CZ283484B6 - Způsob výroby 5H-dibenzo (b,f) azepin-5-karboxyamid - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby 5H-dibenzo(b,f)azepin-5-karboxyamidu jehož podstata spočívá v tom, že iminostilben reaguje s alkalickými kyanidy v kyselině octové , ve vodném roztoku kyseliny octové nebo v alkoholovém roztoku kyseliny octové. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby 5H-dibenzo/b,f/azepin—5—karboxyamidu. Tato látka je zavedena v lékařství pod označením carbamazepin. Má vzácné fyziologické vlastnosti.

Dosavadní stav techniky

Carbamazepin slouží k léčení mnoha onemocnění centrálního nervového systému.

Pro syntézu carbamazepinu je známo více postupů. Tak se může carbamazepin vyrobit:

- reakcí iminostilbenu s fosgenem na 5H-dibenzo/b,f/azepin-5-chlorid kyseliny karboxylové a následným přidáním amoniaku buď k izolované sloučenině nebo také k obdržené reakční směsi, jak je uvedeno v US-PS 2 948 718, DD-PS 297 962 a 298 508 a rovněž EP 423 679, nebo

- reakcí 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo/b,f/azepinu po sobě s fosgenem, l,3-dibrom-5,5-dimethyhydantoinem, uhličitanem draselným a amoniakem podle GB-PS 1 245 606, nebo

- reakcí iminostilbenu s acyloisokyanidem na 5H-dibenzo/b,f/azepin-5-(N-acyl)-karboxamid a následnou hydrolýzou, viz DE-OS 23 07 174, nebo

- reakcí 5-(methylisothiokarbamoyl)-5H-dibenzo/b,f/azepin-hydrojodidu s alkaliemi, jak je uvedeno v DE-OS 26 37 666, nebo

- kyselou nebo alkalickou hydrolýzou 5-kyano-5H-dibenzo/b,f/azepinu, jak je uvedeno v EP 029 409.

Tyto známé postupy mají řadu nevýhod. Tak například mnoho z uvedených postupů vyžaduje nasazení vysoce toxického fosgenu, případně halogenkyanu. Při syntéze podle DE-OS 23 07 174 je nutný nestabilní a obtížně přístupný acylisokyanid. U postupu podle DE-OS 26 37 666 vzniká jako vedlejší produkt jedovatý methylmerkaptan.

Carbamazepin se může dále vyrábět:

- reakcí iminostilbenu s kyselinou kyanovou v organickém rozpouštědle nebo směsi za přítomnosti okyselovacího prostředku-viz EP 277 095. Okyselovací prostředek se účastní reakce jenom katalyticky a slouží ke zvýšení rychlosti reakce iminostilbenu a kyseliny kyanové.

Kyanová kyselina, potřebná pro reakci, se zavádí do reakční směsi v podobě plynu, může se ale také získat zpracováním soli kyanové kyseliny kyselinou. Poněvadž kyanová kyselina vytváří s vodou, alkoholy a aminy nežádoucí vedlejší reakce, nastává reakce za dalších podmínek, to znamená pokud možno v organických roztocích bez vody, alkoholů a aminů a za vyloučení vodní PáryTyto podmínky znesnadňují celkové vedení reakce a vyžadují dodatečné materiální a technické náklady.

- 1 CZ 283484 B6

Podstata vynálezu

Předložený vynález spočívá v úkolu nalézt technicky jednoduchý způsob výroby carbamazepinu, který nemá uvedené nevýhody.

Podle předloženého vynálezu se toho překvapivě dosahuje tím, že iminostilben reaguje v kyselině octové, vodném roztoku kyseliny octové nebo v alkoholovém roztoku kyseliny octové s alkalickými kyanidy.

Reakce iminostilbenu s alkalickým kyanidem, jako je sodný nebo draselný kyanid, se může provést při teplotách 20 až 100 °C.

Přednostní provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se při 60 °C k promísené suspenzi iminostilbenu v roztoku kyseliny octové pozvolna přidává alkalický kyanid, přičemž přebytek kyanidu činí, vztaženo na iminostilben, cca 50 % mol.

Podle způsobu podle vynálezu může činit obsah vody ve vodném roztoku kyseliny octové až 20 % hmot.

V případě, že reakce podle vynálezu probíhá v alkoholovém roztoku kyseliny octové, může tento roztok obsahovat až 10 % hmot, alkoholu.

Přednostně se pro tuto reakci z alkoholů používají methanol a ethanol.

Pozvolný přídavek alkalického kyanidu se může provést dávkováním po částech. Výhodnější je však přikapávání vodného roztoku alkalického kyanidu, zvláště když se použije ve vodě lehce rozpustný kyanid draselný. Přikapáváním vodného roztoku alkalického kyanidu se může způsob podle vynálezu realizovat technicky zvláště jednoduše.

Směs rozpouštědel, použitá pro reakci iminostilbenu s alkalickým kyanidem, se může po oddestilování z reakční směsi použít pro další reakci podle vynálezu.

Výsledek způsobu podle vynálezu je z mnoha pohledů překvapující.

