Procédé de préparation de dérivés de la pipéridine La présente invention est relative à un procédé de préparation de 4-phényl-pipéridine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur substitués sur l'atome d'azote par un reste -X-Het, X étant un radical hydrocarboné aliphatique divalent, saturé ou non, comportant de 1 à 6 atomes de carbone et Het étant un radical hé téro-aromatique monocyclique azoté comportant 5 à 6 atomes dans le noyau, attaché au radical X par un de ses atomes de carbone nucléaires.
Des essais ont été effectués depuis un certain temps pour produire des analgésiques ayant une acti vité élevée. La morphine, qui constitue un analgési que puissant, a pour inconvénients de produire des nausées, des vomissements, de la constipation et une dépression respiratoire. Pour cette raison, ce com posé a été largement supplanté par la mépéridine, à savoir le 4-phényl-1-méthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, en particulier en obstétrique où la dépres sion respiratoire est hautement indésirable.
A cause de la dose relativement élevée requise, la mépéridine doit être injectée en concentrations hypertoniques, ce qui produit un risque d'irritation à l'endroit de l'in jection.
Ceci limite le choix des concentrations, qui peuvent être utilisées et restreint indésirablement le libre choix du dosage optimum. Cette situation est avantageusement modifiée avec les composés suivant l'invention, car ils sont maintes fois plus puissants comme analgésiques que la mépéridine et peuvent, par conséquent, être administrés en volumes plus pe tits de solution et à des niveaux thérapeutiques d'ef ficacité plus élevée,
sans rendre la solution hyper- tonique. Ceci réduit toute tendance à une irritation indésirable et améliore l'utilité thérapeutique du mé dicament.
On a préparé à présent des 4-phényl-pipéridine- 4-carboxylates d'alcoyle inférieur substitués sur l'ato me d'azote par un reste -X-Het et constaté, non sans surprise,
qu'ils sont remarquablement supérieurs comme analgésiques aux composés 1-benzylés cor respondants du brevet des Etats-Unis d'Amérique No 2167351 et même plus efficaces que les composés 1-méthylés correspondants y compris la mépéridine elle-même.
Ainsi, le 4=phényl-l-[2-(4-pyridyl)-éthyl]- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, sous forme de son dichlorhydrate, est approximativement 10 fois aussi efficace comme analgésique (cette activité étant me surée par le procédé susmentionné) que le chlorhy- drate de mépéridine,
à tel point qu'il a une activité analgésique d'approximativement quarante fois celle du composé 1-benzylé correspondant.
En plus de cette activité analgésique élevée, les composés ont une toxicité relativement faible ; ainsi le dichlorhy- drate de 4-phényl-l-[2-(4-pyridyl)-éthyl]-pipéridine- 4-carboxylate d'éthyle, n'est qu'environ 11/2 fois aussi toxique [(toxicité intraveineuse chez la souris, mesurée par un procédé similaire à celui décrit par Hoppe et autres, J.
Pharm. & Exp. Thérap. 95, 502, (1949)] que le chlorhydrate de mépéridine, en sorte que son indice thérapeutique comparé au chlorhy- drate de mépéridine est d'environ 7.
Les nouveaux dérivés de la pipéridine ont la for mule suivante
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dans laquelle X et Het ont la même signification que plus haut et alc est un radical alcoyle inférieur. Ces substances s'obtiennent, selon l'invention, par réac tion d'un 4-phényl pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur correspondant avec une substance fournis sant le reste -X-Het.
Parmi les radicaux hétéroaromaiiques, monocycli ques azotés comportant 5 à 6 atomes dans le noyau, on peut citer les suivants<B>.</B> pyridyle, pyrimidyle, thia- zolyle,
oxazoyle et pyridazyle. Ces radicaux sont attachés au radical hydrocarboné aliphatique X par un de leurs atomes de carbone nucléaires et englo bent toutes les formes isomères telles que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, etc.
Le radical X comporte un à six atomes de car bone mais, de préférence, deux à quatre. Les deux valences libres se trouvent, de préférence, sur des atomes de carbone différents.
