Procédé de préparation de dérivés de la pipéridine La présente invention est relative à un procédé de préparation de 4-phényl-pipéridine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur substitués sur l'atome d'azote par un reste -X-Het, X étant un radical hydrocarboné aliphatique divalent, saturé ou non, comportant de 1 à 6 atomes de carbone et Het étant un radical hé téro-aromatique monocyclique azoté comportant 5 à 6 atomes dans le noyau, attaché au radical X par un de ses atomes de carbone nucléaires.
Des essais ont été effectués depuis un certain temps pour produire des analgésiques ayant une acti vité élevée. La morphine, qui constitue un analgési que puissant, a pour inconvénients de produire des nausées, des vomissements, de la constipation et une dépression respiratoire. Pour cette raison, ce com posé a été largement supplanté par la mépéridine, à savoir le 4-phényl-1-méthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, en particulier en obstétrique où la dépres sion respiratoire est hautement indésirable.
A cause de la dose relativement élevée requise, la mépéridine doit être injectée en concentrations hypertoniques, ce qui produit un risque d'irritation à l'endroit de l'in jection.
Ceci limite le choix des concentrations, qui peuvent être utilisées et restreint indésirablement le libre choix du dosage optimum. Cette situation est avantageusement modifiée avec les composés suivant l'invention, car ils sont maintes fois plus puissants comme analgésiques que la mépéridine et peuvent, par conséquent, être administrés en volumes plus pe tits de solution et à des niveaux thérapeutiques d'ef ficacité plus élevée,
sans rendre la solution hyper- tonique. Ceci réduit toute tendance à une irritation indésirable et améliore l'utilité thérapeutique du mé dicament.
On a préparé à présent des 4-phényl-pipéridine- 4-carboxylates d'alcoyle inférieur substitués sur l'ato me d'azote par un reste -X-Het et constaté, non sans surprise,
qu'ils sont remarquablement supérieurs comme analgésiques aux composés 1-benzylés cor respondants du brevet des Etats-Unis d'Amérique No 2167351 et même plus efficaces que les composés 1-méthylés correspondants y compris la mépéridine elle-même.
Ainsi, le 4=phényl-l-[2-(4-pyridyl)-éthyl]- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, sous forme de son dichlorhydrate, est approximativement 10 fois aussi efficace comme analgésique (cette activité étant me surée par le procédé susmentionné) que le chlorhy- drate de mépéridine,
à tel point qu'il a une activité analgésique d'approximativement quarante fois celle du composé 1-benzylé correspondant.
En plus de cette activité analgésique élevée, les composés ont une toxicité relativement faible ; ainsi le dichlorhy- drate de 4-phényl-l-[2-(4-pyridyl)-éthyl]-pipéridine- 4-carboxylate d'éthyle, n'est qu'environ 11/2 fois aussi toxique [(toxicité intraveineuse chez la souris, mesurée par un procédé similaire à celui décrit par Hoppe et autres, J.
Pharm. & Exp. Thérap. 95, 502, (1949)] que le chlorhydrate de mépéridine, en sorte que son indice thérapeutique comparé au chlorhy- drate de mépéridine est d'environ 7.
Les nouveaux dérivés de la pipéridine ont la for mule suivante
EMI0001.0092
dans laquelle X et Het ont la même signification que plus haut et alc est un radical alcoyle inférieur. Ces substances s'obtiennent, selon l'invention, par réac tion d'un 4-phényl pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur correspondant avec une substance fournis sant le reste -X-Het.
Parmi les radicaux hétéroaromaiiques, monocycli ques azotés comportant 5 à 6 atomes dans le noyau, on peut citer les suivants<B>.</B> pyridyle, pyrimidyle, thia- zolyle,
oxazoyle et pyridazyle. Ces radicaux sont attachés au radical hydrocarboné aliphatique X par un de leurs atomes de carbone nucléaires et englo bent toutes les formes isomères telles que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, etc.
