Procédé de préparation de dérivés de la pipéridine Des essais ont été effectués depuis un certain temps pour produire des analgésiques ayant une acti vité élevée. La morphine, qui constitue un analg6si- que puissant, a pour inconvénient de produire des nausées, des vomissements, de la constipation et une dépression respiratoire.
Pour cette raison, ce com posé a été largement supplanté par la mépéridine, à savoir le 4-phényl-1-méthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, en particulier en obstétrique où la dépres sion respiratoire est hautement indésirable. A causse de la dose relativement élevée requise, la mépéridine doit être injectée en concentrations hypertoniques, ce qui produit un risque d'irritation à l'endroit de l'in jection.
Ceci limite le choix des concentrations, qui peuvent être utilisées et restreint indésirablement le libre choix du dosage optimum.
On a. maintenant trouvé que les 4-phényl-1- [(phényl substitué) -alcoyl]-pipéridine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur sont remarquablement supérieurs comme analgésiques aux composés 1-benzylés cor respondants et même plus, efficaces que les composés 1-méthylés correspondants, tels que la mépéridine elle-même.
Ainsi, le 4-phényl-l-[2-(4-amino-phényl)- éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, sous forme de son, chlorhydrate, est approximativement 10 fois aussi actif comme analgésique que le chlorhydrate de mépéridine et présente ainsi une activité d'analgési que environ 44 fois plus élevée que celle du composé 1-benzylé correspondant.
En plus de leur activité analgésique élevée, les composés ont une toxicité relativement faible; ainsi, le 4-phényl-l-[2-(4-a:m.ino- phényl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, sous forme de chlorhydrate, n'est qu'environ 2 fois aussi toxique [toxicité intraveineuse chez la souris, mesu rée par un procédé similaire à celui décrit par Hoppe et autres, J.
Pharm. & Exp. Therap. 95, 502 (1949)] que le chlorhydrate de mépéridine, en sorte que son indice thérapeutique est d'environ 5, comparé au chlorhydrate de mépéridine.
Les nouvelles pipéridines ont la formule sui vante
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dans laquelle X est un radical hydrocarboné diva- lent, saturé ou non, ayant de 1 à 6 atomes de car bone et Ar est un radical phényle ayant au moins un substituant,
et elles sont préparées suivant le procédé de l'invention par réaction d'un 4-phényl- pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur avec une substance fournissant le reste -X-Ar.
Le radical phényle substitué, désigné par Ar dans la formule donnée ci-dessus, comporte, de préfé rence, un à trois substituants, tels que nitro, amino, (alcoyl inférieur) amino, di-(alcoyl inférieur) amino, (acyl inférieur) amino, alcoxy inférieur, alcoyl- mercapto inférieur,
alcoylsulfonyle inférieur, hydr- oxy, halogéno et analogues. Par ailleurs, ces subs- tituants peuvent être dans n'importe laquelle des positions disponibles du noyau phénylique et, dans le cas où il y a plus d'un substituant,
ces substituants peuvent être identiques ou différents et peuvent être dans les diverses positions relatives possibles.
Les substituants (alcoyl inférieur) amino, (acyl inférieur) amino, alcoxy inférieur, alcoylmercapto inférieurs et alcoylsulfonyle inférieurs, de même que les radicaux alcoyle inférieurs dudit substituant di-(alcoyl infé- rieur) amino comportent chacun,
de préférence, un à six atomes. de carbone et peuvent être à chaîne droite ou ramifiée.
Le radical X comporte un à six atomes de car bone, mais, de préférence, 2 à 4 atomes de carbone avec les deux valences libres se trouvant sur des ato mes de carbone différents;
comme exemples de tels radicaux X, on peut citer les suivants -CH2CH2- , -CH2CH2CH2- , -CH2CH2CH'CH2- , -CH =<B>CH-</B> <B>-</B>CH<B>=</B> , CHCH2- , -CH2CH = CHCH2-C - C- , -C - CCH2- , -CH2C - CCH2- , et analogues.
