Procédé de préparation de dérivés de la pipéridine Des essais ont été effectués depuis un certain temps pour produire des analgésiques ayant une acti vité élevée. La morphine, qui constitue un analg6si- que puissant, a pour inconvénient de produire des nausées, des vomissements, de la constipation et une dépression respiratoire.
Pour cette raison, ce com posé a été largement supplanté par la mépéridine, à savoir le 4-phényl-1-méthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, en particulier en obstétrique où la dépres sion respiratoire est hautement indésirable. A causse de la dose relativement élevée requise, la mépéridine doit être injectée en concentrations hypertoniques, ce qui produit un risque d'irritation à l'endroit de l'in jection.
Ceci limite le choix des concentrations, qui peuvent être utilisées et restreint indésirablement le libre choix du dosage optimum.
On a. maintenant trouvé que les 4-phényl-1- [(phényl substitué) -alcoyl]-pipéridine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur sont remarquablement supérieurs comme analgésiques aux composés 1-benzylés cor respondants et même plus, efficaces que les composés 1-méthylés correspondants, tels que la mépéridine elle-même.
Ainsi, le 4-phényl-l-[2-(4-amino-phényl)- éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, sous forme de son, chlorhydrate, est approximativement 10 fois aussi actif comme analgésique que le chlorhydrate de mépéridine et présente ainsi une activité d'analgési que environ 44 fois plus élevée que celle du composé 1-benzylé correspondant.
En plus de leur activité analgésique élevée, les composés ont une toxicité relativement faible; ainsi, le 4-phényl-l-[2-(4-a:m.ino- phényl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, sous forme de chlorhydrate, n'est qu'environ 2 fois aussi toxique [toxicité intraveineuse chez la souris, mesu rée par un procédé similaire à celui décrit par Hoppe et autres, J.
Pharm. & Exp. Therap. 95, 502 (1949)] que le chlorhydrate de mépéridine, en sorte que son indice thérapeutique est d'environ 5, comparé au chlorhydrate de mépéridine.
Les nouvelles pipéridines ont la formule sui vante
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dans laquelle X est un radical hydrocarboné diva- lent, saturé ou non, ayant de 1 à 6 atomes de car bone et Ar est un radical phényle ayant au moins un substituant,
et elles sont préparées suivant le procédé de l'invention par réaction d'un 4-phényl- pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur avec une substance fournissant le reste -X-Ar.
Le radical phényle substitué, désigné par Ar dans la formule donnée ci-dessus, comporte, de préfé rence, un à trois substituants, tels que nitro, amino, (alcoyl inférieur) amino, di-(alcoyl inférieur) amino, (acyl inférieur) amino, alcoxy inférieur, alcoyl- mercapto inférieur,
alcoylsulfonyle inférieur, hydr- oxy, halogéno et analogues. Par ailleurs, ces subs- tituants peuvent être dans n'importe laquelle des positions disponibles du noyau phénylique et, dans le cas où il y a plus d'un substituant,
ces substituants peuvent être identiques ou différents et peuvent être dans les diverses positions relatives possibles.
Les substituants (alcoyl inférieur) amino, (acyl inférieur) amino, alcoxy inférieur, alcoylmercapto inférieurs et alcoylsulfonyle inférieurs, de même que les radicaux alcoyle inférieurs dudit substituant di-(alcoyl infé- rieur) amino comportent chacun,
de préférence, un à six atomes. de carbone et peuvent être à chaîne droite ou ramifiée.
Le radical X comporte un à six atomes de car bone, mais, de préférence, 2 à 4 atomes de carbone avec les deux valences libres se trouvant sur des ato mes de carbone différents;
comme exemples de tels radicaux X, on peut citer les suivants -CH2CH2- , -CH2CH2CH2- , -CH2CH2CH'CH2- , -CH =<B>CH-</B> <B>-</B>CH<B>=</B> , CHCH2- , -CH2CH = CHCH2-C - C- , -C - CCH2- , -CH2C - CCH2- , et analogues.
Selon une forme d'exécution particulière du pro cédé de l'invention, on utilise une quantité équi moléculaire d'un ester aliphatique phényl-substitué approprié d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique, cette réaction étant générale ment exécutée à une température comprise entre environ 50oC et 150oC, de préférence sous reflux,
dans un alcanol inférieur à titre de solvant. D'autres formes d'exécution, telles que, par exemple, la ré action d'un 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'al- coyle inférieur avec un aldéhyde approprié, dans des conditions d'hydrogénation catalytique, peuvent éga lement être utilisées.
Les composés ayant la formule
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dans laquelle le radical alcoyle inférieur comporte un à six atomes de carbone, X est un radical hydro- carboné alcoylène ayant deux à quatre atomes de carbone et dont les valences libres se trouvent sur des atomes de carbone différents, et Z est -N02 ou -NH2, pouvant se trouver dans l'une quelconque des trois positions 2, 3 ou 4,
sont particulièrement utiles.