Z literatury je sice známo, že řada aromatických primárních aminů může reagovat ve vodném roztoku kyseliny octové s alkalickými kyanidy na příslušné deriváty močoviny. Přitom se například podle Kurzem (Org. Synth. Col, svazek IV, str. 49) pracuje v roztoku kyselina octová voda v poměru 1:10 až 1:1.

Přece však se za těchto podmínek reakce iminostilbenu, sekundárního diarylaminu, s alkalickými kyanidy nezdaří. Za prvé má iminostilben oproti uvedeným aromatickým primárním aminům velmi malou zásaditost, a za druhé má iminostilben v kyselině octové mnohem menší rozpustnost než tyto aminy. Tato nízká rozpustnost dále klesá přídavkem vody, jakož také přídavkem alkoholu.

Podle vysvětlení v EP 277 095 dokonce odborník musel předpokládat, že samy stopy vody, jaké jsou obsaženy ve vzduchu, negativně ovlivňují, případně zabraňují očekávané reakci.

Nemohlo se proto předpokládat, že reakce iminostilbenu s alkalickými kyanidy nastane lehce a s velmi dobrou výtěžností v roztoku kyseliny octové s až 20 % hmot, vody, vztaženo na celkové množství rozpouštědla.

Právě tak byla překvapivá vysoká výtěžnost reakce podle vynálezu v alkoholovém roztoku kyseliny octové.

-2CZ 283484 B6

Jako výhoda se přímo prokázalo provedení reakce podle vynálezu v roztoku kyseliny octové, přičemž velmi dobrý výtěžek se obdrží za přítomnosti 5 až 10 % vody nebo alkoholu v tomto roztoku.

Příklady provedení vynálezu

Způsob podle vynálezu je dále blíže objasněn pomocí následujících příkladných provedení.

Příklad 1

Promísená suspenze 100 g iminostilbenu v 1000 ml kyseliny octové se ohřeje na 60 °C. Potom se během 160 minut přidává v jedenácti dávkách 54 g 90% kyanidu sodného. V průběhu reakce přechází iminostilben takřka úplně do roztoku, dříve než začne krystalizace carbamazepinu. Po ukončeném přidávání kyanidu sodného se reakční směs dále 20 minut při teplotě 60 °C míchá. Nakonec se ochladí na teplotu 18 až 20 °C a dvě hodiny se míchá při této teplotě.

Odsává se vznikající carbamazepin, promývá se 60 ml bezvodé kyseliny octové a suší se.

Výtěžek činí 107,8 g, tj. 87,9%, bod tekutosti je 193 až 194 °C. Z matečného louhu se vodoproudovou vývěvou oddestiluje kyselina octová. Ze zůstávajícího zbytku se vodou oddělí octan sodný, odsaje se carbamazepin, vysuší se a rekrystalizuje z toluenu. Tím se obdrží dalších 9,8 g, tj. 8 %, carbamazepinu s bodem tekutosti 191 až 193 °C. Celkový výtěžek činí 95,9 %.

Příklad 2

Suspenze 100 g iminostilbenu v roztoku z 900 ml bezvodé kyseliny octové a 100 ml vody se za míchání ohřeje na 60 °C. Potom se během 2,75 hod. přidá v 16 dávkách 58,3 g 90% kyanidu sodného. Po dvou hodinách reakce se provede k převedení nerozpuštěného iminostilbenu do roztoku krátkodobý ohřev na 80 °C.

Po zakončení přídavku kyanidu sodného se reakční směs ochladí na 18 až 20 °C a 0,5 hod. se při této teplotě míchá. Odsává se vznikající carbamazepin, promývá se roztokem ze 63 ml kyseliny octové a 9 ml vody a suší se.

Výtěžek činí 110,1 g, tj. 89,8 %, bod tekutosti je 191 až 195 °C.

Z matečného louhu se oddestiluje rozpouštědlo. Ze zůstávajícího zbytku se vodou vydělí octan sodný, odsaje se carbamazepin, usuší se a rekrystalizuje se v toluenu. Tím se obdrží dalších 5 g, tj. 4,1 %, carbamazepinu s bodem tekutosti 188 až 190 °C. Celkový výtěžek tak činí 93,9 %.

Příklad 3

Suspenze z 30 g iminostilbenu v roztoku z 225 ml kyseliny octové a 45 ml vody se za míchání ohřeje na 60 °C. Potom se během 2,75 hod. přidá v 16 dávkách 17,5 g 90% kyanidu sodného. Po 1,5 hod. reakce se reakční směs k rozpuštění malého množství nerozpuštěného iminostilbenu krátkodobě ohřeje na 80 °C.

-3 CZ 283484 B6

Po ukončení přidávání kyanidu sodného se reakční směs udržuje ještě 10 min na 60 °C. Potom se ochlazuje na 18 až 20 °C a 1 hod. se při této teplotě míchá. Odsává se vznikající carbamazepin a promývá se 20 ml roztoku kyseliny octové ve vodě v poměru 6:1a suší se.