Selon une forme d'exécution particulière du pro cédé de l'invention, on utilise une quantité équi moléculaire d'un ester aliphatique phényl-substitué approprié d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique, cette réaction étant générale ment exécutée à une température comprise entre environ 50oC et 150oC, de préférence sous reflux,
dans un alcanol inférieur à titre de solvant. D'autres formes d'exécution, telles que, par exemple, la ré action d'un 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'al- coyle inférieur avec un aldéhyde approprié, dans des conditions d'hydrogénation catalytique, peuvent éga lement être utilisées.
Les composés ayant la formule
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dans laquelle le radical alcoyle inférieur comporte un à six atomes de carbone, X est un radical hydro- carboné alcoylène ayant deux à quatre atomes de carbone et dont les valences libres se trouvent sur des atomes de carbone différents, et Z est -N02 ou -NH2, pouvant se trouver dans l'une quelconque des trois positions 2, 3 ou 4,
sont particulièrement utiles.
Ces pipéridines peuvent être préparées en faisant réagir un 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur avec un ester nitrophényl-alcoylique ayant la formule
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dans laquelle An est un anion d'un acide inorgani que fort ou d'un acide sulfonique, et en réduisant le 4-phényl-1-(nitrophénylalcoyl)-pipéridine-4-carboxy- late d'alcoyle inférieur de manière à transformer le groupe -NO.,
en groupe -NHz. La réaction entre le 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur et l'ester nitrophényl-alcoylique approprié peut être exécutée à chaud en présence ou en l'absence d'un solvant approprié, mais de préférence en présence d'un solvant, tel qu'un alcanol inférieur.
On a cons taté que la réaction se déroule aisément dans du n-butanol au reflux et en agitant; en présence d'un agent alcalin, tel que le carbonate de sodium, pour neutraliser l'halogénure d'hydrogène formé par la réaction.
Le composé nitrophénylalcoylique peut être isolé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide. Les composés nitrés intermédiaires constituent également des agents analgésiques.
Par ailleurs, la réduction peut être ef fectuée par des agents réducteurs chimiques tels que le fer et (acide chlorhydrique, le sulfate ferreux et l'aluminium, l'étain et l'acide chlorhydrique, l'hydro- sulfite de sodium et analogues. Des catalyseurs appropriés, dans le cas où l'on opère par hydrogé nation catalytique, sont le nickel de Raney, le platine ou le palladium.
Le produit aminophényl-alcoylique obtenu peut être isolé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide.
Les composés ayant la formule
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dans laquelle X est un radical hydrocarboné divalent non saturé, peuvent être préparés en suivant le mode opératoire décrit plus haut pour les composés dans lesquels X est un radical saturé, si ce n'est que le groupe nitro est sélectivement réduit en utilisant des agents réducteurs chimiques,
tels que sulfate ferreux et alcali ou hydrate d'hydrazine et alcali, ou par hydrogénation catalytique en utilisant du nickel de Raney comme catalyseur, sans affecter la double ou triple liaison du radical X non saturé.
Les composés de formule
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dans laquelle Ar est un groupe (alcoxy inférieur)- phényle ou di-(alcoxy inférieur)-phényle peuvent être préparés par chauffage de 4-phényl-pipéridine-4- carboxylate d'alcoyle inférieur avec un bromure approprié.
Les composés dans lesquels Ar est un radical (acylamino inférieur)-phényle peuvent être préparés par réaction des composés 1-(amino-phé- nyl-alcoyl) correspondants avec, par exemple, un halogénure d'alcanoyle ou un anhydride alcanoique. Ainsi, le 4-phényl-l-[3-(4-acétylamino-phényl)
-pro- pyl]-pipéridine-4-carboxylate de n-propyle peut être préparé par réaction de 4-phényl-l-[3-(4-amino- phényl)-propyl]-pipéridine-4-carboxylate de n-pro- pyle avec du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique.
Les nouveaux 4-phényl-l-[(phényl substitué)- alcoyl] -pipéridine-4-carboxylates sont utilisables tels quels ou sous forme de sels d'addition avec des aci des.