Comme exemples on peut citer les radicaux suivants -CH2m - , -CH@CH@CH,- , -CH,CH,CH.,CH,,- , <B>-CH=</B> CH- , <B>-CH=</B> CHCH- , -CH2-CH = CHCH@- , -C=C- , -C = CCH- -CM = CCH.,- , et analogues.
Comme substance fournissant le reste -X-Het on peut utiliser l'ester d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique, dérivé de l'alcool Het-X-OH, la réaction étant généralement exécutée à une température comprise entre environ 500 C et 1500 C, de préférence sous reflux, dans un alcanol inférieur à titre de solvant.
D'autres formes d'exécu tions telles que la réaction d'un 4-phényl-pipéridine- 4-carboxylate d'alcoyle inférieur avec l'aldéhyde ap proprié, dans des conditions d'hydrogénation cataly tique, peuvent être utilisées.
Un procédé approprié pour préparer les composés comportant un substi tuant 1-(2-hétéro-éthyle) est la réaction d'un com posé vynile correspondant, tel que la 4-vinyl-pyri- dine ou 2-vinyl-pyrimidine, avec un 4-phényl-pipé- ridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur.
Les composés de formule
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dans laquelle le radical alcoyle inférieur comporte 1 à 6 atomes de carbone, X est un radical alcoylène ayant 2 à 4 atomes de carbone et dont les valences libres se trouvent sur des atomes de carbone diffé rents, Het est un noyau pyridinique et X peut être attaché dans l'une quelconque des trois positions dis ponibles du noyau pyridinique,
peuvent être préparés par réaction d'un 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur avec un ester pyridyl-alcoylique ayant la formule
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dans laquelle An est un anion d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique.
A titre d'exemples illustratifs d'esters pyridyl-alcoyliques uti lisés dans le procédé suivant l'invention, on peut citer les suivants: bromure de 3-(4-pyridyl)-propyle, bromure de 3-(4-pyridyl)-2=propényle, chlorure de 2-(3-pyridyl)-éthyle, iodure de 4-(2-pyridyl)-butyle, bromure de 4-(4-pyridyl)-2-butynyle, sulfate de 2-(4- pyridyl)-propyle,
méthanesulfonate de 3-(2-pyridyl)- propyle, benzènesulfonate de 2-(4-pyridyl)-éthyle ou le para-toluène-sulfonate ce 2-(4-pyridyl)-butyle. La réaction peut être exécutée à chaud en présence ou en l'absence d'un solvant approprié, mais de préfé rence en utilisant un solvant tel qu'un alcanol infé rieur.
Un mode opératoire préféré consiste à con- duire la réaction dans du n-butanol au reflux en agi tant, en présence d'un agent alcalin, tel que carbo nate de sodium,
pour neutraliser l'halogénure d7hy- drogène formé par la réaction. Etant donné que le 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle forme un carbonate insoluble par traitement avec du bioxyde de carbone, un moyen convenable pour s'assurer que la réaction est complète est de traiter le mélange ré actionnel à l'aide d'anhydride carbonique,
l'absence d'un précipité indiquant que 1a réaction est complète. Le produit peut être isolé sous forme de sa base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide.
Selon une autre forme d'exécution on peut faire réagir un 4-phényl-pipéridine carboxylate d'alcoyle inférieur avec une substance de formule
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dans laquelle le substituant vinylique peut être dans n'importe laquelle des trois positions disponibles du noyau pyridinique. Ainsi, par réaction de 4-phényl- pipéridine-4-carboxylate de méthyle avec de la 2-vinyl-pyridine,
de la 3-vinyl-pyridine ou de la 4 vinyl-pyridine, on obtient respectivement du 4-phé- nyl-1-[2-(2-pyridyl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate de méthyle, du 4-phényl-l-[2-(3-pyridyl)-éthyl]-pipéri- dine-4-carboxylate de méthyle, ou du 4-phényl-l-[2- (4-pyridyl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate de méthy le.
La réaction peut être exécutée à reflux dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le n-butanol, mais cela n'est pas absolument néces saire.
