SK282736B6 - Spôsob prípravy amlodipín benzénsulfonátu - Google Patents

Abstract

Spôsob prípravy amlodipín benzénsulfonátu vzorca (I), kde soľ amlodipínu s anorganickou alebo organickou kyselinou reaguje s benzénsulfonátom alkalického kovu vo vodnom prostredí alebo v zmesi vody s alkoholom C1 až C2. Amlodipín benzénsulfonát sa používa na prípravu liečiva pôsobiaceho ako blokátor vápnikového kanálu, užitočného pri liečení koronárnych ochorení a arteriálnej hypertenzie.ŕ

Description

nebezpečia požiaru. Ďalšia nevýhoda vyplýva zo skutočnosti, že pri reakcii sa využíva voľná kyselina benzénsulfónová, ktorá je leptavá, korodujúca a škodlivá substancia. Okrem toho kyselina vyžaduje pre svoju veľkú hygroskopickosť špeciálne bezpečnostné opatrenia počas transportu a skladovania a v praxi sa používa vo forme hustého olejovitého materiálu, obsahujúceho okolo 90 % kyseliny a okolo 10 % vody.

Alternatívny spôsob tiež predstavuje niektoré nebezpečenstvá. Aj keď bola nebezpečná kyselina benzénsulfónová nahradená jej amónnou soľou, teda vylučujúcou nebezpečenstvo a nevýhody spojené s použitím voľnej kyseliny, je tvorba amlodipín benzénsulfonátu realizovaná tak, ako tak vývinom plynného amoniaku, ktorý je jedovatý a nebezpečný a je nutné ho dodatočne absorbovať a dezaktivovať. Ale stále trvá nebezpečenstvo požiaru spojené s horľavým alkoholom.

Doterajší stav techniky

Amlodipín je moderný liek patriaci ku skupine blokátorov vápnikového kanálu. Má významnú selektivitu proti rezistencii arteriól a koronárnych tepien a špecifické farmakokinetické vlastnosti: dobrú biologickú dostupnosť, dlhý polčas rozpadu, pomalý nábeh a pokles pôsobenia, rovnako ako dlhodobú farmakologickú reakciu, neexistujú akékoľvek podstatné interakcie s inými liekmi.

Vzhľadom na tieto výhody je amlodipín úspešne používaný pri liečení arteriálnej hypertenzie ako terapeutický agens prvého výberu; je tiež úspešne používaný pri liečbe koronárnej choroby vrátane Prinzmetalovej angíny a iných chorôb obehového systému.

Zatiaľ čo amlodipín prejavuje biologickú aktivitu vo svojej voľnej bázickej forme, je vo farmaceutických prípravkoch používaný ako soľ s farmakologicky prijateľnými kyselinami.

Európsky patent EP 089 167 uvádza rad farmaceutický prijateľných solí amlodipínu, ako hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, octan, maleínan, vínan, citrát a iné. Maleínan je indikovaný ako najvýhodnejšia soľ.

Európska patentová prihláška EP-A-0244944 uvádza spôsob prípravy amlodipín benzénsulfonátu, ktorý zahrnuje pôsobenie amlodipínu ako voľnej bázy s kyselinou benzénsulfónovou alebo alternatívne s amónnou soľou kyseliny benzénsulfónovej v inertnom organickom rozpúšťadle. V príkladoch uskutočnenia (príklady I a V) je ako rozpúšťadlo použitý technický metylalkohol.

Amlodipín benzénsulfonát bol akceptovaný na aplikáciu amlodipínu v obidvoch formách ako tablety a sterilné vodné roztoky.

