CZ283484B6 - Způsob výroby 5H-dibenzo (b,f) azepin-5-karboxyamid - Google Patents
Způsob výroby 5H-dibenzo (b,f) azepin-5-karboxyamid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283484B6 CZ283484B6 CZ941561A CZ156194A CZ283484B6 CZ 283484 B6 CZ283484 B6 CZ 283484B6 CZ 941561 A CZ941561 A CZ 941561A CZ 156194 A CZ156194 A CZ 156194A CZ 283484 B6 CZ283484 B6 CZ 283484B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acetic acid
- carbamazepine
- water
- iminostilbene
- cyanide
- Prior art date
Links
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 105
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical group N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- RZSIVERKPQBONE-UHFFFAOYSA-N 2-benzo[b][1]benzazepin-11-ylacetamide Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(CC(=O)N)C2=CC=CC=C21 RZSIVERKPQBONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 abstract 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 abstract 3
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 acyl isocyanide Chemical compound 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ZSMRRZONCYIFNB-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[b][1]benzazepine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 ZSMRRZONCYIFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- KMJHZCLHURUEKI-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1]benzazepine-11-carbonitrile Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C#N)C2=CC=CC=C21 KMJHZCLHURUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJYHXJGXDPGBA-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1]benzazepine-11-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)Cl)C2=CC=CC=C21 APJYHXJGXDPGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby 5H-dibenzo(b,f)azepin-5-karboxyamidu jehož podstata spočívá v tom, že iminostilben reaguje s alkalickými kyanidy v kyselině octové , ve vodném roztoku kyseliny octové nebo v alkoholovém roztoku kyseliny octové.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 5H-dibenzo/b,f/azepin—5—karboxyamidu. Tato látka je zavedena v lékařství pod označením carbamazepin. Má vzácné fyziologické vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
Carbamazepin slouží k léčení mnoha onemocnění centrálního nervového systému.
Pro syntézu carbamazepinu je známo více postupů. Tak se může carbamazepin vyrobit:
- reakcí iminostilbenu s fosgenem na 5H-dibenzo/b,f/azepin-5-chlorid kyseliny karboxylové a následným přidáním amoniaku buď k izolované sloučenině nebo také k obdržené reakční směsi, jak je uvedeno v US-PS 2 948 718, DD-PS 297 962 a 298 508 a rovněž EP 423 679, nebo
- reakcí 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo/b,f/azepinu po sobě s fosgenem, l,3-dibrom-5,5-dimethyhydantoinem, uhličitanem draselným a amoniakem podle GB-PS 1 245 606, nebo
- reakcí iminostilbenu s acyloisokyanidem na 5H-dibenzo/b,f/azepin-5-(N-acyl)-karboxamid a následnou hydrolýzou, viz DE-OS 23 07 174, nebo
- reakcí 5-(methylisothiokarbamoyl)-5H-dibenzo/b,f/azepin-hydrojodidu s alkaliemi, jak je uvedeno v DE-OS 26 37 666, nebo
- kyselou nebo alkalickou hydrolýzou 5-kyano-5H-dibenzo/b,f/azepinu, jak je uvedeno v EP 029 409.
Tyto známé postupy mají řadu nevýhod. Tak například mnoho z uvedených postupů vyžaduje nasazení vysoce toxického fosgenu, případně halogenkyanu. Při syntéze podle DE-OS 23 07 174 je nutný nestabilní a obtížně přístupný acylisokyanid. U postupu podle DE-OS 26 37 666 vzniká jako vedlejší produkt jedovatý methylmerkaptan.
Carbamazepin se může dále vyrábět:
- reakcí iminostilbenu s kyselinou kyanovou v organickém rozpouštědle nebo směsi za přítomnosti okyselovacího prostředku-viz EP 277 095. Okyselovací prostředek se účastní reakce jenom katalyticky a slouží ke zvýšení rychlosti reakce iminostilbenu a kyseliny kyanové.