Ces pipéridines peuvent être préparées en faisant réagir un 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur avec un ester nitrophényl-alcoylique ayant la formule
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dans laquelle An est un anion d'un acide inorgani que fort ou d'un acide sulfonique, et en réduisant le 4-phényl-1-(nitrophénylalcoyl)-pipéridine-4-carboxy- late d'alcoyle inférieur de manière à transformer le groupe -NO.,
en groupe -NHz. La réaction entre le 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur et l'ester nitrophényl-alcoylique approprié peut être exécutée à chaud en présence ou en l'absence d'un solvant approprié, mais de préférence en présence d'un solvant, tel qu'un alcanol inférieur.
On a cons taté que la réaction se déroule aisément dans du n-butanol au reflux et en agitant; en présence d'un agent alcalin, tel que le carbonate de sodium, pour neutraliser l'halogénure d'hydrogène formé par la réaction.
Le composé nitrophénylalcoylique peut être isolé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide. Les composés nitrés intermédiaires constituent également des agents analgésiques.
Par ailleurs, la réduction peut être ef fectuée par des agents réducteurs chimiques tels que le fer et (acide chlorhydrique, le sulfate ferreux et l'aluminium, l'étain et l'acide chlorhydrique, l'hydro- sulfite de sodium et analogues. Des catalyseurs appropriés, dans le cas où l'on opère par hydrogé nation catalytique, sont le nickel de Raney, le platine ou le palladium.
Le produit aminophényl-alcoylique obtenu peut être isolé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide.
Les composés ayant la formule
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dans laquelle X est un radical hydrocarboné divalent non saturé, peuvent être préparés en suivant le mode opératoire décrit plus haut pour les composés dans lesquels X est un radical saturé, si ce n'est que le groupe nitro est sélectivement réduit en utilisant des agents réducteurs chimiques,
tels que sulfate ferreux et alcali ou hydrate d'hydrazine et alcali, ou par hydrogénation catalytique en utilisant du nickel de Raney comme catalyseur, sans affecter la double ou triple liaison du radical X non saturé.
Les composés de formule
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dans laquelle Ar est un groupe (alcoxy inférieur)- phényle ou di-(alcoxy inférieur)-phényle peuvent être préparés par chauffage de 4-phényl-pipéridine-4- carboxylate d'alcoyle inférieur avec un bromure approprié.
Les composés dans lesquels Ar est un radical (acylamino inférieur)-phényle peuvent être préparés par réaction des composés 1-(amino-phé- nyl-alcoyl) correspondants avec, par exemple, un halogénure d'alcanoyle ou un anhydride alcanoique. Ainsi, le 4-phényl-l-[3-(4-acétylamino-phényl)
-pro- pyl]-pipéridine-4-carboxylate de n-propyle peut être préparé par réaction de 4-phényl-l-[3-(4-amino- phényl)-propyl]-pipéridine-4-carboxylate de n-pro- pyle avec du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique.
Les nouveaux 4-phényl-l-[(phényl substitué)- alcoyl] -pipéridine-4-carboxylates sont utilisables tels quels ou sous forme de sels d'addition avec des aci des.
Les acides qui peuvent être utilisés pour prépa rer ces sels d'additions sont, de préférence, ceux qui produisent, lorsqu'ils sont combinés avec la base libre, des sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal aux doses théra peutiques des sels, de façon que les propriétés phy siologiques bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas affectées par des effets secondaires attri buables aux anions. Pour la mise en pratique,
on a constaté qu'il convient d'employer le chlorhydrate. Toutefois, d'autres sels appropriés d'addition avec des acides sont ceux dérivés d'acides minéraux, tels que l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique, ainsi que d'acides organiques tels que l'acide acéti que, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide quinique, l'acide méthane sulfonique,
l'acide éthane sulfonique et analogues. <I>Exemple 1 A</I> Un mélange de 148 g de bromure de 2-(4-nitro- phényl)-éthyle (composé A), 173 g de chlorhydrate de 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, 190 g de carbonate de sodium anhydre et 1300 cc de n-butanol a été chauffé au reflux pendant 24 heu res.
Les halogénures de sodium précipités ont été séparés du mélange réactionnel chaud par filtration et le filtrat a été laissé au repos à température ambiante jusqu'au lendemain. En agitant cette solu tion, il s'est séparé des cristaux. La matière cristal line a été recueillie et recristallisée dans le méthanol, en sorte qu'on a obtenu environ 160 g de produit, à savoir de 4-phényl-l-[2-(4-nitro-phényl)-éthyl]- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, P.F.: 112,6 114,20C (corr.).