Amlodipín benzénsulfonát má určité fyzikálne vlastnosti, ktoré ho určujú predovšetkým ako farmakologicky prijateľnú soľ amlodipínu. Je omnoho stabilnejší než iné soli tak v pevnom stave, ako aj v roztoku; je pomerne dobre rozpustný vo vode (4,6 mg/ml ), ale nie je hygroskopický. Hodnota pH nasýteného vodného roztoku je okolo 6,6 - blízka hodnote pH krvi 7,4. Konečne pre svoje vynikajúce mechanické vlastnosti sa môže ľahlo zlisovať do tvaru tabliet dobrej kvality bez prilipnutia na razník tabletovacieho stroja atď.

Ale, aj keď amlodipín benzénsulfonát výborne vyhovuje požiadavkám na dobrý farmaceutický materiál, má známy spôsob jeho prípravy niektoré nevýhody.

Spôsob prípravy amlodipín benzénsulfonátu podľa EP 0244944 zahrnuje reakciu voľnej bázy amlodipínu s kyselinou benzénsulfónovou. Príprava sa uskutočňuje v alkohole a môže teda byť kvôli horľavosti alkoholu príčinou

Podstata vynálezu

Diskutované nebezpečenstvá a ťažkosti sa vylúčia spôsobom prípravy amlodipín benzénsulfonátu vzorca (I) podľa tohto vynálezu.

r Ί
	1	J-CI
HjCOOC-	Π 1	•r-COOCHjCH,
H,C·	Jl 1 H	J-CfLOCHjCHjNH,

(I)

Spôsobom podľa tohto vynálezu sa soľ amlodipínu anorganickej alebo organickej kyseliny (s výnimkou soli kyseliny benzénsulfónovej) uvedie do reakcie s benzénsulfonátom alkalického kovu vo vodnom prostredí alebo v zmesi vody s alkoholom Ci až C₂.

Výhodne sa použijú amlodipínové soli, vybrané z octanu, mravčanu, chlóroctanu, hydrobromidu, dusičnanu, hydrochloridu, metánsulfonátu. Predovšetkým sú výhodné hydrochlorid, octan alebo mravčan.

Benzénsulfonát alkalického kovu zahrnuje benzénsulfonát lítny, sodný a draselný. Obzvlášť je výhodný benzénsulfonát sodný ako pomerne lacný, bezpečný, stály a komerčne dostupný chemický produkt.

Výhodná vodná alkoholická zmes je zmes voda - etanol, obsahujúca od 20 do 50 % obj. etanolu, predovšetkým zmes 1:1.

Spôsob podľa vynálezu sa môže realizovať prípravou roztoku alebo suspenzie solí amlodipínu vo vode alebo vo vodnej alkoholickej zmesi a pridávaním, výhodne pri 5 až 40 °C za intenzívneho miešania roztoku benzénsulfonátu sodného vo vode v stechiometrickom množstve alebo výhodne benzénsulfonátu sodného so soľou amlodipínu v molárnom pomere 1 : 1,15. Zmes sa mieša okolo 10 až 60 minút, prípadne sa ohrieva na 40 °C a potom ochladí na 10 °C. Rezultujúci precipitát amlodipín benzénsulfonátu sa prefiltruje, premyje dvakrát vodou a suší. Ak sa soľ vylúči ako olej, je nutné pridať nejaké kryštály amlodipín benzénsulfonátu, aby sa urýchlil kryštalizačný proces. Produkt sa teda získa bez kontaminantov. Alternatívne sa môže proces realizovať pridávaním pevného benzénsulfonátu sodného k soli amlodipínu. Obrátený postup pridávania reagencií, t. j.

pridávanie soli amlodipinu k roztoku benzénsulfonátu sodného vo vode, má za výsledok tiež produkt vysokej čistoty.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ďalej sú na ilustráciu vynálezu uvedené neobmedzujúce príklady:

Príklad 1

K vode (150 ml) bol pridaný amlodipín hydrochlorid (71,5 g) a zmes bola miešaná 15 min. pri 20 °C. Roztok benzénsulfonátu sodného (33,3 g) v 200 ml vody bol po častiach pridávaný počas 10 min. Malé množstvo kryštálov amlodipín benzénsulfonátu bolo pridané ako zárodok na kryštalizáciu a zmes bola miešaná 40 minút. Potom bola ochladená na 10 °C a vzniknutá zrazenina bola prefiltrovaná. Zrazenina bola premytá destilovanou vodou (3 x x 100 ml) a sušená.

Bolo získaných 80,0 g amlodipín benzénsulfonátu s

1.1. = 201 °C, výťažok: 88 %.

Príklad 2

K roztoku benzénsulfonátu sodného (4 g) vo vode (20 ml) bol pridávaný po častiach za miešania, pri teplote 20 °C, amlodipín formát (9,1 g). Po skončení pridávania bola zmes miešaná 20 minút, potom ochladená na 5 °C a produkt zrazeniny prefiltrovaný. Zrazenina bola premytá vodou (2 x 20 ml) a sušená vo vákuu. Získalo sa 18,8 g amlodipín benzénsulfonátu, 1.1. = 201 °C, výťažok: 90 %.

Príklad 3

K roztoku amlodipín hydrobromidu (9,6 g) vo vode (25 ml) bol po častiach, za intenzívneho miešania, pridávaný benzénsulfonát sodný (4 g). Po skončení pridávania bola zmes miešaná 20 minút, potom ochladená na 5 °C a ďalším postupom podľa príkladu 2 sa získalo 11,6 g amlodipín benzénsulfonátu, 1.1. = 201 °C.

Príklad 4

K roztoku benzénsulfonátu sodného (4 g) vo vode (10 ml) bol pridávaný po častiach, za miešania, pri 20 °C octan amlodipinu (9,3 g) v 20 ml zmesi vody s etanolom (1 : 1). Po skončenom pridávania bola zmes miešaná 30 minút, potom ochladená na 5 °C a pridalo sa niekoľko kryštálov amlodipín benzénsulfonátu a dodatočne bolo pridaných 10 ml vody. Ďalším postupom podľa príkladu 2 bol získaný amlodipín benzénsulfonátu s výťažkom 83 %,

1.1. = 201 °C.

Príklad 5

Vyšlo sa z chlóroctanu amlodipinu (10,6 g) a benzénsulfonátu sodného (4 g) a postupom podľa príkladu 1 bol získaný amlodipín benzénsulfonátu s výťažkom 89 %,

1.1. = 201 °C.

Príklad 6

Vyšlo sa z metánsulfonátu amlodipinu (10,6 g) a benzénsulfonátu sodného (4 g) a postupom podľa príkladu 1 bol získaný amlodipín benzénsulfonátu s výťažkom 81 %,

1.1. = 201 °C.

Príklad 7

Vyšlo sa z dusičnanu amlodipinu (9,4 g) a benzénsulfonátu sodného (4 g) a postupom podľa príkladu 1 bol získaný amlodipín benzénsulfonátu s výťažkom 83 %,

1.1. =201 °C.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy amlodipín benzénsulfonátu vzorca (D, vyznačujúci sa tým, že soľ amlodipinu s anorganickou alebo organickou kyselinou reaguje s benzénsulfonátom alkalického kovu vo vodnom prostredí alebo v zmesi vody s alkoholom C[ až C₂.
2. 2. Spôsob prípravy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že soľ amlodipinu je vybraná z octanu, mravčanu, chlóroctanu, hydrobromidu, dusičnanu, hydrochloridu alebo metánsulfonátu, výhodne hydrochloridu.
3. 3. Spôsob prípravy podľa niektorého z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že benzénsulfonát alkalického kovu je benzénsulfonát sodný.
4. 4. Spôsob prípravy podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje v zmesi vody s etanolom, obsahujúcej od 20 do 50 % etanolu, predovšetkým v zmesi v pomere 1:1.
5. 5. Spôsob prípravy podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje vo vodnom prostredí.
6. 6. Spôsob prípravy podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje pri teplote 5 až 40 °C.