Procédé de préparation de 4-phényl-l-(3-phényl-alcoyl)-pipéridine-4-carboxylates La présente invention est relative à un procédé de préparation de 4-phényl-l-(3-phényl-propyl)-pipé- ridine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur, de 4-phényl- 1-(3-phényl-propényl)-pipéridine-4-carboxylates d'al coyle inférieur ou de 4-phényl-l-(3-plrényl-propynyl)- pipéridine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur.
Des essais ont été effectués depuis un certain temps pour produire des analgésiques ayant une acti vité élevée. La morphine, qui constitue un analgésique puissant, a pour inconvénient de produire des nausées, des vomissements, de la constipation et une dépres sion respiratoire. Pour cette raison, ce composé a été largement supplanté par la mépéridine, à savoir le 4-phényl-1-méthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, en particulier en obstétrique où la dépression respi ratoire est hautement indésirable.
A cause de la dose relativement élevée requise, la mépéridine doit être injectée en concentration hypertonique, ce qui produit un risque d'irritation à l'endroit de l'injection. Ceci limite le choix des concentrations, qui peuvent être utilisées et restreint indésirablement le libre choix du dosage optimum.
Cette situation est avantageusement modifiée avec les composés obtenus selon le procédé de l'invention, car ils sont maintes fois plus puissants comme analgésiques que la mépéridine et peuvent, par conséquent, être administrés en volumes plus petits de solution et à des niveaux thérapeutiques d'efficacité plus élevée, sans rendre la solution hyper- tonique. Ceci réduit toute tendance à une irritation indésirable et améliore l'utilité thérapeutique du médicament.
La titulaire a préparé à présent des: 4-phényl-1- (3-phényl-propyl, -propényl et -propynyl)-pipéridine- 4-carboxylates d'alcoyle inférieur et constaté qu'ils sont remarquablement supérieurs comme analgésiques aux composés 1-benzylés correspondants et même maintes fois plus actifs que les composés 1-méthylés correspondants, y compris la mépéridine elle-même.
Ainsi, on a constaté que le chlorhydrate de 4-phényl- 1-(3-phényl-propyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle est approximativement quatorze fois plus actif comme analgésique que le chlorhydrate de mépéri- dine et possède, par conséquent, une activité analgé sique d'environ 56 fois celle de l'homologue 1-ben- zylé correspondant.
Par ailleurs, le chlorhydrate de 4-phényl-1- (3-phényl-2-propényl) - pipéridine-4-carb- oxylate d'éthyle s'est révélé approximativement vingt-huit fois plus actif comme analgésique que le chlorhydrate de mépéridine, en sorte que son activité est d'environ cent douze fois celle de l'homologue 1-benzylé connu correspondant. En plus de cette activité analgésique élevée, les composés ont une toxicité relativement faible ;
ainsi, le chlorhydrate de 4-phényl-1- (3-phényl-propyl) --pip6ridine-4-carboxy- late d'éthyle n'est qu'environ 21/2 fois aussi toxique et le chlorhydrate de 4-phényl-l-(3-phényl-2-propé- nyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle n'est qu'environ 2 fois aussi toxique [toxicité intraveineuse chez la sou ris, mesurée par un procédé similaire à celui décrit par Hoppe et autres, J.
Pharm. et Exp. Therap. 95 ; 502 (1949)] que le chlorhydrate de mépéridine, en sorte que leurs indices thérapeutiques, en comparai son du chlorhydrate de mépéridine, sont respective ment d'environ 5 1/2 et 14.
Les 4-phényl-l-(3-phényl-propyl, -propényl et -propynyl)-pipéridine-4-carboxylates d'alcoyle infé rieur, présentent la formule
EMI0002.0001
dans laquelle C6115-Y- .signifié C6H5-CH.-CH 2-CH2- , CGH5-CH = CH-CH2- , C6I5-CH2-CH = CH- , C6H5-C = C-CH2 ou CGH5-CH2-C = C- .