Les acides qui peuvent être utilisés pour prépa rer ces sels d'additions sont, de préférence, ceux qui produisent, lorsqu'ils sont combinés avec la base libre, des sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal aux doses théra peutiques des sels, de façon que les propriétés phy siologiques bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas affectées par des effets secondaires attri buables aux anions. Pour la mise en pratique,
on a constaté qu'il convient d'employer le chlorhydrate. Toutefois, d'autres sels appropriés d'addition avec des acides sont ceux dérivés d'acides minéraux, tels que l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique, ainsi que d'acides organiques tels que l'acide acéti que, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide quinique, l'acide méthane sulfonique,
l'acide éthane sulfonique et analogues. <I>Exemple 1 A</I> Un mélange de 148 g de bromure de 2-(4-nitro- phényl)-éthyle (composé A), 173 g de chlorhydrate de 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, 190 g de carbonate de sodium anhydre et 1300 cc de n-butanol a été chauffé au reflux pendant 24 heu res.
Les halogénures de sodium précipités ont été séparés du mélange réactionnel chaud par filtration et le filtrat a été laissé au repos à température ambiante jusqu'au lendemain. En agitant cette solu tion, il s'est séparé des cristaux. La matière cristal line a été recueillie et recristallisée dans le méthanol, en sorte qu'on a obtenu environ 160 g de produit, à savoir de 4-phényl-l-[2-(4-nitro-phényl)-éthyl]- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, P.F.: 112,6 114,20C (corr.).
Analyse: Calculé pour C22H2oN204 C=69,09% H=6,85'% 0=16,73% Trouvé C=69,38'% H=7,00% O=17,05 % Par traitement de 4-ph6nyl-l-[2-(4-nitro-phényl)- éthyl]-pipéridnne-4-carboxylate d'éthyle avec du chlo rure d'hydrogène,
on obtient son chlorhydrate. La préparation susdécrite peut également être exécutée en utilisant du 4 phényl-pip6ridine-4-carb- oxylate d'éthyle sous forme de base libre et la moi tié seulement de carbonate de sodium.
Cette prépa ration peut aussi s'effectuer en utilisant d'autres esters, tels que p-toluène sulfonate ou chlorure de 2-(4-nitro-phényl)-éthyle au lieu de bromure de 2-(4-nitro-phényl)-éthyle.
L'évaluation pharmacologique du 4-ph6nyl-1- [2 - (4-nitro-phényl) -éthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous, forme de son. chlorhydrate en solution aqueuse, administrée par voie sous-cutanée, par la méthode de stimulation thermique du rat de Bass et Vander Brook [J.
Am. Pharm. Assoc. Sc. Ed. 41, 569-570 (1952)] a révélé que ce composé est ap proximativement six fois aussi actif comme analgési que que le chlorhydrate de 4-phényl-1-méthyl-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle.
On a également cons taté que ce composé sous forme de son chlorhydrate présente une toxicité aiguë, chez 1a souris, de 17,5 1 mg par kg, lorsqu'on 1'a administré par voie intraveineuse en -solution aqueuse.
Le 4-phényl-l-[2-(4-nitro-ph'enyl)-éthyl]-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle se forme également par réaction de 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle avec du 4-nitro-styrène.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1A, mais en utilisant d'autres substances de départ au lieu du composé A, on obtient les résultats donnés dans le tableau I (page 4).
<I>Exemple 5A</I> 83g de 4-phényl-l-[2-(4-nitro-ph6nyl)-éthyl]- pip6ridine-4-carboxylate d'éthyle ont été mis en sus pension dans 1400 cc d'éthanol absolu et agités avec de l'hydrogène sous une pression initiale de 58 kg/cm.2 (pression finale de 50,6 kg/cm2)
en pré sence d'oxyde de platine à température ambiante. Le catalyseur a été séparé par filtration et 38 cc d'acide chlorhydrique concentré ont été ajoutés au filtrat, après quoi un précipité blanc s'est séparé.
Trois recristallisations de cette matière, une fois dans un mélange isopropanol-eau, une fois dans un mélange éthanol-eau et une fois dans un mélange acétone- eau, ont donné environ 45 g de 4-ph6nyl-l-[2-(4- amino - phényl)
- éthyl] - pipéridme - 4 - carboxylate d'éthyle sous forme de son dichlorhydrate. P.F.: ramollissement à 247,4C (corr.) puis lente décompo sition.