Výtěžek činí 32,9 g, tj. 89,2%, bod tekutosti je 189 až 191 °C. Z matečného louhu se beze zbytku oddestiluje rozpouštědlo. Ze zůstávajícího zbytku se vodou oddělí octan sodný, odsaje se carbamazepin, suší se a rekrystalizuje v toluenu. Tím se obdrží dalších 1,8 g, tj. 4,8%, carbamazepinu s bodem tekutosti 191 až 193 °C. Tím činí celkový výtěžek 94 %.

Příklad 4

Suspenze 60 g iminostilbenu v 600 ml kyseliny octové se za míchání ohřeje na 60 °C. Potom se vytvoří roztok ze 40 g 98% kyanidu draselného a 66 ml vody a během dvou hodin se přikapává. V mezidobí se reakční směs k rozpuštění nerozpuštěného iminostilbenu krátkodobě ohřeje na 80 °C.

Po ukončení přidávání kyanidu draselného se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu, odsává se carbamazepin a suší se. Obdrží se 33 g, tj. 89,9 %, carbamazepinu s bodem tekutosti 190 až 193 °C.

Zpracováním matečného louhu analogicky jako v příkladě 3 se obdrží dalších 3,3 g carbamazepinu. Tím se celkově vytěží 93,2 %.

Příklad 5

Promíchaná suspenze 100 g iminostilbenu v roztoku 1000 ml kyseliny octové a 150 ml vody se ohřeje na 60 °C. Potom se během 5 hod. přidává ve 13 dávkách 98% kyanid draselný.

Po ukončení přídavku kyanidu draselného se reakční směs ještě 30 min míchá a pak se ochladí na 18 až 20 °C. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se 60 ml kyseliny octové a 400 ml vody a suší se.

Výtěžek činí 11,2 g, tj. 90,2 %, carbamazepinu s bodem tekutosti 191 až 193 °C. Z matečného louhu se oddestiluje rozpouštědlo a ze zbytku se oddělí vodou octan draselný. Odsaje se carbamazepin, promyje se vodou, rekrystalizuje z toluenu a suší se. Tím se obdrží dalších 7,5 g, tj. 6,1 %, carbamazepinu s bodem tekutosti 190 až 192 °C. Celkový výtěžek tak činí 97 %.

Příklad 6 kg iminostilbenu se v roztoku z 28,5 1 kyseliny octové a 1,5 1 vody ohřeje za míchání na 60 °C. Během 2 hod. se přidá 1,66 kg 98% kyanidu sodného, směs se ochladí na 15 °C, usazenina se ještě 2 hod. udržuje na teplotě 20 až 15 °C, odsává se carbamazepin, promývá se 2 1 kyseliny octové a suší se.

Výtěžek carbamazepinu činí 3,39 kg, tj. 92,5 %, bod tekutosti je 190 až 192 °C. Po oddestilování 22 1 kyseliny octové a přidání 10 1 vody ke zbytku, krátkém míchání, odsátí a promytí 5 1 vody a také sušením se získá dalších 0,28 kg produktu, který po rekrystalizaci z toluenu činí 0,23 kg, tj. 6,3 %. Celkový výtěžek tak činí 98,8 %.

-4CZ 283484 B6

Příklad 7 g iminostilbenu v roztoku 360 ml kyseliny octové a 50 ml ethanolu se za míchání ohřeje na 60 °C a při této teplotě se během 1,5 hod. přidá 20 g 98% kyanidu sodného. Směs se krátce ohřeje na 80 °C, ještě hodinu se míchá při teplotě 60 °C a ochladí se na 15 °C, odsává se carbamazepin, načež se promývá 20 ml kyseliny octové a suší se.

Výtěžek carbamazepinu činí 29,4 g, tj. 80,3 %, bod tekutosti je 189 až 192 °C. Po přidání 1 g kyanidu sodného k matečnému louhu, destilování matečného louhu, přidání vody ke zbytku po destilaci a rekrystalizaci suchého produktu z toluenu vzniká další carbamazepin s bodem tekutosti 190 až 193 °C. Celkový výtěžek carbamazepinu tak činí 93,7 %.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby 5H-dibenzo/b,f/azepin-5-karboxyamidu, vyznačující se tím, že iminostilben reaguje s alkalickými kyanidy v kyselině octové, ve vodném roztoku kyseliny octové nebo v alkoholovém roztoku kyseliny octové.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že vodný roztok kyseliny octové obsahuje až 20 % hmot. vody.
3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkoholový roztok kyseliny octové obsahuje až 10 % hmot, alkoholu.
4. 4. Způsob podle nároků la3, vyznačující se tím, že alkoholem je methanol nebo ethanol.
5. 5. Způsob podle nároků laž4, vyznačující se tím, že se alkalický kyanid přidává do reakční směsi postupně.
6. 6. Způsob podle nároků laž5, vyznačující se tím, že se alkalický kyanid přidává ve vodném roztoku.
7. 7. Způsob podle nároků laž6, vyznačující se tím, že alkalickým kyanidem je kyanid sodný nebo kyanid draselný.