Les composés phényl-propényliques et phényl- propynyliques non saturés constituent, en plus d'agents analgésiques, des intermédiaires utiles, car ils peuvent être hydrogénés catalytiquement pour pro duire les composés phényl-propyliques. Comme com posés ayant une activité analgésique particulièrement élevée on peut citer les 4-phényl-l-(3-phényl-2-propé- nyl)-pipéridine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur.
Selon l'invention on prépare les, 4-phényl-l-(3- phényl-propyl, -propényl et -propynyl)-pipéridine-4- carboxylates d'alcoyle inférieur en faisant réagir un 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur avec une substance fournissant le reste 3-phényl- propyl-, 3-phényl-propényl- ou 3-phényl-propynyl,
ou encore en faisant réagir un 4-phényl-pipéridine-4- carboxylate d'alcoyle inférieur avec un aldéhyde du 3-phényl-propane, -propène ou -propyne en présence d'un agent de réduction, par exemple dans des condi tions d'hydrogénation catalytique.
Les substances fournissant les restes 3-phényl- propyl, -propényl- ou -propynyl- sont, de préférence, des esters 3-phényl-propyliques, 3 phényl-propényli- ques ou 3-phényl-propynyliques d'un acide inorgani que fort ou d'un acide sulfonique organique, ces esters présentant la formule C6H5-Y-An, dans laquelle An est un anion d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique, comme illustré plus haut.
Cette réaction peut être exécutée en chauf fant le 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur avec l'ester 3-phényl-propylique, 3-phényl- propénylique ou 3-phényl-propynylique en présence ou en l'absence d'un solvant approprié, mais de pré férence en présence d'un solvant, tel qu'un alcanol inférieur.
Parmi les esters fournissant les restes 3-phényl- propyl-, -propényl- ou -propynyl- on peut citer les suivants: bromure, chlorure, iodure, sulfate, méthane- sulfonate, benzènesulfonate, toluènesulfonate de 3- phényl-propyle et analogues, le bromure étant <I>employé</I> de préférence.
On obtient par exemple du 4-phényl-1- (3-phényl-propyl) -pip6ridine-4-carboxy- late d'éthyle par chauffage de 4-phényl-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle avec du bromure de 3-phényl- propyle, de préférence dans du n-butanol au reflux, tout en agitant, en présence d'un agent alcalin, tel que le carbonate de sodium, pour neutraliser l'halo génure d'hydrogène formé par la réaction.
Etant donné que l'intermédiaire préféré, à savoir le 4-phé- nyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, forme un car bonate insoluble lorsqu'il est traité à l'aide d'anhy dride carbonique, un moyen adéquat pour s'assurer que la réaction est complète ou non consiste à traiter simplement le mélange réactionnel avec de l'anhy dride carbonique, l'absence d'un précipité indiquant que la réaction est complète. Le produit peut être isolé sous forme de sa base libre ou sous forme de son sel d'addition avec un acide.
Le même composé, à savoir le 4-phényl-l-(3-phé- nyl-propyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle peut être formé par réaction de 4-phényl-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle avec du 3-phényl-2-propénal ou du 3-phényl-propanal et de l'hydrogène sous pression en présence d'un catalyseur d'hydrogénation apte à réduire les doubles liaisons carbone-azote et carbone- carbone, par exemple du chlorure de palladium sur charbon de bois.
A titre d'illustrations spécifiques de la prépara tion des composés non saturés, on peut citer : la préparation de 4-phényl-l-(3-phényl-2-propényl)- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle par chauffage de 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle avec du bromure de 3-phényl-2-propényle, ainsi que la préparation de 4-phényl-l-(3-phényl-2-propynyl)- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle par chauffage de 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle avec du bromure de 3-phényl-2-propynyle. Ces préparations s'effectuent,
de préférence, dans du n-butanol au reflux, en agitant en présence d'un agent alcalin, tel que le carbonate de sodium, pour neutraliser l'halo- génure d'hydrogène formé par la réaction. Les pro duits peuvent être isolés sous forme de leur base libre ou sous forme de leurs sels d'addition avec un acide.