Analyse: Calculé pour C22H2sN2O2 - 2HCI C=62,12% H=7,110/0 C1=16,670/0 Trouvé C=62,03% H=6,91% C1=16,4811/o Le 4-phényl-1-[2-(4-amino-phényl)-éthyl-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle, sous farine de sa base libre, est obtenu en dissolvant un.
échantillon du di- chlorhydrate susdécrit dans de l'eau, en traitant la solution aqueuse avec une solution d'hydroxyde de sodium, en extrayant la base libérée avec du benzène, en séchant l'extrait benzénique sur sulfate de sodium
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anhydre, en évaporant la solution benzénique lente ment jusqu'à siccité sous vide, en refroidissant pour amorcer une cristallisation et en recristallisant jusqu'à point de fusion constant dans un mélange d'éthanol et d'eau.
Les 4-phényl-l-[(amino-phényl)-alcényl ou -alcy- nyl]-pipéridine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur sont obtenus en suivant le mode opératoire précédent et en utilisant le 4-phényl-l-[nitro-phényl-alcényl ou -alcynyl]-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur intermédiaire et du nickel de Raney comme cataly seur,
de façon à réduire sélectivement le groupe nitro en groupe amino sans affecter la double ou triple liaison de la partie alcényle ou alcynyle du substi tuant en 1.
L'évaluation pharmacologique du 4-phényl-l-[2- (4 - amino-phényl)-éthyl] - pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, sous forme de dichlorhydrate en solution aqueuse, administrée par voie sous-cutanée, par le procédé de stimulation thermique de rats de Bass et Vander Brock (voir référence donnée plus haut)
a révélé que ce composé est approximativement 10 fois plus actif comme analgésique que le chlor hydrate de 4-phényl-1-méthyl-pipéridine-4-carboxy- late d'éthyle. On a constaté que le composé a une toxicité aiguë chez la souris de 17,8 0,9 mg par kg, lorsqu'il est administré par voie intraveineuse en solution aqueuse.
Le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 5A peut ainsi être mis en oeuvre avec le 4-phényl- l - [2-(2-nitro-phényl)-éthyl]-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ou le 4-phényl-l-[4-(4-nitro- phényl)-butyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle.
<I>Exemple 5B</I> En suivant le mode opératoire décrit dans l'exem ple 5A, en utilisant du 4-phényl-l-(4-nitro-benzyl)- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, on obtient le di- chlorhydrate de 4-phényl-l-(4-amino-benzyl)-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle, qui fond à 195,6- 203,40C (co.rr.) après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther.
Analyse: Calculé pour C21H,EN202 . 2HC1: C=6-1,33% H=6,86'0/0 0=7,780/0 Trouvé :
C=61,74% H=6,77% 0=7,6-3()/o <I>Exemple 5C</I> 6,4 cc d'une solution 2 N d'hydroxyde de sodium ont été dissous dans 20 cc d'éthanol. Après satura tion de cette solution à l'aide d'hydrogène sulfuré, 3,5 g de 4-ph6nyl-l-[3-(4-nitro-phényl)-2-propényl]- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ont été ajoutés.
Le mélange a été chauffé au bain de vapeur jusqu'à commencement d'ébullition, puis. la source de chaleur a été enlevée jusqu'à ce que l'ébullition ait cessé (après environ 5 minutes). Le mélange réactionnel a été chauffé au bain de vapeur pendant 10 minutes supplémentaires et a ensuite été laissé au repos jus qu'au lendemain à température ambiante. Après addition d'eau,
le mélange a été extrait à l'aide de benzène. L'extrait benzénique a été concentré sous vide et la matière résiduelle obtenue a été dissoute dans. 10 cc d'éthanol, diluée avec 150 cc d'éther, fil trée et additionnée de chlorure d'hydrogène. Le pré cipité cristallin. résultant a été recristallisé dans l'éthanol,
en sorte que l'on a obtenu du 4-phényl-1- [3 - (4- amino-phényl)-2-propényl]-pipéridine-4-carb- oxylate d'éthyle, sous, forme de son dichlorhydrate dihydraté. P.F. : 168,6-170,00C (corr.) avec décom- position.
