ES2245823T3 - Un procedimiento para la preparacion de bencenosulfonato de amlodipina. - Google Patents
Un procedimiento para la preparacion de bencenosulfonato de amlodipina.Info
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Abstract
Se presenta un procedimiento para la preparación de bencenosulfonato de amlodipina, en el cual una sal de amlodipina con un ácido orgánico o inorgánico se hace reaccionar con bencenosulfonato de metal alcalino en un medio acuoso o en una mezcla de agua-alcohol C{sub,1-2}. El bencenosulfonato de amlodipina se utiliza para la preparación de un medicamento que tiene actividad de bloqueo del canal del calcio, útil en el tratamiento de enfermedades coronarias y de la hipertensión arterial.
Description
Un procedimiento para la preparación de
bencenosulfonato de amlodipina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de bencenosulfonato de amlodipina,
es decir, bencenosulfonato de
2-(2-aminoetoximetil)-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidropiridina,
de la fórmula I, según se muestra en el dibujo anexo.
La amlodipina es un moderno medicamento,
perteneciente al grupo de bloqueadores de los canales de calcio.
Exhibe una significativa selectividad contra las arteriolas y
arterias coronarias de resistencia, y propiedades farmacocinéticas
específicas: buena biodisponibilidad, prolongada semivida,
instauración y desaparición de la instauración de la acción lentas,
así como una prolongada reacción farmacológica, con ausencia de
cualquier interacción sustancial con otros medicamentos.
Debido a estas ventajas, amlodipina se utiliza
con éxito en el tratamiento de la hipertensión arterial como agente
terapéutico de primera elección; también se le usa con éxito en el
tratamiento de la enfermedad coronaria, incluida la angina de
Prinzmetal, y de otras enfermedades del sistema circulatorio.
Aunque amlodipina exhibe actividad biológica en
su forma de base libre, en las preparaciones farmacéuticas se le
utiliza como una sal con ácidos farmacológicamente aceptables.
La Solicitud de Patente Europea EP 089.167
describe una serie de sales de amlodipina farmacéuticamente
aceptables tales como el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato,
fosfato, acetato, maleato, tartrato, citrato y otras. El maleato se
señala como la sal más preferida.
La Solicitud de Patente Europea EP 0244944
describe el procedimiento para la preparación del bencenosulfonato
de amlodipina, que comprende tratar amlodipina como base libre con
ácido bencenosulfónico o, de manera alternativa, con una sal de
amonio del ácido bencenosulfónico, en un disolvente orgánico inerte.
En los ejemplos de realización (Ejemplos I y V), se utiliza como
disolvente alcohol metilado industrial.
El bencenosulfonato de amlodipina se ha aceptado
para la administración de amlodipina en forma tanto de comprimidos
como de soluciones acuosas estériles.
El bencenosulfonato de amlodipina exhibe ciertas
propiedades físicas que lo hacen especialmente adecuado como sal de
amlodipina farmacológicamente aceptable. Es mucho más estable que
otras sales, tanto en estado sólido como en solución; es
relativamente bien soluble en agua (4,6 mg/ml), pero no
higroscópico. El pH de una solución acuosa saturada es de
aproximadamente 6,6, siendo relativamente próximo al pH de la
sangre de 7,4. Por último, debido a sus excelentes propiedades
mecánicas, se puede comprimir fácilmente, formando comprimidos de
buena calidad, que no se adhieren al punzón de la máquina de
compresión, etc.
Sin embargo, aunque el bencenosulfonato de
amlodipina satisface de forma excelente los requisitos que se
exigen a un material farmacéutico adecuado, el procedimiento para
su preparación presenta algunos inconvenientes.
El procedimiento para la preparación de
bencenosulfonato de amlodipina según el documento EP 0244 944
comprende hacer reaccionar la base libre de amlodipina con ácido
bencenosulfónico. El procedimiento se lleva a cabo en un alcohol y,
por esta causa, puede generar riesgos de incendio debidos a la
inflamabilidad del alcohol. El inconveniente adicional obedece al
hecho de que la reacción utiliza ácido bencenosulfónico libre, que
es una sustancia cáustica, corrosiva y nociva. Además, debido a su
elevada higroscopia, el ácido requiere condiciones especiales
durante el transporte y manipulación y, en la práctica, se utiliza
en forma de un material oleoso denso que contiene aproximadamente
90% de ácido y aproximadamente 10% de agua.
El procedimiento alternativo exhibe también
algunos riesgos. Aunque se ha sustituido el peligroso ácido
bencenosulfónico por su sal de amonio, eliminado de este modo los
riesgos e inconvenientes relacionados con el uso del ácido libre,
la formación de bencenosulfonato de amlodipina se acompaña, sin
embargo, de la producción de amoniaco gaseoso, que es tóxico y
peligroso, y que se debe absorber y desactivar de manera adicional.
Evidentemente, sigue existiendo el riesgo de incendio asociado con
un alcohol inflamable.
Los riesgos y dificultades anteriormente
mencionados se eliminan mediante el procedimiento para la
preparación de bencenosulfonato de amlodipina de la presente
invención.
\newpage
De acuerdo con la invención, el procedimiento
para la preparación de bencenosulfonato de amlodipina de la fórmula
I
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se distingue porque una sal de
amlodipina con un ácido orgánico o inorgánico, seleccionada de
acetato, formiato, cloroacetato, hidrobromuro, nitrato,
hidrocloruro y metanosulfonato, se hace reaccionar con
bencenosulfonato de un metal alcalino en un medio acuoso, o en una
mezcla de agua y alcohol
C_{1}-C_{2}.
Preferentemente, la sal de amlodipina es
hidrocloruro, acetato o formiato, en particular hidrocloruro.