L'hydrogénation catalytique de 4-phényl-l-(3- phényl-2-propényl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ou de 4-phényl-l-(3-phényl-2-propynyl)-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle, en utilisant respectivement un ou deux équivalents molaires d'hydrogène donne, dans chaque cas, du 4-phényl-l-(3-phényl-propyl)- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle.
Les nouveaux 4-phényl-l-(3-phényl-propyl, -pro- pényl et -propynyl)-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur sont utiles tant sous forme de base. libre que sous forme de sels d'addition avec des acides.
Les acides qui peuvent être utilisés pour préparer les sels d'addition en, question sont, de préférence, ceux qui produisent, lorsqu'ils sont combinés avec la base libre, des sels dont les anions sont relativement inof fensifs pour l'organisme animal aux doses thérapeu tiques des sels, de façon que les propriétés physiolo giques bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas affectées par des effets secondaires attribuables aux anions. On a constaté qu'il est avantageux d'uti liser le chlorhydrate comme sel.
Toutefois, on peut préparer d'autres sels, par exemple ceux dérivés d'acides minéraux, tels que les acides bromhydrique, iodhydrique, nitrique, phosphorique et sulfurique, ainsi que d'acides organiques tels que les acides acé tique, citrique, tartrique, lactique, quintique, mé- thanesulfonique et éthanesulfonique. <I>Exemple 1</I> Un mélange de 13,4 grammes de chlorhydrate de 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, 10,0 grammes de bromure de 3-phényl-propyle,
100 cc de n-butanol et 20 grammes de carbonate de sodium anhydre a été chauffé au reflux, en agitant, pendant 24 heures. Le mélange réactionnel a été admis à se refroidir et filtré. Le filtrat a été traité à l'aide d'anhydride carbonique, mais aucun précipité n'en est résulté, ce qui indiquait que la réaction était complète. Le filtrat a ensuite été concentré sous vide et la matière huileuse résiduelle a été distillée sous pression réduite, en sorte qu'on a obtenu 16,1 gram mes de 4-phényl-l-(3-phényl-propyl)-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle, distillant à 148-160 à 0,06 mm: n' = 1,5428.
La préparation décrite ci-avant a également été exécutée en utilisant du 4-phényl-pipéridine-4-carb- oxylate d'éthyle sous forme de base libre (11,6 gram mes) et la moitié seulement de carbonate de sodium (10 grammes). Cette préparation peut également se faire en utilisant d'autres esters tels que para-toluène- sulfonate de 3 phényl-propyle au lieu de bromure de 3-phényl-propyle.
On peut préparer le chlorhydrate de 4-phényl-1- (3-phényl-propyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle à partir de l'ester basique purifié, soit directement à partir du mélange réactionnel susindiqué sans distil ler d'abord l'ester basique, comme suit: la matière huileuse résiduelle (après concentration sous vide) a été traitée avec un léger excès. d'acide chlorhydrique aqueux ; la solution a été chauffée à l'ébullition ;
on a ajouté du charbon de bois décolorant et on a filtré le mélange, puis on a laissé refroidir le filtrat. Le chlorhydrate cristallin, qui s'est séparé, a été recris- tallisé dans de l'éthanol absolu ; P.F. 169,5-170,6o C (corrigé).
EMI0003.0030
Analyse <SEP> calculé <SEP> pour <SEP> C.,3H.,0NO.,HC <SEP> 1:
<tb> C=71,21 <SEP> % <SEP> H=7,80 <SEP> /o <SEP> C1=9,14'%
<tb> Trouvé: <SEP> C=71,19 <SEP> % <SEP> H=7,91% <SEP> 0=9,10% Ce chlorhydrate avait également été recristallisé dans l'eau et dans un mélange éthanol-éther.
On a également préparé les sels suivants: sulfate, phosphate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, quin- ate, lactate, tartrate et acétate de 4-phényl-l-(3-phé- nyl-propyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle.