Kyanová kyselina, potřebná pro reakci, se zavádí do reakční směsi v podobě plynu, může se ale také získat zpracováním soli kyanové kyseliny kyselinou. Poněvadž kyanová kyselina vytváří s vodou, alkoholy a aminy nežádoucí vedlejší reakce, nastává reakce za dalších podmínek, to znamená pokud možno v organických roztocích bez vody, alkoholů a aminů a za vyloučení vodní PáryTyto podmínky znesnadňují celkové vedení reakce a vyžadují dodatečné materiální a technické náklady.
- 1 CZ 283484 B6
Podstata vynálezu
Předložený vynález spočívá v úkolu nalézt technicky jednoduchý způsob výroby carbamazepinu, který nemá uvedené nevýhody.
Podle předloženého vynálezu se toho překvapivě dosahuje tím, že iminostilben reaguje v kyselině octové, vodném roztoku kyseliny octové nebo v alkoholovém roztoku kyseliny octové s alkalickými kyanidy.
Reakce iminostilbenu s alkalickým kyanidem, jako je sodný nebo draselný kyanid, se může provést při teplotách 20 až 100 °C.
Přednostní provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se při 60 °C k promísené suspenzi iminostilbenu v roztoku kyseliny octové pozvolna přidává alkalický kyanid, přičemž přebytek kyanidu činí, vztaženo na iminostilben, cca 50 % mol.
Podle způsobu podle vynálezu může činit obsah vody ve vodném roztoku kyseliny octové až 20 % hmot.
V případě, že reakce podle vynálezu probíhá v alkoholovém roztoku kyseliny octové, může tento roztok obsahovat až 10 % hmot, alkoholu.
Přednostně se pro tuto reakci z alkoholů používají methanol a ethanol.
Pozvolný přídavek alkalického kyanidu se může provést dávkováním po částech. Výhodnější je však přikapávání vodného roztoku alkalického kyanidu, zvláště když se použije ve vodě lehce rozpustný kyanid draselný. Přikapáváním vodného roztoku alkalického kyanidu se může způsob podle vynálezu realizovat technicky zvláště jednoduše.
Směs rozpouštědel, použitá pro reakci iminostilbenu s alkalickým kyanidem, se může po oddestilování z reakční směsi použít pro další reakci podle vynálezu.
Výsledek způsobu podle vynálezu je z mnoha pohledů překvapující.
Z literatury je sice známo, že řada aromatických primárních aminů může reagovat ve vodném roztoku kyseliny octové s alkalickými kyanidy na příslušné deriváty močoviny. Přitom se například podle Kurzem (Org. Synth. Col, svazek IV, str. 49) pracuje v roztoku kyselina octová voda v poměru 1:10 až 1:1.
Přece však se za těchto podmínek reakce iminostilbenu, sekundárního diarylaminu, s alkalickými kyanidy nezdaří. Za prvé má iminostilben oproti uvedeným aromatickým primárním aminům velmi malou zásaditost, a za druhé má iminostilben v kyselině octové mnohem menší rozpustnost než tyto aminy. Tato nízká rozpustnost dále klesá přídavkem vody, jakož také přídavkem alkoholu.
Podle vysvětlení v EP 277 095 dokonce odborník musel předpokládat, že samy stopy vody, jaké jsou obsaženy ve vzduchu, negativně ovlivňují, případně zabraňují očekávané reakci.
Nemohlo se proto předpokládat, že reakce iminostilbenu s alkalickými kyanidy nastane lehce a s velmi dobrou výtěžností v roztoku kyseliny octové s až 20 % hmot, vody, vztaženo na celkové množství rozpouštědla.
Právě tak byla překvapivá vysoká výtěžnost reakce podle vynálezu v alkoholovém roztoku kyseliny octové.