Analyse<B>:</B> Calculé pour C23H28N@O2 - 2HCl - 2H20 C1=14,96% 0=13,51% Trouvé: C1=14,85% 0=13,20% <I>Exemple 6:
</I> A une solution de 8,1 g de 4-ph6nyl-l-[2-(4- amino-phényl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate dans un mélange de 50 cc d'eau et 50 cc d'acide acétique, on a ajouté 2,54g d'anhydride acétique et l'on a chauffé la solution. obtenue au bain de vapeur pen dant environ 30 minutes, 2 cc d'acide chlorhydrique concentré ont été ajoutés et le précipité blanc, qui s'est formé, a été recueilli,
recristallisé dans l'eau et lavé à l'acétone. On a ainsi obtenu environ 4,7 g d'ai guilles de chlorhydrate de 4-phényl-l-[2-(4-acétyl- amino-phényl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate. P.F. 226,0-268,00C (corr. ; avec décomposition) (après séchage à 850C pendant une nuit).
Analyse : Calculé pour C24H3oN202 - HCl C=66,88% H=7,25'% C1=8,230/0 Trouvé C=66,80% H=7,06% C1=8,33% Le 4-ph6nyl-l-[2-(4-acétylamino-phényl)-éthyl]- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme de base libre est préparé en traitant une solution aqueuse de son chlorhydrate à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium,
en extrayant 1a base libérée au moyen de benzène, en séchant l'extrait benzéni que à l'aide de sulfate de calcium anhydre et en sépa rant le benzène par distillation sous vide.
L'évaluation pharmacologique du chlorhydrate de 4-phényl-1- [2-(4-acétylamino-phényl)-éthyl]-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle en solution aqueuse admi nistrée par voie intrapéritonéale par le procédé de stimulation thermique de rats de Bass et Vander Brook a révélé que ce composé est approximative- ment 61/2 fois aussi actif comme analgésique que le chlorhydrate de
4-phényl-1-m6thyl-pipéridine-4-carb- oxylate d'éthyle.
<I>Exemple 7:</I> Un mélange de 17,7g de 4-phényl-l-[2-(4- amino - phényl) - éthyl] - pipéridine - 4 - carboxylate d'éthyle, 2,35 g d'acétaldéhyde, 150 cc d'éthanol, 3,2 cc d'acide acétique, 0,46 g d'acétate de sodium, 9,
5 cc d'eau et 1 g de chlorure de palladium à 10 % sur charbon de bois a été traité à l'aide d'hydrogène, pendant 3 jours, à 700C, sous une pression de 500 à 600 livres par pouce carré.
Le mélange réactionnel a été filtré, le filtrat a été concentré sous vide et la matière gommeuse résiduelle a été triturée avec de l'éther. Le mélange a été filtré et le filtrat traité à l'aide de chlorure d'hydrogène gazeux.
La matière solide, qui s'est séparée, a été recristallisée à deux reprises dans de l'éthanol, en sorte qu'on a obtenu du 4-phényl-l-[2-(4-éthylamino-phényl)-éthyl]-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle sous forme de son di- chlorhydrate. P.F. 217,6-2400C (corr.).
Analyse: Calculé pour C.,4H;;,N,O", - 2HCl C=63,58% H=7,560/0 0=7,06% Trouvé C=63,49% 11=7,28% 0=7,05% Les 4-phényl-l-[(phényl-substitué)-alcoyl]-pipéri- dine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur peuvent être formulés dans des préparations liquides, par exem ple dans.
les préparations aqueuses ou méthanoliques- aqueuses ou dans des compositions solides, par exem ple sous forme de tablettes ou de poudre. Pour la fabrication de tablettes, on peut utiliser les excipients habituels, tandis que la poudre peut éventuellement être mise sous forme de capsules. Ces préparations peuvent être administrées par la bouche ou, dans le cas des préparations aqueuses, par voie musculaire ou intraveineuse.