L'évaluation pharmacologique du chlorhydrate de 4-phényl-1- (3-phényl-propyl) -pipéridine-4-carboxy- late d'éthyle en solution aqueuse administrée par voie intrapéritonale ou sous-cutanée par le procédé de stimulation thermique du rat de Bass, et Vander Brook<B>[</B>J.
Am. Pharm. Assac. Sci., Ed., 41, 569-570, (1952)] a révélé que ce composé est approximative ment quatorze fois aussi actif comme analgésique que le chlorhydrate de 4-phényl-1-méthyl pipéridine- 4-carboxylate d'éthyle. On a constaté par ailleurs que ce composé avait une toxicité aiguë chez la souris de<B>15,8</B> 1,1 mg par kg, après administration par voie intraveineuse en solution aqueuse.
Le lactate de 4-phényl-l-(3-phényl-propyl)-pipé- ridine-4-carboxylate d'éthyle peut être préparé en laissant un mélange de 13,3 grammes de 4-phényl-1- (3-phényl-propyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, 4 grammes d'acide lactique à 851% et 100cc de méthanol au repos à température ambiante. Après environ 16 jours, le mélange avait cristallisé complè tement.
La matière cristalline a été recueillie et recris- tallisée dans le méthanol, en sorte qu'on a obtenu le produit, à savoir du lactate de 4-ph6nyl-l-(3-phényl- propyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, P.F.: 80,4-83,8 C (corrigé).
EMI0003.0077
Analyse <SEP> calculé <SEP> pour <SEP> C23H23N02C3H003
<tb> <B>C=70,72 <SEP> 'J/.</B> <SEP> H=7,99 <SEP> 0/0 <SEP> _0=18,13 <SEP> %
<tb> Trouvé:
<SEP> C=70,62'% <SEP> H=8,08'% <SEP> 0=18,0 <SEP> 0/0 L'évaluation pharmacologique du lactate de 4-phényl-1- (3-phényl-propyl) -pipéridine-4-carboxy- late d'éthyle en solution aqueuse administrée par voie sous-cutanée a révélé que ce composé est approxima tivement quatorze fois aussi actif comme analgésique que le chlorhydrate.
<I>Exemple 2</I> Un mélange de 11,65 grammes de 4-phényl-pipé- ridine-4-carboxylate d'éthyle, 7,1 grammes de 3-phé- nyl-2-propénal (cinnamaldéhyde), 70 cc d'éthanol, 9,5 cc d'eau, 3,2 cc d'acide acétique, 0,46 gramme d'acétate de sodium et de chlorure de palladium sur du charbon de bois a été traité à l'aide d'hydrogène sous une pression initiale de 560 livres par pouce carré à température ambiante (17 C).
Après. réduc tion complète en environ 45 minutes (pression finale 220 livres par pouce carré), le mélange réactionnel a été filtré et 25 cc d'acide chlorhydrique concentré ont été ajoutés au filtrat, après quoi on a ajouté de l'éther, jusqu'à apparition d'un précipité blanc. Une recristallisation de ce précipité dans l'eau a donné le produit, à savoir le chlorhydrate de 4-phényl-1- (3-phényl-propyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ; P.
F. : 168o C identique au produit de l'exemple 1.
En suivant le mode opératoire précédent, mais en utilisant du 3-phényl-propanal au lieu de 3-phényl-2- propénal, le même produit est obtenu. <I>Exemple 3:
</I> Un mélange de 19,1 grammes de chlorhydrate de 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, 14,0 grammes de bromure de 3-phényl-2-propényle (bro mure de cinnamyle), 100 cc de n-butanol et 20 gram mes de carbonate de sodium anhydre a été chauffé au reflux, en agitant, pendant environ 23 heures. Le mélange réactionnel a été admis à se refroidir et traité à l'aide d'anhydride carbonique.
La solution trouble obtenue a été filtrée, en sorte qu'on a obtenu une solution de 4-phényl-l-(3-phényl-2-propényl)- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme de sa base libre. Après avoir fait passer du chlorure d'hydrogène bulle à bulle dans le filtrat et avoir ajouté de l'éther, on a recueilli la matière solide, qui a été recristallisée une fois dans un mélange éthanol- éther (l'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique dilué) et trois fois dans de l'eau contenant de l'acide chlorhydrique.