-2CZ 283484 B6
Jako výhoda se přímo prokázalo provedení reakce podle vynálezu v roztoku kyseliny octové, přičemž velmi dobrý výtěžek se obdrží za přítomnosti 5 až 10 % vody nebo alkoholu v tomto roztoku.
Příklady provedení vynálezu
Způsob podle vynálezu je dále blíže objasněn pomocí následujících příkladných provedení.
Příklad 1
Promísená suspenze 100 g iminostilbenu v 1000 ml kyseliny octové se ohřeje na 60 °C. Potom se během 160 minut přidává v jedenácti dávkách 54 g 90% kyanidu sodného. V průběhu reakce přechází iminostilben takřka úplně do roztoku, dříve než začne krystalizace carbamazepinu. Po ukončeném přidávání kyanidu sodného se reakční směs dále 20 minut při teplotě 60 °C míchá. Nakonec se ochladí na teplotu 18 až 20 °C a dvě hodiny se míchá při této teplotě.
Odsává se vznikající carbamazepin, promývá se 60 ml bezvodé kyseliny octové a suší se.
Výtěžek činí 107,8 g, tj. 87,9%, bod tekutosti je 193 až 194 °C. Z matečného louhu se vodoproudovou vývěvou oddestiluje kyselina octová. Ze zůstávajícího zbytku se vodou oddělí octan sodný, odsaje se carbamazepin, vysuší se a rekrystalizuje z toluenu. Tím se obdrží dalších 9,8 g, tj. 8 %, carbamazepinu s bodem tekutosti 191 až 193 °C. Celkový výtěžek činí 95,9 %.
Příklad 2
Suspenze 100 g iminostilbenu v roztoku z 900 ml bezvodé kyseliny octové a 100 ml vody se za míchání ohřeje na 60 °C. Potom se během 2,75 hod. přidá v 16 dávkách 58,3 g 90% kyanidu sodného. Po dvou hodinách reakce se provede k převedení nerozpuštěného iminostilbenu do roztoku krátkodobý ohřev na 80 °C.
Po zakončení přídavku kyanidu sodného se reakční směs ochladí na 18 až 20 °C a 0,5 hod. se při této teplotě míchá. Odsává se vznikající carbamazepin, promývá se roztokem ze 63 ml kyseliny octové a 9 ml vody a suší se.
Výtěžek činí 110,1 g, tj. 89,8 %, bod tekutosti je 191 až 195 °C.
Z matečného louhu se oddestiluje rozpouštědlo. Ze zůstávajícího zbytku se vodou vydělí octan sodný, odsaje se carbamazepin, usuší se a rekrystalizuje se v toluenu. Tím se obdrží dalších 5 g, tj. 4,1 %, carbamazepinu s bodem tekutosti 188 až 190 °C. Celkový výtěžek tak činí 93,9 %.
Příklad 3
Suspenze z 30 g iminostilbenu v roztoku z 225 ml kyseliny octové a 45 ml vody se za míchání ohřeje na 60 °C. Potom se během 2,75 hod. přidá v 16 dávkách 17,5 g 90% kyanidu sodného. Po 1,5 hod. reakce se reakční směs k rozpuštění malého množství nerozpuštěného iminostilbenu krátkodobě ohřeje na 80 °C.
-3 CZ 283484 B6
Po ukončení přidávání kyanidu sodného se reakční směs udržuje ještě 10 min na 60 °C. Potom se ochlazuje na 18 až 20 °C a 1 hod. se při této teplotě míchá. Odsává se vznikající carbamazepin a promývá se 20 ml roztoku kyseliny octové ve vodě v poměru 6:1a suší se.
Výtěžek činí 32,9 g, tj. 89,2%, bod tekutosti je 189 až 191 °C. Z matečného louhu se beze zbytku oddestiluje rozpouštědlo. Ze zůstávajícího zbytku se vodou oddělí octan sodný, odsaje se carbamazepin, suší se a rekrystalizuje v toluenu. Tím se obdrží dalších 1,8 g, tj. 4,8%, carbamazepinu s bodem tekutosti 191 až 193 °C. Tím činí celkový výtěžek 94 %.
