwendet werden.

Claims

SANDOZ-PATENT-GMBH "_ Case lOQ-6070 7850 Lörrach 1,4-DIHYDROPYRIDIN-DERIVATe, IHRE HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE "PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN . . . ! Patentansprüche:

1. Die Verbindungen der Formel I

*,U':j R OOC—_n^^vs— COO-AR₇, ^J - ι 4

worin ;

R-, Wasserstoff", Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen", oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;

R2 und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten;

.Ro für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder unabhängig die hierunter für -AR₄ angegebene Bedeutung besitzt, einschliess-Iich der Massgabe;

R₄ steht für: Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; -OCOR₆; -NR₇R₃; oder -NgN", worin

-EPO COPY ffi

Rg bedeutet: Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen', Phenyl, Phenyl alkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Bisphenylalkyl mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei diese drei Reste gegebenenfalls in den Phenyl ringen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiert sind durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53', ein 5-gliedriger Heteroarylrest mit 1 Heteroatom aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel oder 2 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff und entweder Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel j oder ein 6-gliedriger Heteroarylrest mit 1 bis 4 Stickstoffatomen;

R₇ für Wasserstoff steht oder die oben für Rg angegebene Bedeutung besitzt;

R₀ steht für: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

O im

oder -CORg bedeutet, worin R_g die oben für Rg angegebene Bedeutung besitzt;

-Ng)bedeutet: ein 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer · Ring , der gegebenenfalls, falls er gesättigt und 6- oder 7-gliedrig ist, ein weiteres Heteroglied aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und =NR,_Q enthält, worin R₁₀ entweder Wasserstoff bedeutet oder die oben für ■ Rg angegebene Bedeutung besitzt;

A · für Alkyl en mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen steht; und

Q ein annelliertes, vollständig ungesättigtes Ringsystem mit mindestens 2 verschiedenen Ringheteroatomen insgesamt und mit aromatischem Charakter bedeutet;

^EpO copy

- 3 - ' 100-6070

mit der Massgabe, dass,

falls R. Hydroxy; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen', wie oben definiertes -NrTy oder -NRiRA bedeutet; worin R^ steht für: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen- * -7 Stoffatomen; unsubstituiertes Phenyl; oder unsubsti-

tuiertes Phenyl alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; * und

Ro Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;

10 dann A für Alkyl en mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen steht·,

und ihre Ammoniumsalze, in denen R^ für eine der oben für R₄ definierten tertiären Aminogruppen steht und quaternisiert ist mit einer Gruppe der Formel AIkY, worin Alk Alkyl mit 1 bis 4 ' Kohlenstoffatomen und Y den Rest einer Säure bedeuten,

15 in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie den 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l^-dihydro-S-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridin-carbonsäure-[10-(N-benzylmethylamino)-decyl]ester,

20 in freier Form oder in Salzform.,darstellt.

3. Die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, zur Verwendung als Arzneimittel.

4. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen» dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende

Verbindungen der Formel II

100

-^21992

Z¹-OC

CO-Z

worin

R R₂, R₅ und Q obige Bedeutung besitzen, Z für eine reaktive Gruppe steht und

Z¹ entweder eine reaktive Gruppe bedeutet oder die oben für -OR₃ angegebene Bedeutung besitzt,

zweckmässig umwandelt,

und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform gewinnt.

5. Verwendung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze als Arzneimittel.

6. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze.