CZ295311B6 - Způsob přípravy benzensulfonátu amlodipinu - Google Patents

Abstract

Je popsán způsob přípravy benzensulfonátu amlodipinu vzorce I, kde sůl amlodipinu s anorganickou nebo organickou kyselinou vybrána z octanu, mravenčanu, chloroctanu, hydrobromidu, dusičnanu, hydrochloridu nebo metansulfonanu, reaguje s benzensulfonátem alkalického kovu ve vodném prostředí nebo ve směsi vody s alkoholem C.sub.1.n. až C.sub.2.n.. Benzensulfonát amlodipinu se používá pro přípravu léčiva, působícího jako kalciový blokátor, užitečného při léčení koronárních onemocnění a arteriální hypertenze.ŕ

Description

Způsob přípravy benzensulfonátu amlodipinu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy benzensulfonátu amlodipinu, tj. 2-(2-aminoethoxymethyl)^4(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin monobenzensulfonátu vzorce I (uvedený dále).

Dosavadní stav techniky

Amlodipin je moderní lék, náležící ke skupině kalciových blokátorů. Má významnou selektivitu vůči odporu arteriol a koronárních tepen a specifické farmakokinetické vlastnosti: dobrou biologickou dostupnost, dlouhý poločas, pomalý náběh a pokles působení, stejně jako dlouhodobou farmakologickou reakci, neexistují jakékoli podstatné interakce s jinými léky.

Vzhledem k těmto výhodám je amlodipin úspěšně používán při léčení arteriální hypertenze jako terapeutické agens prvního výběru; je také úspěšně užíván při léčbě koronární nemoci, včetně Prinzmetalovy angíny a jiných chorob oběhového systému.

Ačkoliv amlodipin projevuje biologickou aktivitu ve své volné zásadité formě, je ve farmaceutických přípravcích užíván jako sůl s farmakologicky přijatelnými kyselinami.

Evropský patent EP 089 167 uvádí řadu farmaceuticky přijatelných solí amlodipinu, jako hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, octan, maleinan, vínan, citran a jiné. Maleinan je indikován jako nejvýhodnější sůl.

Evropská patentová přihláška EP-A-0244944 uvádí způsob přípravy benzensulfonátu amlodipinu, který zahrnuje působení amlodipinu jako volné báze s kyselinou benzensulfonovou nebo alternativně s amonnou solí kyseliny benzensulfonové v inertním organickém rozpouštědle. V příkladech provedení (příklady I a V) je jako rozpouštědlo užit technický methylalkohol.

Benzensulfonát amlodipinu byl přijat pro aplikaci amlodipinu v obojí formě jako tablety a sterilní vodné roztoky.

Benzensulfonát amlodipinu vykazuje určité fyzikální vlastnosti, které jej určují zejména jako farmakologicky přijatelnou sůl amlodipinu. Je mnohem stabilnější než jiné soli jak v pevném stavu, tak i v roztoku; je poměrně dobře rozpustný ve vodě (4,6 mg/ml), ale není hygroskopický. pH nasyceného vodného roztoku je okolo 6,6 - blízké pH krve 7,4. Konečně pro své vynikající mechanické vlastnosti se může snadno slisovat do tvaru tablet dobré kvality bez lpění k razníku tabletovacího stroje, atd.

Avšak, ačkoli benzensulfonát amlodipinu výborně vyhovuje požadavkům na dobrý farmaceutický materiál, má známý způsob jeho přípravy některé nevýhody.

Způsob přípravy benzensulfonátu amlodipinu podle EP 0244944 zahrnuje reakci volné báze amlodipinu s kyselinou benzensulfonovou. Příprava se provádí v alkoholu a může tedy být kvůli hořlavosti alkoholu příčinou nebezpečí požáru. Další nevýhoda vyplývá ze skutečnosti, že při reakci se využívá volná kyselina benzensulfonová, která je leptavá, korodující a škodlivá substance. Kromě toho kyselina vyžaduje pro svou velkou hygroskopičnost speciální bezpečnostní opatření během transportu a skladování a v praxi se užívá ve formě hustého olejovitého materiálu, obsahujícího okolo 90 % kyseliny a okolo 10 % vody.

-1 CZ 295311 B6

Alternativní způsob také představuje některá nebezpečí. I když byla nebezpečná kyselina benzensulfonová nahrazena její amonnou solí, tedy vylučující nebezpečí a nevýhody, spojené s použitím volné kyseliny, je tvorba benzensulfonátu amlodipinu provázena tak jako tak vývinem plynného amoniaku, který je jedovatý a nebezpečný a je nutno jej dodatečně absorbovat a desaktivovat. Ovšem stále trvá nebezpečí požáru, spojené s hořlavým alkoholem.

Podstata vynálezu

Shora diskutovaná nebezpečí a obtíže se vyloučí způsobem přípravy benzensulfonátu amlodipinu podle tohoto vynálezu.

Podle tohoto vynálezu způsob přípravy benzensulfonátu amlodipinu vzorce I

(I) spočívá v tom, že sůl amlodipinu s anorganickou nebo organickou kyselinou vybrána z octanu, mravenčanu, chloroctanu, hydrobromidu, dusičnanu, hydrochloridu nebo methansulfonanu, reaguje s benzensulfonátem alkalického kovu ve vodném prostředí nebo ve směsi vody s alkoholem Ci až C₂.

Výhodně se použije amlodipinové soli, kterou je hydrochlorid, octan nebo mravenčan, zejména hydrochlorid.

Benzensulfonát alkalického kovu zahrnuje benzensulfonát lithný, sodný a draselný. Obzvláště je výhodný benzensulfonát sodný jako levný, bezpečný, stálý a komerčně dostupný chemický produkt.

Výhodná vodně alkoholická směs je směs voda - ethanol, obsahující od 20 do 50 % obj. ethanolu, zejména směs 1:1. Způsob podle vynálezu se může provést přípravou roztoku nebo suspenze soli amlodipinu ve vodě nebo ve vodně alkoholické směsi a přidáváním, výhodně při 5 až 40 °C za intenzivního míchání roztoku benzensulfonátu sodného ve vodě ve stechiometrickém množství nebo výhodně benzensulfonátu sodného se solí amlodipinu vmolámím poměru 1 : 1,15. Směs se míchá okolo 10 až 60 minut, popřípadě se ohřívá na 40 °C a pak ochladí na 10 °C. Rezultující precipitát benzensulfonátu amlodipinu se přefiltruje, promyje dvakrát vodou a suší. Jestliže se sůl vyloučí jako olej, je nutno přidat nějaké krystaly benzensulfonátu amlodipinu, aby se urychlil krystalizační proces. Produkt se tedy získá bez kontaminantů. Alternativně se může proces provádět přidáváním pevného benzensulfonátu sodného k soli amlodipinu. Obrácený postup přidávání reagencií, tj. přidávání soli amlodipinu k roztoku benzensulfonátu sodného ve vodě má za výsledek také produkt vysoké čistoty.

Dále jsou pro ilustraci vynálezu níže uvedeny neomezující příklady:

-2CZ 295311 B6

Příklad 1

K vodě (150 ml) byl přidán hydrochlorid amlodipinu (71,5 g) a směs byla míchána 15 min při 20 °C. Roztok benzensulfonátu sodného (33,3 g) ve 200 ml vody byl po částech přidáván během 10 min Malé množství krystalů benzensulfonátu amlodipinu bylo přidáno jako zárodek pro krystalizaci a směs byla míchána 40 minut. Pak byla ochlazena na 10 °C a vzniklá sraženina byla přefiltrována. Sraženina byla promyta destilovanou vodou (3 x 100 ml) a sušena. Bylo získáno 80,0 g benzensulfonátu amlodipinu t.t. = 201 °C, výtěžek: 88 %.

Příklad 2

K roztoku benzensulfonátu sodného (4 g) ve vodě (20 ml) byl přidáván po částech za míchání, při teplotě 20 °C, mravenčan amlodipinu (9,1 g). Po skončení přidávání byla směs míchána 20 minut, potom ochlazena na 5 °C a produkt sraženiny přefiltrován. Sraženina byla promyta vodou (2 x 20 ml) a sušena ve vakuu. Bylo získáno 18,8 g benzensulfonátu amlodipinu, t.t. = 201 °C, výtěžek: 90 %.

Příklad 3

K roztoku hydrobromidu amlodipinu (9,6 g) ve vodě (25 ml) byl po částech, za intenzivního míchání, přidáván benzensulfonát sodný (4 g). Po skončení přidávání byla směs míchána 20 minut, pak ochlazeno na 5 °C a dalším postupem podle příkladu 2 bylo získáno 11,6 g benzensulfonátu amlodipinu, t.t. = 201 °C.

Příklad 4

K roztoku benzensulfonátu sodného (4 g) ve vodě (10 ml) byl přidáván po částech, za míchání, při 20 °C octan amlodipinu (9,3 g) ve 20 ml směsi vody s ethanolem (1 : 1). Po skončeném přidávání byla směs míchána 30 minut, pak ochlazena na 5 °C a bylo přidáno několik krystalů benzensulfonátu amlodipinu a dodatečně bylo přidáno 10 ml vody. Dalším postupem podle příkladu 2 byl získán benzensulfonát amlodipinu s výtěžkem 83 %, t.t. = 201 °C.

Příklad 5

Vyšlo se z chloroctanu amlodipinu (10,6 g) a benzensulfonátu sodného (4 g) a postupem podle příkladu 1 byl získán benzensulfonát amlodipinu s výtěžkem 89 %, t.t. = 201 °C.

Příklad 6

Vyšlo se z methansulfonátu amlodipinu (10,6 g) a benzensulfonátu sodného (4 g) a postupem podle příkladu 1 byl získán benzensulfonát amlodipinu s výtěžkem 81 %, t.t. = 201 °C.

Příklad 7

Vyšlo se z dusičnanu amlodipinu (9,4 g) a benzensulfonátu sodného (4 g) a postupem podle příkladu 1 byl získán benzensulfonát amlodipinu s výtěžkem 83 %, t.t. = 201 °C.

-3CZ 295311 B6

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy benzensulfonátu amlodipinu vzorce I, (I), vyznačující se tím, že sůl amlodipinu sanorganickou nebo organickou kyselinou vybraná z octanu, mravenčanu, chloroctanu, hydrobromidu, dusičnanu, hydrochloridu nebo methansulfonanu, reaguje s benzensulfonátem alkalického kovu ve vodném prostředí nebo ve směsi vody s alkoholem Ci až C₂.
2. 2. Způsob přípravy podle nároku 1,vyznačující se tím, že sůl amlodipinu je hydrochlorid.
3. 3. Způsob přípravy podle některého z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že benzensulfonát alkalického kovu je benzensulfonát sodný.
4. 4. Způsob přípravy podle některého z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že reakce se provádí ve směsi vody s ethanolem, obsahující od 20 do 50 % ethanolu, zejména ve směsi v poměru 1:1.
5. 5. Způsob přípravy podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že reakce se provádí ve vodném prostředí.
6. 6. Způsob přípravy podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě 5 až 40 °C.