Analyse: Calculé pour C22H2oN204 C=69,09% H=6,85'% 0=16,73% Trouvé C=69,38'% H=7,00% O=17,05 % Par traitement de 4-ph6nyl-l-[2-(4-nitro-phényl)- éthyl]-pipéridnne-4-carboxylate d'éthyle avec du chlo rure d'hydrogène,
on obtient son chlorhydrate. La préparation susdécrite peut également être exécutée en utilisant du 4 phényl-pip6ridine-4-carb- oxylate d'éthyle sous forme de base libre et la moi tié seulement de carbonate de sodium.
Cette prépa ration peut aussi s'effectuer en utilisant d'autres esters, tels que p-toluène sulfonate ou chlorure de 2-(4-nitro-phényl)-éthyle au lieu de bromure de 2-(4-nitro-phényl)-éthyle.
L'évaluation pharmacologique du 4-ph6nyl-1- [2 - (4-nitro-phényl) -éthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous, forme de son. chlorhydrate en solution aqueuse, administrée par voie sous-cutanée, par la méthode de stimulation thermique du rat de Bass et Vander Brook [J.
Am. Pharm. Assoc. Sc. Ed. 41, 569-570 (1952)] a révélé que ce composé est ap proximativement six fois aussi actif comme analgési que que le chlorhydrate de 4-phényl-1-méthyl-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle.
On a également cons taté que ce composé sous forme de son chlorhydrate présente une toxicité aiguë, chez 1a souris, de 17,5 1 mg par kg, lorsqu'on 1'a administré par voie intraveineuse en -solution aqueuse.
Le 4-phényl-l-[2-(4-nitro-ph'enyl)-éthyl]-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle se forme également par réaction de 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle avec du 4-nitro-styrène.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1A, mais en utilisant d'autres substances de départ au lieu du composé A, on obtient les résultats donnés dans le tableau I (page 4).
<I>Exemple 5A</I> 83g de 4-phényl-l-[2-(4-nitro-ph6nyl)-éthyl]- pip6ridine-4-carboxylate d'éthyle ont été mis en sus pension dans 1400 cc d'éthanol absolu et agités avec de l'hydrogène sous une pression initiale de 58 kg/cm.2 (pression finale de 50,6 kg/cm2)
en pré sence d'oxyde de platine à température ambiante. Le catalyseur a été séparé par filtration et 38 cc d'acide chlorhydrique concentré ont été ajoutés au filtrat, après quoi un précipité blanc s'est séparé.
Trois recristallisations de cette matière, une fois dans un mélange isopropanol-eau, une fois dans un mélange éthanol-eau et une fois dans un mélange acétone- eau, ont donné environ 45 g de 4-ph6nyl-l-[2-(4- amino - phényl)
- éthyl] - pipéridme - 4 - carboxylate d'éthyle sous forme de son dichlorhydrate. P.F.: ramollissement à 247,4C (corr.) puis lente décompo sition.
Analyse: Calculé pour C22H2sN2O2 - 2HCI C=62,12% H=7,110/0 C1=16,670/0 Trouvé C=62,03% H=6,91% C1=16,4811/o Le 4-phényl-1-[2-(4-amino-phényl)-éthyl-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle, sous farine de sa base libre, est obtenu en dissolvant un.
échantillon du di- chlorhydrate susdécrit dans de l'eau, en traitant la solution aqueuse avec une solution d'hydroxyde de sodium, en extrayant la base libérée avec du benzène, en séchant l'extrait benzénique sur sulfate de sodium
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anhydre, en évaporant la solution benzénique lente ment jusqu'à siccité sous vide, en refroidissant pour amorcer une cristallisation et en recristallisant jusqu'à point de fusion constant dans un mélange d'éthanol et d'eau.
Les 4-phényl-l-[(amino-phényl)-alcényl ou -alcy- nyl]-pipéridine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur sont obtenus en suivant le mode opératoire précédent et en utilisant le 4-phényl-l-[nitro-phényl-alcényl ou -alcynyl]-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur intermédiaire et du nickel de Raney comme cataly seur,
de façon à réduire sélectivement le groupe nitro en groupe amino sans affecter la double ou triple liaison de la partie alcényle ou alcynyle du substi tuant en 1.
L'évaluation pharmacologique du 4-phényl-l-[2- (4 - amino-phényl)-éthyl] - pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, sous forme de dichlorhydrate en solution aqueuse, administrée par voie sous-cutanée, par le procédé de stimulation thermique de rats de Bass et Vander Brock (voir référence donnée plus haut)
a révélé que ce composé est approximativement 10 fois plus actif comme analgésique que le chlor hydrate de 4-phényl-1-méthyl-pipéridine-4-carboxy- late d'éthyle. On a constaté que le composé a une toxicité aiguë chez la souris de 17,8 0,9 mg par kg, lorsqu'il est administré par voie intraveineuse en solution aqueuse.