Le radical X comporte un à six atomes de car bone mais, de préférence, deux à quatre. Les deux valences libres se trouvent, de préférence, sur des atomes de carbone différents.
Comme exemples on peut citer les radicaux suivants -CH2m - , -CH@CH@CH,- , -CH,CH,CH.,CH,,- , <B>-CH=</B> CH- , <B>-CH=</B> CHCH- , -CH2-CH = CHCH@- , -C=C- , -C = CCH- -CM = CCH.,- , et analogues.
Comme substance fournissant le reste -X-Het on peut utiliser l'ester d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique, dérivé de l'alcool Het-X-OH, la réaction étant généralement exécutée à une température comprise entre environ 500 C et 1500 C, de préférence sous reflux, dans un alcanol inférieur à titre de solvant.
D'autres formes d'exécu tions telles que la réaction d'un 4-phényl-pipéridine- 4-carboxylate d'alcoyle inférieur avec l'aldéhyde ap proprié, dans des conditions d'hydrogénation cataly tique, peuvent être utilisées.
Un procédé approprié pour préparer les composés comportant un substi tuant 1-(2-hétéro-éthyle) est la réaction d'un com posé vynile correspondant, tel que la 4-vinyl-pyri- dine ou 2-vinyl-pyrimidine, avec un 4-phényl-pipé- ridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur.
Les composés de formule
EMI0002.0071
dans laquelle le radical alcoyle inférieur comporte 1 à 6 atomes de carbone, X est un radical alcoylène ayant 2 à 4 atomes de carbone et dont les valences libres se trouvent sur des atomes de carbone diffé rents, Het est un noyau pyridinique et X peut être attaché dans l'une quelconque des trois positions dis ponibles du noyau pyridinique,
peuvent être préparés par réaction d'un 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur avec un ester pyridyl-alcoylique ayant la formule
EMI0002.0088
dans laquelle An est un anion d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique.
A titre d'exemples illustratifs d'esters pyridyl-alcoyliques uti lisés dans le procédé suivant l'invention, on peut citer les suivants: bromure de 3-(4-pyridyl)-propyle, bromure de 3-(4-pyridyl)-2=propényle, chlorure de 2-(3-pyridyl)-éthyle, iodure de 4-(2-pyridyl)-butyle, bromure de 4-(4-pyridyl)-2-butynyle, sulfate de 2-(4- pyridyl)-propyle,
méthanesulfonate de 3-(2-pyridyl)- propyle, benzènesulfonate de 2-(4-pyridyl)-éthyle ou le para-toluène-sulfonate ce 2-(4-pyridyl)-butyle. La réaction peut être exécutée à chaud en présence ou en l'absence d'un solvant approprié, mais de préfé rence en utilisant un solvant tel qu'un alcanol infé rieur.
Un mode opératoire préféré consiste à con- duire la réaction dans du n-butanol au reflux en agi tant, en présence d'un agent alcalin, tel que carbo nate de sodium,
pour neutraliser l'halogénure d7hy- drogène formé par la réaction. Etant donné que le 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle forme un carbonate insoluble par traitement avec du bioxyde de carbone, un moyen convenable pour s'assurer que la réaction est complète est de traiter le mélange ré actionnel à l'aide d'anhydride carbonique,
l'absence d'un précipité indiquant que 1a réaction est complète. Le produit peut être isolé sous forme de sa base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide.
Selon une autre forme d'exécution on peut faire réagir un 4-phényl-pipéridine carboxylate d'alcoyle inférieur avec une substance de formule
EMI0002.0147
dans laquelle le substituant vinylique peut être dans n'importe laquelle des trois positions disponibles du noyau pyridinique. Ainsi, par réaction de 4-phényl- pipéridine-4-carboxylate de méthyle avec de la 2-vinyl-pyridine,
de la 3-vinyl-pyridine ou de la 4 vinyl-pyridine, on obtient respectivement du 4-phé- nyl-1-[2-(2-pyridyl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate de méthyle, du 4-phényl-l-[2-(3-pyridyl)-éthyl]-pipéri- dine-4-carboxylate de méthyle, ou du 4-phényl-l-[2- (4-pyridyl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate de méthy le.