Příklad 4
Suspenze 60 g iminostilbenu v 600 ml kyseliny octové se za míchání ohřeje na 60 °C. Potom se vytvoří roztok ze 40 g 98% kyanidu draselného a 66 ml vody a během dvou hodin se přikapává. V mezidobí se reakční směs k rozpuštění nerozpuštěného iminostilbenu krátkodobě ohřeje na 80 °C.
Po ukončení přidávání kyanidu draselného se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu, odsává se carbamazepin a suší se. Obdrží se 33 g, tj. 89,9 %, carbamazepinu s bodem tekutosti 190 až 193 °C.
Zpracováním matečného louhu analogicky jako v příkladě 3 se obdrží dalších 3,3 g carbamazepinu. Tím se celkově vytěží 93,2 %.
Příklad 5
Promíchaná suspenze 100 g iminostilbenu v roztoku 1000 ml kyseliny octové a 150 ml vody se ohřeje na 60 °C. Potom se během 5 hod. přidává ve 13 dávkách 98% kyanid draselný.
Po ukončení přídavku kyanidu draselného se reakční směs ještě 30 min míchá a pak se ochladí na 18 až 20 °C. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se 60 ml kyseliny octové a 400 ml vody a suší se.
Výtěžek činí 11,2 g, tj. 90,2 %, carbamazepinu s bodem tekutosti 191 až 193 °C. Z matečného louhu se oddestiluje rozpouštědlo a ze zbytku se oddělí vodou octan draselný. Odsaje se carbamazepin, promyje se vodou, rekrystalizuje z toluenu a suší se. Tím se obdrží dalších 7,5 g, tj. 6,1 %, carbamazepinu s bodem tekutosti 190 až 192 °C. Celkový výtěžek tak činí 97 %.
Příklad 6 kg iminostilbenu se v roztoku z 28,5 1 kyseliny octové a 1,5 1 vody ohřeje za míchání na 60 °C. Během 2 hod. se přidá 1,66 kg 98% kyanidu sodného, směs se ochladí na 15 °C, usazenina se ještě 2 hod. udržuje na teplotě 20 až 15 °C, odsává se carbamazepin, promývá se 2 1 kyseliny octové a suší se.
Výtěžek carbamazepinu činí 3,39 kg, tj. 92,5 %, bod tekutosti je 190 až 192 °C. Po oddestilování 22 1 kyseliny octové a přidání 10 1 vody ke zbytku, krátkém míchání, odsátí a promytí 5 1 vody a také sušením se získá dalších 0,28 kg produktu, který po rekrystalizaci z toluenu činí 0,23 kg, tj. 6,3 %. Celkový výtěžek tak činí 98,8 %.
-4CZ 283484 B6
Příklad 7 g iminostilbenu v roztoku 360 ml kyseliny octové a 50 ml ethanolu se za míchání ohřeje na 60 °C a při této teplotě se během 1,5 hod. přidá 20 g 98% kyanidu sodného. Směs se krátce ohřeje na 80 °C, ještě hodinu se míchá při teplotě 60 °C a ochladí se na 15 °C, odsává se carbamazepin, načež se promývá 20 ml kyseliny octové a suší se.
Výtěžek carbamazepinu činí 29,4 g, tj. 80,3 %, bod tekutosti je 189 až 192 °C. Po přidání 1 g kyanidu sodného k matečnému louhu, destilování matečného louhu, přidání vody ke zbytku po destilaci a rekrystalizaci suchého produktu z toluenu vzniká další carbamazepin s bodem tekutosti 190 až 193 °C. Celkový výtěžek carbamazepinu tak činí 93,7 %.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 5H-dibenzo/b,f/azepin-5-karboxyamidu, vyznačující se tím, že iminostilben reaguje s alkalickými kyanidy v kyselině octové, ve vodném roztoku kyseliny octové nebo v alkoholovém roztoku kyseliny octové.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že vodný roztok kyseliny octové obsahuje až 20 % hmot. vody.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkoholový roztok kyseliny octové obsahuje až 10 % hmot, alkoholu.