Le produit résultant à savoir le chlor- hydrate de 4-phényl-l-(3-phényl-2-propényl)-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle, fondait à 211,2-213,2 C. (corrigé).
EMI0004.0010
Analyse <SEP> calculé <SEP> pour <SEP> C.3H.,7NO#HCI
<tb> C=71,59 <SEP> a/o <SEP> H=7,31 <SEP> a/9 <SEP> C1=9,19 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé: <SEP> C=71,32 <SEP> 5% <SEP> H=7,43% <SEP> C1=8,90% La préparation décrite plus haut est également effectuée en utilisant du 4-phényl-pipéridine-4-carb- oxylate d'éthyle sous forme de sa base libre et de la moitié seulement de carbonate de sodium.
Cette pré paration peut également s'opérer en utilisant d'autres esters, tels que para-toluènesulfonate ou iodure de 3-phényl-2-propényl au lieu de bromure de 3-phényl- 2-propényle. L'emploi de bromure de 3-phényl-1- propényle dans le procédé sus,décrit, au lieu de bromure de 3-phényl-2-propényle, donne du 4-phé- nyl-1- (3-phényl-1-propényl)
-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle et son chlorhydrate.
L'évaluation pharmacologique de chlorhydrate de 4-phényl-1- (3-phényl-2-propényl) -pipéridine-4-carb- oxylate d'éthyle par la méthode susindiquée de Bass et Vander Brook a révélé que ce composé est approximativement 28 fois aussi actif comme anal gésique que le chlorhydrate de 4-phényl-1-méthyl- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle.
On a constaté éga lement que le composé en question a chez la souris une toxicité aiguë de 16,7 1,1 mg par kg, lorsqu'il est administré, par voie intraveineuse, en solution aqueuse.
On peut libérer la base en traitant une suspension contenant 25 grammes de chlorhydrate de 4-phé- nyl-1- (3-phényl-2-propényl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle dans 250 cc d'eau à l'aide d'une solution à 35 0% d'hydroxyde de sodium. Le produit basique libéré a été extrait à l'aide de benzène (trois fractions de<B>150</B> cc). Les extraits benzéniques combinés ont été lavés à l'eau et à l'aide d'une solution aqueuse saturée de NaCl, puis concentrée sous vide. Le pro duit huileux clair résultant s'est solidifié et a été repris dans de l'éther.
La solution éthérée a été séchée sur sulfate de calcium anhydre et filtrée, après quoi le filtrat a été concentré sous vide jusqu'à siccité, en sorte qu'on a obtenu le produit solide, à savoir le 4-phényl-1- (3-phényl-2-propényl) -pipéridine-4-carb- oxylate d'éthyle ; P.F. : 49,7-51,10 C (corrigé).
EMI0004.0060
Analyse <SEP> calculé <SEP> pour <SEP> C.3H,7N0,
<tb> C <SEP> = <SEP> 79,10 <SEP> % <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,73 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 79,15 <SEP> % <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,97 <SEP> 0/0 <I>Exemple 4:</I> On peut préparer le 4-phényl-l-(3-phényl-2-pro- pynyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant une quantité de bromure de 3-phényl-2-pro- pynyle au lieu de bromure de 3-phényl-2-propényle. Le produit résultant peut être isolé sous forme de sa base libre ou sous forme de son chlorhydrate.
Les 4-phényl-I-(3-phényl-propényl ou propynyl)- pipéridine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur peuvent être incorporés dans des préparations liquides, par exemple dans de l'eau ou des mélanges eau-méthanol, ou dans des compositions solides, par exemple en tablettes ou poudre. Les tablettes peuvent être pré parées avec les excipients habituels. Quant à la pou dre, elle peut être mise sous forme de capsules. Ces préparations peuvent être administrées par voie buc cale ou, dans le cas des préparations aqueuses, par voie intramusculaire ou intraveineuse.