La réaction peut être exécutée à reflux dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le n-butanol, mais cela n'est pas absolument néces saire.
Les nouveaux dérivés de la pipéridine peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de leurs sels d'addition avec des acides. Les acides qui peuvent être utilisés pour préparer des sels d'addition de ce genre sont, de préférence, ceux qui produisent, lors qu'ils sont combinés à la base libre, des sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'orga nisme animal aux doses thérapeutiques des sels,
de façon que les propriétés physiologiques bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas affectées par des effets secondaires attribuables aux anions. En pratique, on préfère utiliser le chlorhydrate. Toute fois, d'autres acides tels que les acides bromhydri.- que, iodhydrique, nitrique, phosphorique, sulfurique, acétique, citrique, tartrique, lactique, quinique,
mé thane sulfonique ou éthane sulfonique peuvent éga lement être utilisés pour la préparation des sels.
<I>Exemple 1</I> On dissout du chlorhydrate de 4-phényl-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle (13,5 g) dans 200 cc de n-butanol sous addition de 2 g d'hydroxyde de so dium dans un minimum d'eau et 100 cc d'une solu tion aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche aqueuse se sépare rapidement et on ajoute à la couche organique 5,26 g de 4-vinyl-pyridâne fraîchement distillée.
La solution résultante est chauf fée au reflux pendant 24 heures, refroidie, filtrée, traitée au dioxyde de carbone (l'absence de forma tion de carbonate indiquant que la réaction est com plète), puis saturée à l'aide de chlorure d'hydrogène.
Après addition de 200 cc d'éther, on obtient un pré cipité blanc, qui est recueilli et recristallisé une fois dans l'isopropanol et une fois dans l'éthanol absolu, en sorte qu'on obtient, comme produit, du 4-phé- nyl-1-[2-(4-pyridyl)-éthyl] -pipéridi@ne-4-carboxylate d'éthyle sous forme de son dichlorhydrate ; P.F. 205,2 bis 209,0 C (corr.).
<I>Analyse</I> Calculé pour C.,1Hz6N20z. 2HC1: C = 61,32 0%0 ; H = 6,86 0/0 ; Cl = 17,25 0/0. Trouvé C = 61,07 % ; H = 6,41 0/0 ;
Cl =17,06 %. Le 4-phényl-l-[2-(4-pyridyl)-éthyl]-pipéridme-4- carboxylate. d'éthyle est obtenu sous forme de base libre, en dissolvant le dichlorhydrate précité dans de l'eau, en ajoutant une solution d'hydroxyde de so dium, en extrayant la base libérée au moyen d'éther, en séchant l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium anhydre,
en évaporant la solution éthérée lentement jusqu'à siccité sous vide, en refroidissant la matière résiduelle jusqu'à cristallisation et en recristallisant cette matière dans un mélange éthanol-eau.
Le pro duit obtenu, à savoir le 4-phényl-1-[2-(4-pyridyl)- éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle fond à 63,8 66,0o C (corr.). L'évaluation pharmacologique du dichlorhydrate de 4-phényl-l-[2-(4-pyridyl)-éthyl]-pipéridine-4-car- boxylate d'éthyle en solution aqueuse administrée par voie sous-cutanée par le procédé de stimulation de rats de Bass et Vander Brook (J.
Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed., <I>41, 569-570</I> (1952)) a révélé que ce com posé est approximativement 10 fois aussi actif com me analgésique que -le chlorhydrate de 4-phényl-1- méthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle.