- 4. Způsob podle nároků la3, vyznačující se tím, že alkoholem je methanol nebo ethanol.
- 5. Způsob podle nároků laž4, vyznačující se tím, že se alkalický kyanid přidává do reakční směsi postupně.
- 6. Způsob podle nároků laž5, vyznačující se tím, že se alkalický kyanid přidává ve vodném roztoku.
- 7. Způsob podle nároků laž6, vyznačující se tím, že alkalickým kyanidem je kyanid sodný nebo kyanid draselný.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ941561A CZ283484B6 (cs) | 1994-06-24 | 1994-06-24 | Způsob výroby 5H-dibenzo (b,f) azepin-5-karboxyamid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ941561A CZ283484B6 (cs) | 1994-06-24 | 1994-06-24 | Způsob výroby 5H-dibenzo (b,f) azepin-5-karboxyamid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ156194A3 CZ156194A3 (en) | 1996-01-17 |
| CZ283484B6 true CZ283484B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=5463465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941561A CZ283484B6 (cs) | 1994-06-24 | 1994-06-24 | Způsob výroby 5H-dibenzo (b,f) azepin-5-karboxyamid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ283484B6 (cs) |
-
1994
- 1994-06-24 CZ CZ941561A patent/CZ283484B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ156194A3 (en) | 1996-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2245823T3 (es) | Un procedimiento para la preparacion de bencenosulfonato de amlodipina. | |
| HUT57735A (en) | Process for producing benzimidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| EP0269378A1 (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
| US5808058A (en) | Process for the preparation of 10-OXO-10, 11-dihydro-5H-dibenz (b,f) azepin-5-carboxamide | |
| CA2407173C (en) | Process for the preparation of 10-methoxycarbamazepine | |
| NO154725B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 5-karbamyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenz (b,f)azepin. | |
| EP0349432B1 (fr) | Sel de strontium, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| JPH0248548B2 (cs) | ||
| CZ283484B6 (cs) | Způsob výroby 5H-dibenzo (b,f) azepin-5-karboxyamid | |
| JP2503056B2 (ja) | １，６―ジ（ｎ▲上３▼―シアノ―ｎ▲上１▼―グアニジノ）ヘキサンの製造方法 | |
| CA1311476C (en) | Process for the manufacture of n,n-(dibenzohexatrienylene) ureas | |
| RU2124504C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5H-ДИБЕНЗ[b,F]АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА | |
| FI106123B (fi) | Menetelmä 5H-dibents(b,f)atsepiini-5-karboksamidin valmistamiseksi | |
| JP3516064B2 (ja) | ２−アルコキシ−４−ヒドラジノピリミジン化合物及び５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−チオン化合物の製造におけるそれらの利用 | |
| HU213670B (en) | Process for producing 5-carbamoyl-5h-dibenz(b,f)-azepine | |
| Arcus et al. | 214. iso Cyanates. Part III. Benzoyl iso cyanate | |
| JP3558683B2 (ja) | ５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法 | |
| EP1748988B1 (en) | A process for the preparation of iminostilbene derivatives | |
| US6680388B2 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-N-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| US7015322B1 (en) | Process for producing carbamazepine | |
| HU215929B (hu) | Eljárás 5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid előállítására | |
| US5116974A (en) | 3-carbalkoxyamino-5-aminoacyl-5H-dibenz[b,f]azepines, and methods for making | |
| EP0688768A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid | |
| KR100909295B1 (ko) | 6-아미노메틸- 6,11-디하이드로-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090624 |