El bencenosulfonato de metal alcalino comprende
bencenosulfonato de litio, sodio y potasio. Se prefiere, en
especial, el bencenosulfonato sódico como producto químico de
precio económico, seguro, estable y disponible en el comercio.
La mezcla preferida de
agua-alcohol es la mezcla de
agua-etanol, que comprende desde 20 hasta 50% (en
volumen) de etanol, en especial la mezcla 1:1.
El procedimiento de la invención se puede llevar
a cabo preparando una solución de sal de amlodipina en agua o en
una mezcla de agua-alcohol, y agregar,
preferentemente a 5-40ºC y vigorosa agitación, una
solución de bencenosulfonato sódico en agua, en una cantidad
estequiométrica o, preferentemente, en una relación molar de
bencenosulfonato sódico/sal de amlodipina de 1:1,15. La mezcla se
agita durante aproximadamente 10-60 minutos, se
calienta opcionalmente a 40ºC y, a continuación, se enfría a 10ºC.
El precipitado resultante de bencenosulfonato de amlodipina se
separa por filtración, se lava dos veces con agua, y se seca. SI la
sal se separa en forma de aceite, es necesario agregar algunos
cristales de bencenosulfonato de amlodipina para acelerar el
proceso de cristalización. El producto obtenido de esta manera no
contiene contaminantes. De modo alternativo, el procedimiento se
puede efectuar agregando bencenosulfonato sódico sólido a la sal de
amlodipina. El orden inverso de adición de los reactivos, es decir,
agregar la sal de amlodipina a la solución de bencenosulfonato
sódico en agua también tiene como resultado un producto con una
elevada pureza.
A continuación, se presentan los siguientes
Ejemplos no limitantes para ilustrar la invención:
Se agregó al agua (150 ml) hidrocloruro de
amlodipina (71,5 g), y la mezcla se agitó durante 15 min a 20ºC. La
solución de bencenosulfonato sódico (33,3 g) en 200 ml de agua se
agregó en porciones durante 10 min. Se agregó una pequeña cantidad
de cristales de bencenosulfonato de amlodipino como semillas para la
cristalización, y la mezcla se agitó durante 40 min. Seguidamente,
se enfrió a 10ºC y el precipitado resultante se separó por
filtración. El precipitado se lavó con agua destilada (3 x 100 ml),
y se secó. Se obtuvieron 80,0 g de bencenosulfonato de amlodipina,
p.f. = 201ºC. Rendimiento: 88%.
A la solución de bencenosulfonato sódico (4 g) en
agua (20 ml), se agregó en porciones formiato de amlodipina (9,1 g)
con agitación a 20ºC. Después de finalizar la adición, la mezcla se
agitó durante 20 min, a continuación se enfrió a 5ºC y se separó
por filtración el producto precipitado. El precipitado se lavó con
agua (2 x 20 ml), y se secó al vacío. Se obtuvieron 11,8 g de
bencenosulfonato de amlodipina, p.f. = 201ºC. Rendimiento: 90%.
A la solución de hidrobromuro de amlodipina (9,6
g) en agua (25 ml), se agregó en porciones bencenosulfonato sódico
(4 g), con vigorosa agitación. Después de finalizar la adición, la
mezcla se agitó durante 20 min, seguidamente se enfrió a 5ºC, y de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, se obtuvieron 11,6 g de
bencenosulfonato de amlodipina, p.f. = 201ºC.
A la solución de bencenosulfonato sódico (4 g) en
agua (10 ml), se agregó en porciones acetato de amlodipina (9,3 g)
en 20 ml de la mezcla de agua-etanol (1:1), con
agitación a 20ºC. Después de haber finalizado la adición, la mezcla
se agitó durante 30 min, se enfrió, entonces, a 5ºC y se agregaron
varios cristales de bencenosulfonato de amlodipina y,
adicionalmente, 10 ml de agua. De acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 2, se obtuvo bencenosulfonato de amlodipina con un
rendimiento de 83%, p.f. = 201ºC.
A partir de cloroacetato de amlodipina (10,6 g) y
bencenosulfonato sódico (4 g), y de acuerdo con el procedimiento
del Ejemplo 1, se obtuvo bencenosulfonato de amlodipina con un
rendimiento de 89%, p.f. = 201ºC.
A partir de metanosulfonato de amlodipina (10,6
g) y bencenosulfonato sódico (4 g), y de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 1, se obtuvo bencenosulfonato de
amlodipina con un rendimiento de 81%, p.f. = 201ºC.
A partir de nitrato de amlodipina (9,4 g) y
bencenosulfonato sódico (4 g), y de acuerdo con el procedimiento
del Ejemplo 1, se obtuvo bencenosulfonato de amlodipina con un
rendimiento de 83%, p.f. = 201ºC.
Claims (6)
1. Un procedimiento para la preparación de
bencenosulfonato de amlodipina de la fórmula I
caracterizado porque una sal
de amlodipina con un ácido inorgánico u orgánico, seleccionada de
acetato, formiato, cloroacetato, hidrobromuro, nitrato,
hidrocloruro o metanosulfonato, se hace reaccionar con
bencenosulfonato de metal alcalino, en un medio acuoso o en una
mezcla de agua-alcohol
C_{1}-C_{2}.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la sal de amlodipina es
hidrocloruro.
3. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el
bencenosulfonato de metal alcalino es bencenosulfonato sódico.
4. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo en la mezcla de agua-etanol que
contiene desde 20 hasta 50% de etanol, especialmente en una mezcla
1:1.
5. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo en el medio acuoso.
6. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo a una temperatura de 5 a 40ºC.
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