On a, par ailleurs, constaté que ce composé a une toxicité ai guë chez la souris de 22,2 1,7 mg par kg, lorsqu'il est administré par voie intraveineuse en:-' solution aqueuse. <I>Exemple 2</I> En suivant le mode opératoire décrit dans l'exem ple 1, mais en utilisant 11,6 g de 4-phényl-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle, 450 cc de n-butanol et 5,
3 g de 2-vinyl-pyridine on obtient un ;produit qui fond à 172,1 - 173,4o C (corr.). <I>Analyse</I> Calculé pour G,1H26N202 . 2HC1: C = 61,32 0%o ; H = 6,86 % ;
Cl = 17,25 %. Trouvé C = 60,84 % ; H = 6,74 % ; Cl =17,11 0/0.
La conversion du 4-phényl-l-[2-(2-pyridyl)- éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle en base libre se fait également en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
L'évaluation pharmacologique du dichlorhydrate de 4-phényl-l-[2-(2-pyridyl)-éthyl]-:pipéridine-4-car- boxylate d'éthyle en solution aqueuse administrée par voie sous-cutanée par la méthode de Bass et Vander Brook susindiquée a révélé que ce composé est ap proximativement cinq fois aussi actif comme anal- gésique que le chlorhydrate de 4-phényl-1-méthyl- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle.
<I>Exemple 3</I> En suivant le mode opératoire décrit dans l'exem ple 1, mais en partant de 13,5 g de chlorhydrate de 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle et de 5,26 g de 3-vinyl-pyridine on obtient le 4-phényl-1- [2-(3-pyridyl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme de son dichlorhydrate. La base libre est obtenue suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
<I>Exemple 4</I> Un mélange de 13,5 g de chlorhydrate de 4-phé- nyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, 14,0 g de bromhydrate de bromure de 3-(4-pyridyl)-propyle, 30,0 g de carbonate de sodium (un excès de cet agent alcalin est utilisé pour neutraliser le HBr,
et le HCl respectivement des deux réactifs susmen tionnés avant que la réaction ait lieu entre les deux composés sous forme de base libre) et 150 ce de n-butanol sont chauffés au reflux pendant 24 heures. Le bromure de sodium et le chlorure de sodium pré- cipités sont séparés du mélange réactionnel chaud par filtration. Le filtrat est refroidi,
traité à l'aide d'anhydride carbonique à l'état solide, laissé au repos pendant plusieurs heures et filtré. Après élimination du solvant par distillation sous vide, on obtient une matière gommeuse résiduelle contenant du 4-phényl= 1- [ 3 - (4-pyridyl) -propyl ] -pipéridine-4 - carboxylate d'éthyle. Cette matière est dissoute dans de l'éthanol et la solution alcoolique est traitée avec du chlorure d'hydrogène gazeux.
Par addition d'éther, on obtient un précipité gommeux qui se solidifie par trituration avec de l'acétone. Plusieurs recristallisations de cette matière solide dans un mélange eau-acétone donnent du 4-phényl-1- [ 3 - (4-.pyridyl)-propyl]-pipéridnne-4- carboxylate d'éthyle sous forme de son dichlorhy- drate ;
P.F. 94,8-96,40C (corr.). <I>Analyse</I> Calculé pour CmH28N,Oz. 2HCI C=62,12"/o; 11=7,11,1/o; 0=7,530/0. Trouvé C = 62,26 n/o ; H = 7,03 1% ;<B>0</B> = 7,35 0/0.
La base libre est obtenue à partir du dnchlorhy- drate décrit ci-avant en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
Les 4-phényl pipéridine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur substitués sur l'atome d'azote par le reste X-Het susmentionné peuvent être administrés sous forme de préparations liquides, par exemple en solu tion aqueuse ou aqueuse éthanolique, ou dans des compositions solides, par exemple en tablettes ou en poudre.
Pour la fabrication de tablettes, on peut uti- liser les excipients habituels, tandis que la poudre peut être mise en capsules. Ces préparations peuvent être administrées par voie buccale ou, dans le cas des préparations aqueuses, par voie intramusculaire ou intraveineuse.