Le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 5A peut ainsi être mis en oeuvre avec le 4-phényl- l - [2-(2-nitro-phényl)-éthyl]-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ou le 4-phényl-l-[4-(4-nitro- phényl)-butyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle.
<I>Exemple 5B</I> En suivant le mode opératoire décrit dans l'exem ple 5A, en utilisant du 4-phényl-l-(4-nitro-benzyl)- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, on obtient le di- chlorhydrate de 4-phényl-l-(4-amino-benzyl)-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle, qui fond à 195,6- 203,40C (co.rr.) après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther.
Analyse: Calculé pour C21H,EN202 . 2HC1: C=6-1,33% H=6,86'0/0 0=7,780/0 Trouvé :
C=61,74% H=6,77% 0=7,6-3()/o <I>Exemple 5C</I> 6,4 cc d'une solution 2 N d'hydroxyde de sodium ont été dissous dans 20 cc d'éthanol. Après satura tion de cette solution à l'aide d'hydrogène sulfuré, 3,5 g de 4-ph6nyl-l-[3-(4-nitro-phényl)-2-propényl]- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ont été ajoutés.
Le mélange a été chauffé au bain de vapeur jusqu'à commencement d'ébullition, puis. la source de chaleur a été enlevée jusqu'à ce que l'ébullition ait cessé (après environ 5 minutes). Le mélange réactionnel a été chauffé au bain de vapeur pendant 10 minutes supplémentaires et a ensuite été laissé au repos jus qu'au lendemain à température ambiante. Après addition d'eau,
le mélange a été extrait à l'aide de benzène. L'extrait benzénique a été concentré sous vide et la matière résiduelle obtenue a été dissoute dans. 10 cc d'éthanol, diluée avec 150 cc d'éther, fil trée et additionnée de chlorure d'hydrogène. Le pré cipité cristallin. résultant a été recristallisé dans l'éthanol,
en sorte que l'on a obtenu du 4-phényl-1- [3 - (4- amino-phényl)-2-propényl]-pipéridine-4-carb- oxylate d'éthyle, sous, forme de son dichlorhydrate dihydraté. P.F. : 168,6-170,00C (corr.) avec décom- position.
Analyse<B>:</B> Calculé pour C23H28N@O2 - 2HCl - 2H20 C1=14,96% 0=13,51% Trouvé: C1=14,85% 0=13,20% <I>Exemple 6:
</I> A une solution de 8,1 g de 4-ph6nyl-l-[2-(4- amino-phényl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate dans un mélange de 50 cc d'eau et 50 cc d'acide acétique, on a ajouté 2,54g d'anhydride acétique et l'on a chauffé la solution. obtenue au bain de vapeur pen dant environ 30 minutes, 2 cc d'acide chlorhydrique concentré ont été ajoutés et le précipité blanc, qui s'est formé, a été recueilli,
recristallisé dans l'eau et lavé à l'acétone. On a ainsi obtenu environ 4,7 g d'ai guilles de chlorhydrate de 4-phényl-l-[2-(4-acétyl- amino-phényl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate. P.F. 226,0-268,00C (corr. ; avec décomposition) (après séchage à 850C pendant une nuit).
Analyse : Calculé pour C24H3oN202 - HCl C=66,88% H=7,25'% C1=8,230/0 Trouvé C=66,80% H=7,06% C1=8,33% Le 4-ph6nyl-l-[2-(4-acétylamino-phényl)-éthyl]- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme de base libre est préparé en traitant une solution aqueuse de son chlorhydrate à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium,
en extrayant 1a base libérée au moyen de benzène, en séchant l'extrait benzéni que à l'aide de sulfate de calcium anhydre et en sépa rant le benzène par distillation sous vide.
L'évaluation pharmacologique du chlorhydrate de 4-phényl-1- [2-(4-acétylamino-phényl)-éthyl]-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle en solution aqueuse admi nistrée par voie intrapéritonéale par le procédé de stimulation thermique de rats de Bass et Vander Brook a révélé que ce composé est approximative- ment 61/2 fois aussi actif comme analgésique que le chlorhydrate de
4-phényl-1-m6thyl-pipéridine-4-carb- oxylate d'éthyle.
<I>Exemple 7:</I> Un mélange de 17,7g de 4-phényl-l-[2-(4- amino - phényl) - éthyl] - pipéridine - 4 - carboxylate d'éthyle, 2,35 g d'acétaldéhyde, 150 cc d'éthanol, 3,2 cc d'acide acétique, 0,46 g d'acétate de sodium, 9,
5 cc d'eau et 1 g de chlorure de palladium à 10 % sur charbon de bois a été traité à l'aide d'hydrogène, pendant 3 jours, à 700C, sous une pression de 500 à 600 livres par pouce carré.