Les nouveaux dérivés de la pipéridine peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de leurs sels d'addition avec des acides. Les acides qui peuvent être utilisés pour préparer des sels d'addition de ce genre sont, de préférence, ceux qui produisent, lors qu'ils sont combinés à la base libre, des sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'orga nisme animal aux doses thérapeutiques des sels,
de façon que les propriétés physiologiques bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas affectées par des effets secondaires attribuables aux anions. En pratique, on préfère utiliser le chlorhydrate. Toute fois, d'autres acides tels que les acides bromhydri.- que, iodhydrique, nitrique, phosphorique, sulfurique, acétique, citrique, tartrique, lactique, quinique,
mé thane sulfonique ou éthane sulfonique peuvent éga lement être utilisés pour la préparation des sels.
<I>Exemple 1</I> On dissout du chlorhydrate de 4-phényl-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle (13,5 g) dans 200 cc de n-butanol sous addition de 2 g d'hydroxyde de so dium dans un minimum d'eau et 100 cc d'une solu tion aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche aqueuse se sépare rapidement et on ajoute à la couche organique 5,26 g de 4-vinyl-pyridâne fraîchement distillée.
La solution résultante est chauf fée au reflux pendant 24 heures, refroidie, filtrée, traitée au dioxyde de carbone (l'absence de forma tion de carbonate indiquant que la réaction est com plète), puis saturée à l'aide de chlorure d'hydrogène.
Après addition de 200 cc d'éther, on obtient un pré cipité blanc, qui est recueilli et recristallisé une fois dans l'isopropanol et une fois dans l'éthanol absolu, en sorte qu'on obtient, comme produit, du 4-phé- nyl-1-[2-(4-pyridyl)-éthyl] -pipéridi@ne-4-carboxylate d'éthyle sous forme de son dichlorhydrate ; P.F. 205,2 bis 209,0 C (corr.).
<I>Analyse</I> Calculé pour C.,1Hz6N20z. 2HC1: C = 61,32 0%0 ; H = 6,86 0/0 ; Cl = 17,25 0/0. Trouvé C = 61,07 % ; H = 6,41 0/0 ;
Cl =17,06 %. Le 4-phényl-l-[2-(4-pyridyl)-éthyl]-pipéridme-4- carboxylate. d'éthyle est obtenu sous forme de base libre, en dissolvant le dichlorhydrate précité dans de l'eau, en ajoutant une solution d'hydroxyde de so dium, en extrayant la base libérée au moyen d'éther, en séchant l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium anhydre,
en évaporant la solution éthérée lentement jusqu'à siccité sous vide, en refroidissant la matière résiduelle jusqu'à cristallisation et en recristallisant cette matière dans un mélange éthanol-eau.
Le pro duit obtenu, à savoir le 4-phényl-1-[2-(4-pyridyl)- éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle fond à 63,8 66,0o C (corr.). L'évaluation pharmacologique du dichlorhydrate de 4-phényl-l-[2-(4-pyridyl)-éthyl]-pipéridine-4-car- boxylate d'éthyle en solution aqueuse administrée par voie sous-cutanée par le procédé de stimulation de rats de Bass et Vander Brook (J.
Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed., <I>41, 569-570</I> (1952)) a révélé que ce com posé est approximativement 10 fois aussi actif com me analgésique que -le chlorhydrate de 4-phényl-1- méthyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle.
On a, par ailleurs, constaté que ce composé a une toxicité ai guë chez la souris de 22,2 1,7 mg par kg, lorsqu'il est administré par voie intraveineuse en:-' solution aqueuse. <I>Exemple 2</I> En suivant le mode opératoire décrit dans l'exem ple 1, mais en utilisant 11,6 g de 4-phényl-pipéri- dine-4-carboxylate d'éthyle, 450 cc de n-butanol et 5,
3 g de 2-vinyl-pyridine on obtient un ;produit qui fond à 172,1 - 173,4o C (corr.). <I>Analyse</I> Calculé pour G,1H26N202 . 2HC1: C = 61,32 0%o ; H = 6,86 % ;
Cl = 17,25 %. Trouvé C = 60,84 % ; H = 6,74 % ; Cl =17,11 0/0.