Le mélange réactionnel a été filtré, le filtrat a été concentré sous vide et la matière gommeuse résiduelle a été triturée avec de l'éther. Le mélange a été filtré et le filtrat traité à l'aide de chlorure d'hydrogène gazeux.
La matière solide, qui s'est séparée, a été recristallisée à deux reprises dans de l'éthanol, en sorte qu'on a obtenu du 4-phényl-l-[2-(4-éthylamino-phényl)-éthyl]-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle sous forme de son di- chlorhydrate. P.F. 217,6-2400C (corr.).
Analyse: Calculé pour C.,4H;;,N,O", - 2HCl C=63,58% H=7,560/0 0=7,06% Trouvé C=63,49% 11=7,28% 0=7,05% Les 4-phényl-l-[(phényl-substitué)-alcoyl]-pipéri- dine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur peuvent être formulés dans des préparations liquides, par exem ple dans.
les préparations aqueuses ou méthanoliques- aqueuses ou dans des compositions solides, par exem ple sous forme de tablettes ou de poudre. Pour la fabrication de tablettes, on peut utiliser les excipients habituels, tandis que la poudre peut éventuellement être mise sous forme de capsules. Ces préparations peuvent être administrées par la bouche ou, dans le cas des préparations aqueuses, par voie musculaire ou intraveineuse.
Process for the preparation of piperidine derivatives Attempts have been made for some time to produce analgesics with high activity. Morphine, which is a strong analgesic, has the disadvantage of producing nausea, vomiting, constipation, and respiratory depression.
For this reason, this compound has been largely supplanted by meperidine, namely ethyl 4-phenyl-1-methyl-piperidine-4-carboxylate, in particular in obstetrics where respiratory depression is highly undesirable. At the relatively high dose required, meperidine should be injected in hypertonic concentrations, which creates a risk of irritation at the site of injection.
This limits the choice of concentrations, which can be used, and undesirably restricts the free choice of the optimum dosage.
We have. now found that lower alkyl 4-phenyl-1- [(substituted phenyl) -alkyl] -piperidine-4-carboxylates are remarkably superior as analgesics to the corresponding 1-benzyl compounds and even more effective than 1- compounds. corresponding methylates, such as meperidine itself.
Thus, ethyl 4-phenyl-1- [2- (4-amino-phenyl) - ethyl] -piperidine-4-carboxylate, as its hydrochloride, is approximately 10 times as active as an analgesic as the hydrochloride. of meperidine and thus exhibits analgesia activity that is approximately 44 times higher than that of the corresponding 1-benzyl compound.
In addition to their high analgesic activity, the compounds have relatively low toxicity; thus, ethyl 4-phenyl-l- [2- (4-a: m.ino-phenyl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylate, as hydrochloride, is only about 2 times as toxic [intravenous toxicity in mice, measured by a method similar to that described by Hoppe et al., J.
Pharm. & Exp. Therap. 95, 502 (1949)] than meperidine hydrochloride, so that its therapeutic index is about 5, compared to meperidine hydrochloride.
The new piperidines have the following formula
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in which X is a saturated or unsaturated diva-carbon radical having from 1 to 6 carbon atoms and Ar is a phenyl radical having at least one substituent,
and they are prepared according to the process of the invention by reacting a lower alkyl 4-phenyl-piperidine-4-carboxylate with a substance providing the residue -X-Ar.
The substituted phenyl radical, denoted by Ar in the formula given above, preferably contains one to three substituents, such as nitro, amino, (lower alkyl) amino, di- (lower alkyl) amino, (lower acyl) ) amino, lower alkoxy, lower alkyl mercapto,
lower alkylsulfonyl, hydroxy, halo and the like. Furthermore, these substituents can be in any of the available positions of the phenyl ring and, in the case where there is more than one substituent,
these substituents may be the same or different and may be in the various possible relative positions.
The (lower alkyl) amino, (lower acyl) amino, lower alkoxy, lower alkyl mercapto and lower alkyl sulfonyl substituents, as well as the lower alkyl radicals of said di- (lower alkyl) amino substituent each have,
preferably one to six atoms. carbon and can be straight chain or branched.
The X radical contains one to six carbon atoms, but preferably 2 to 4 carbon atoms with the two free valences being on different carbon atoms;
as examples of such radicals X, the following may be mentioned -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH'CH2-, -CH = <B> CH- </B> <B> - </B> CH <B> = </B>, CHCH2-, -CH2CH = CHCH2-C - C-, -C - CCH2-, -CH2C - CCH2-, and the like.
According to a particular embodiment of the process of the invention, an equi molecular amount of an appropriate phenyl-substituted aliphatic ester of a strong inorganic acid or of an organic sulfonic acid is used, this reaction being generally carried out. at a temperature between approximately 50oC and 150oC, preferably under reflux,
in a lower alkanol as a solvent. Other embodiments, such as, for example, the reaction of a lower alkyl 4-phenyl-piperidin-4-carboxylate with a suitable aldehyde, under catalytic hydrogenation conditions, may also. can be used.
Compounds having the formula
EMI0002.0045
wherein the lower alkyl radical has one to six carbon atoms, X is an alkylene hydrocarbon radical having two to four carbon atoms and whose free valences are on different carbon atoms, and Z is -NO2 or - NH2, which can be in any of the three positions 2, 3 or 4,
are particularly useful.
These piperidines can be prepared by reacting a lower alkyl 4-phenyl-piperidine-4-carboxylate with a nitrophenyl-alkyl ester having the formula
EMI0002.0065
wherein An is an anion of a strong inorganic acid or a sulfonic acid, and reducing 4-phenyl-1- (nitrophenylalkyl) -piperidine-4-carboxylate lower alkyl so as to convert the group -NO.,
in group -NHz. The reaction between lower alkyl 4-phenyl-piperidin-4-carboxylate and the appropriate nitrophenyl-alkyl ester can be carried out with heat in the presence or absence of a suitable solvent, but preferably in the presence of a solvent, such as a lower alkanol.
It was found that the reaction proceeds easily in n-butanol under reflux and with stirring; in the presence of an alkaline agent, such as sodium carbonate, to neutralize the hydrogen halide formed by the reaction.
The nitrophenylalkyl compound can be isolated as the free base or as an addition salt with an acid. Intermediate nitro compounds are also analgesic agents.
On the other hand, the reduction can be carried out by chemical reducing agents such as iron and (hydrochloric acid, ferrous sulfate and aluminum, tin and hydrochloric acid, sodium hydrosulfite and the like. Suitable catalysts, in the case where the operation is carried out by catalytic hydrogenation, are Raney nickel, platinum or palladium.
The aminophenylalkyl product obtained can be isolated in the form of the free base or in the form of an addition salt with an acid.
Compounds having the formula
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in which X is a divalent unsaturated hydrocarbon radical, can be prepared by following the procedure described above for compounds in which X is a saturated radical, except that the nitro group is selectively reduced using reducing agents chemical,
such as ferrous sulfate and alkali or hydrate of hydrazine and alkali, or by catalytic hydrogenation using Raney nickel as a catalyst, without affecting the double or triple bond of the unsaturated X radical.
Compounds of formula
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wherein Ar is (lower alkoxy) -phenyl or di- (lower alkoxy) -phenyl can be prepared by heating 4-phenyl-piperidine-4-lower alkyl carboxylate with an appropriate bromide.
Compounds in which Ar is a (lower acylamino) -phenyl radical can be prepared by reacting the corresponding 1- (amino-phenyl-alkyl) compounds with, for example, an alkanoyl halide or an alkanoic anhydride. Thus, 4-phenyl-l- [3- (4-acetylamino-phenyl)
n-propyl-propyl] -piperidine-4-carboxylate can be prepared by reacting n-pro 4-phenyl-1- [3- (4-amino-phenyl) -propyl] -piperidine-4-carboxylate - pyle with acetyl chloride or acetic anhydride.
The new 4-phenyl-1 - [(substituted phenyl) - alkyl] -piperidine-4-carboxylates can be used as such or in the form of addition salts with acids.
The acids which can be used to prepare these addition salts are preferably those which produce, when combined with the free base, salts whose anions are relatively harmless to the animal organism at therapeutic doses. salts, so that the beneficial physiological properties inherent in the free base are not affected by side effects attributable to the anions. For the practice,
it has been found that the hydrochloride should be used. However, other suitable addition salts with acids are those derived from mineral acids, such as hydrobromic acid, hydriodic acid, nitric acid, phosphoric acid and sulfuric acid, as well as organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, quinic acid, methanesulfonic acid,
ethanesulfonic acid and the like. <I> Example 1 A </I> A mixture of 148 g of 2- (4-nitro-phenyl) -ethyl bromide (compound A), 173 g of 4-phenyl-piperidine-4-carboxylate hydrochloride ethyl, 190 g of anhydrous sodium carbonate and 1300 cc of n-butanol were heated at reflux for 24 hours.
The precipitated sodium halides were separated from the hot reaction mixture by filtration and the filtrate was allowed to stand at room temperature overnight. On stirring this solution, it separated from the crystals. The crystal line material was collected and recrystallized from methanol, so that about 160 g of product was obtained, namely 4-phenyl-1- [2- (4-nitro-phenyl) -ethyl] - piperidine. Ethyl-4-carboxylate, mp: 112.6 114.20C (corr.).