La conversion du 4-phényl-l-[2-(2-pyridyl)- éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle en base libre se fait également en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
L'évaluation pharmacologique du dichlorhydrate de 4-phényl-l-[2-(2-pyridyl)-éthyl]-:pipéridine-4-car- boxylate d'éthyle en solution aqueuse administrée par voie sous-cutanée par la méthode de Bass et Vander Brook susindiquée a révélé que ce composé est ap proximativement cinq fois aussi actif comme anal- gésique que le chlorhydrate de 4-phényl-1-méthyl- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle.
<I>Exemple 3</I> En suivant le mode opératoire décrit dans l'exem ple 1, mais en partant de 13,5 g de chlorhydrate de 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle et de 5,26 g de 3-vinyl-pyridine on obtient le 4-phényl-1- [2-(3-pyridyl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme de son dichlorhydrate. La base libre est obtenue suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
<I>Exemple 4</I> Un mélange de 13,5 g de chlorhydrate de 4-phé- nyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, 14,0 g de bromhydrate de bromure de 3-(4-pyridyl)-propyle, 30,0 g de carbonate de sodium (un excès de cet agent alcalin est utilisé pour neutraliser le HBr,
et le HCl respectivement des deux réactifs susmen tionnés avant que la réaction ait lieu entre les deux composés sous forme de base libre) et 150 ce de n-butanol sont chauffés au reflux pendant 24 heures. Le bromure de sodium et le chlorure de sodium pré- cipités sont séparés du mélange réactionnel chaud par filtration. Le filtrat est refroidi,
traité à l'aide d'anhydride carbonique à l'état solide, laissé au repos pendant plusieurs heures et filtré. Après élimination du solvant par distillation sous vide, on obtient une matière gommeuse résiduelle contenant du 4-phényl= 1- [ 3 - (4-pyridyl) -propyl ] -pipéridine-4 - carboxylate d'éthyle. Cette matière est dissoute dans de l'éthanol et la solution alcoolique est traitée avec du chlorure d'hydrogène gazeux.
Par addition d'éther, on obtient un précipité gommeux qui se solidifie par trituration avec de l'acétone. Plusieurs recristallisations de cette matière solide dans un mélange eau-acétone donnent du 4-phényl-1- [ 3 - (4-.pyridyl)-propyl]-pipéridnne-4- carboxylate d'éthyle sous forme de son dichlorhy- drate ;
P.F. 94,8-96,40C (corr.). <I>Analyse</I> Calculé pour CmH28N,Oz. 2HCI C=62,12"/o; 11=7,11,1/o; 0=7,530/0. Trouvé C = 62,26 n/o ; H = 7,03 1% ;<B>0</B> = 7,35 0/0.
La base libre est obtenue à partir du dnchlorhy- drate décrit ci-avant en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
Les 4-phényl pipéridine-4-carboxylates d'alcoyle inférieur substitués sur l'atome d'azote par le reste X-Het susmentionné peuvent être administrés sous forme de préparations liquides, par exemple en solu tion aqueuse ou aqueuse éthanolique, ou dans des compositions solides, par exemple en tablettes ou en poudre.
Pour la fabrication de tablettes, on peut uti- liser les excipients habituels, tandis que la poudre peut être mise en capsules. Ces préparations peuvent être administrées par voie buccale ou, dans le cas des préparations aqueuses, par voie intramusculaire ou intraveineuse.
Process for the preparation of piperidine derivatives The present invention relates to a process for the preparation of 4-phenyl-piperidine-4-lower alkyl carboxylates substituted on the nitrogen atom by an -X-Het residue, X being a divalent aliphatic hydrocarbon radical, saturated or not, comprising from 1 to 6 carbon atoms and Het being a nitrogenous monocyclic heteroaromatic radical comprising 5 to 6 atoms in the nucleus, attached to the radical X by one of its nuclear carbon atoms .
Attempts have been made for some time to produce analgesics with high activity. Morphine, which is a strong pain reliever, has the disadvantages of producing nausea, vomiting, constipation and respiratory depression. For this reason, this compound has been largely supplanted by meperidine, namely ethyl 4-phenyl-1-methyl-piperidine-4-carboxylate, in particular in obstetrics where respiratory depression is highly undesirable.