Analysis: Calculated for C22H20N2O4 C = 69.09% H = 6.85 '% 0 = 16.73% Found C = 69.38'% H = 7.00% O = 17.05% By treatment with 4-ph6nyl -l- [2- (4-nitro-phenyl) - ethyl] -piperidnne-4-carboxylate with hydrogen chloride,
we obtain its hydrochloride. The above-described preparation can also be carried out using ethyl 4-phenyl-pip6ridine-4-carboxylate as the free base and half of sodium carbonate only.
This preparation can also be carried out using other esters, such as p-toluene sulfonate or 2- (4-nitro-phenyl) -ethyl chloride instead of 2- (4-nitro-phenyl) - bromide. ethyl.
Pharmacological evaluation of ethyl 4-ph6nyl-1- [2 - (4-nitro-phenyl) -ethyl-piperidine-4-carboxylate, as bran. hydrochloride in aqueous solution, administered subcutaneously, by the method of thermal stimulation of the rat of Bass and Vander Brook [J.
Am. Pharm. Assoc. Sc. Ed. 41, 569-570 (1952)] has revealed that this compound is approximately six times as active as analgesia as ethyl 4-phenyl-1-methyl-piperidine-4-carboxylate hydrochloride. .
This compound in the form of its hydrochloride has also been found to exhibit an acute toxicity in mice of 17.5 mg per kg when administered intravenously in aqueous solution.
Ethyl 4-phenyl-1- [2- (4-nitro-ph'enyl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylate is also formed by reaction of 4-phenyl-piperidine-4-carboxylate. ethyl with 4-nitro-styrene.
Following the procedure described in Example 1A, but using other starting substances instead of compound A, the results given in Table I (page 4) are obtained.
<I> Example 5A </I> 83g of ethyl 4-phenyl-l- [2- (4-nitro-ph6nyl) -ethyl] - pip6ridine-4-carboxylate were suspended in 1400 cc of absolute ethanol and stirred with hydrogen under an initial pressure of 58 kg / cm2 (final pressure of 50.6 kg / cm2)
in the presence of platinum oxide at room temperature. The catalyst was filtered off and 38 cc of concentrated hydrochloric acid was added to the filtrate, after which a white precipitate separated.
Three recrystallizations of this material, once from isopropanol-water, once from ethanol-water, and once from acetone-water, gave about 45 g of 4-phenyl-1- [2- (4 - amino - phenyl)
- ethyl] - piperidme - 4 - ethyl carboxylate in the form of its dihydrochloride. P.F .: softening at 247.4C (corr.) Then slow decomposition.
Analysis: Calculated for C22H2sN2O2 - 2HCl C = 62.12% H = 7.110 / 0 C1 = 16.670 / 0 Found C = 62.03% H = 6.91% C1 = 16.4811 / o 4-phenyl-1- Ethyl [2- (4-amino-phenyl) -ethyl-piperidine-4-carboxylate, under flour of its free base, is obtained by dissolving a.
sample of the above-described dihydrochloride in water, treating the aqueous solution with sodium hydroxide solution, extracting the liberated base with benzene, drying the benzene extract over sodium sulfate
EMI0004.0001
anhydrous, evaporating the benzene solution slowly to dryness in vacuo, cooling to initiate crystallization and recrystallizing to constant melting point from a mixture of ethanol and water.
Lower alkyl 4-phenyl-1 - [(amino-phenyl) -alkenyl or -alkyl] -piperidine-4-carboxylates are obtained by following the previous procedure and using 4-phenyl-1- [ lower alkyl nitro-phenyl-alkenyl or -alkynyl] -piperidine-4-carboxylate and Raney nickel as catalyst,
so as to selectively reduce the nitro group to an amino group without affecting the double or triple bond of the alkenyl or alkynyl part of the 1-substituent.
Pharmacological evaluation of ethyl 4-phenyl-l- [2- (4 - amino-phenyl) -ethyl] - piperidine-4-carboxylate, as dihydrochloride in aqueous solution, administered subcutaneously, by the method of thermal stimulation of Bass and Vander Brock rats (see reference given above)
has revealed that this compound is approximately 10 times more active as an analgesic than ethyl 4-phenyl-1-methyl-piperidine-4-carboxylate hydrochloride. The compound was found to have an acute toxicity in mice of 17.8 0.9 mg per kg, when administered intravenously in aqueous solution.
The procedure described above in Example 5A can thus be carried out with ethyl 4-phenyl- 1 - [2- (2-nitro-phenyl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylate or 4 Ethyl -phenyl-1- [4- (4-nitro-phenyl) -butyl] -piperidine-4-carboxylate.
<I> Example 5B </I> Following the procedure described in Example 5A, using ethyl 4-phenyl-1- (4-nitro-benzyl) - piperidine-4-carboxylate, one obtains ethyl 4-phenyl-1- (4-amino-benzyl) -piperidine-4-carboxylate dihydrochloride, which melts at 195.6-203.40C (co.rr.) after recrystallization in a mixture of acetone and ether.
Analysis: Calculated for C21H, EN202. 2HC1: C = 6-1.33% H = 6.86′0 / 0 0 = 7.780 / 0 Found:
C = 61.74% H = 6.77% 0 = 7.6-3 () / o <I> Example 5C </I> 6.4 cc of a 2 N solution of sodium hydroxide were dissolved in 20 cc of ethanol. After saturating this solution with hydrogen sulfide, 3.5 g of ethyl 4-ph6nyl-1- [3- (4-nitro-phenyl) -2-propenyl] - piperidine-4-carboxylate have been added.
The mixture was heated in a steam bath until starting to boil, then. the heat source was removed until boiling ceased (after about 5 minutes). The reaction mixture was heated on a steam bath for an additional 10 minutes and then allowed to stand overnight at room temperature. After adding water,
the mixture was extracted with benzene. The benzene extract was concentrated in vacuo and the resulting residual material was dissolved in. 10 cc of ethanol, diluted with 150 cc of ether, filtered off and added with hydrogen chloride. The crystalline precipitate. resulting was recrystallized from ethanol,
whereby ethyl 4-phenyl-1- [3 - (4-amino-phenyl) -2-propenyl] -piperidine-4-carboxylate was obtained in the form of its dihydrochloride dihydrate. M.P .: 168.6-170.00C (corr.) With decomposition.
Analysis <B>: </B> Calculated for C23H28N @ O2 - 2HCl - 2H20 C1 = 14.96% 0 = 13.51% Found: C1 = 14.85% 0 = 13.20% <I> Example 6:
</I> Has a solution of 8.1 g of 4-ph6nyl-l- [2- (4-amino-phenyl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylate in a mixture of 50 cc of water and 50 cc of acetic acid, 2.54g of acetic anhydride was added and the solution was heated. obtained on a steam bath for about 30 minutes, 2 cc of concentrated hydrochloric acid was added and the white precipitate, which formed, was collected,
recrystallized from water and washed with acetone. There was thus obtained about 4.7 g of needles of 4-phenyl-1- [2- (4-acetyl-amino-phenyl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylate hydrochloride. M.p. 226.0-268.00C (corr .; with decomposition) (after drying at 850C overnight).
Analysis: Calculated for C24H3oN2O2 - HCl C = 66.88% H = 7.25 '% C1 = 8.230 / 0 Found C = 66.80% H = 7.06% C1 = 8.33% 4-ph6nyl-l - [2- (4-acetylamino-phenyl) -ethyl] - piperidine-4-carboxylate ethyl as the free base is prepared by treating an aqueous solution of its hydrochloride with an aqueous solution of hydroxide sodium,
extracting the liberated base with benzene, drying the benzene extract with anhydrous calcium sulfate and separating the benzene by vacuum distillation.
Pharmacological evaluation of ethyl 4-phenyl-1- [2- (4-acetylamino-phenyl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylate hydrochloride in aqueous solution administered intraperitoneally by the stimulation method thermal rats of Bass and Vander Brook revealed that this compound is approximately 61/2 times as active as an analgesic as hydrochloride.
Ethyl 4-phenyl-1-methyl-piperidine-4-carboxylate.
<I> Example 7: </I> A mixture of 17.7 g of 4-phenyl-l- [2- (4-amino-phenyl) - ethyl] - piperidine - 4 - ethyl carboxylate, 2.35 g acetaldehyde, 150 cc of ethanol, 3.2 cc of acetic acid, 0.46 g of sodium acetate, 9,
5 cc of water and 1 g of 10% palladium chloride on charcoal was treated with hydrogen for 3 days at 700 ° C under pressure of 500 to 600 pounds per square inch.
The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated in vacuo and the residual gummy material was triturated with ether. The mixture was filtered and the filtrate treated with hydrogen chloride gas.
The solid material, which separated, was recrystallized twice from ethanol, so that 4-phenyl-1- [2- (4-ethylamino-phenyl) -ethyl] - was obtained. Ethyl piperidine-4-carboxylate in the form of its dihydrochloride. M.p. 217.6-2400C (corr.).
Analysis: Calculated for C., 4H ;;, N, O ", - 2HCl C = 63.58% H = 7.560 / 0 0 = 7.06% Found C = 63.49% 11 = 7.28% 0 = 7.05% Lower alkyl 4-phenyl-1 - [(phenyl-substituted) -alkyl] -piperidin-4-carboxylates can be formulated into liquid preparations, for example in.
aqueous or methanolic-aqueous preparations or in solid compositions, for example in the form of tablets or powder. For the manufacture of tablets, the usual excipients can be used, while the powder can optionally be put in the form of capsules. These preparations can be administered by mouth or, in the case of aqueous preparations, by muscular or intravenous route.