Because of the relatively high dose required, meperidine must be injected in hypertonic concentrations, which creates a risk of irritation at the site of the injection.
This limits the choice of concentrations, which can be used, and undesirably restricts the free choice of the optimum dosage. This situation is advantageously modified with the compounds according to the invention, since they are many times more potent as analgesics than meperidine and can, therefore, be administered in smaller volumes of solution and at more effective therapeutic levels. high,
without making the solution hyper-tonic. This reduces any tendency for unwanted irritation and improves the therapeutic utility of the drug.
We have now prepared lower alkyl 4-phenyl-piperidin-4-carboxylates substituted on the nitrogen atom with a residue -X-Het and found, not without surprise,
that they are remarkably superior as analgesics to the corresponding 1-benzyl compounds of United States Patent No. 2167351 and even more effective than the corresponding 1-methyl compounds including meperidine itself.
Thus, ethyl 4 = phenyl-1- [2- (4-pyridyl) -ethyl] - piperidine-4-carboxylate, as its dihydrochloride, is approximately 10 times as effective as an analgesic (this activity is known to be safe). by the aforementioned process) than meperidine hydrochloride,
so much so that it has analgesic activity approximately forty times that of the corresponding 1-benzyl compound.
In addition to this high analgesic activity, the compounds have relatively low toxicity; thus ethyl 4-phenyl-1- [2- (4-pyridyl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylate dichloride, is only about 11/2 times as toxic [(intravenous toxicity in mouse, measured by a method similar to that described by Hoppe et al., J.
Pharm. & Exp. Therap. 95, 502, (1949)] than meperidine hydrochloride, so that its therapeutic index compared to meperidine hydrochloride is about 7.
The new piperidine derivatives have the following formula
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where X and Het have the same meaning as above and alk is a lower alkyl radical. These substances are obtained, according to the invention, by reacting a corresponding lower alkyl 4-phenyl piperidine-4-carboxylate with a substance provided sant the residue -X-Het.
Among the heteroaromal, monocyclic nitrogenous radicals comprising 5 to 6 atoms in the nucleus, the following may be mentioned <B>. </B> pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl,
oxazoyl and pyridazyl. These radicals are attached to the aliphatic hydrocarbon radical X through one of their nuclear carbon atoms and encompass all isomeric forms such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, etc.
The X radical has one to six carbon atoms but preferably two to four. The two free valences are preferably found on different carbon atoms.
As examples there may be mentioned the following radicals -CH2m -, -CH @ CH @ CH, -, -CH, CH, CH., CH ,, -, <B> -CH = </B> CH-, <B> -CH = </B> CHCH-, -CH2-CH = CHCH @ -, -C = C-, -C = CCH- -CM = CCH., -, and the like.
As the substance providing the -X-Het residue, it is possible to use the ester of a strong inorganic acid or of an organic sulfonic acid, derived from the alcohol Het-X-OH, the reaction being generally carried out at a temperature between about 500 ° C. and 1500 ° C., preferably under reflux, in a lower alkanol as solvent.
Other embodiments such as reacting a lower alkyl 4-phenyl-piperidin-4-carboxylate with the appropriate aldehyde under catalytic hydrogenation conditions can be used.
A suitable process for preparing compounds having a 1- (2-hetero-ethyl) substituent is the reaction of a corresponding vinyl compound, such as 4-vinyl-pyrimidine or 2-vinyl-pyrimidine, with a Lower alkyl 4-phenyl-piperidine-4-carboxylate.
Compounds of formula
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in which the lower alkyl radical has 1 to 6 carbon atoms, X is an alkylene radical having 2 to 4 carbon atoms and the free valences of which are on different carbon atoms, Het is a pyridine ring and X can be attached in any one of the three available positions of the pyridine ring,
can be prepared by reacting a lower alkyl 4-phenyl-piperidin-4-carboxylate with a pyridyl-alkyl ester having the formula
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wherein An is an anion of a strong inorganic acid or an organic sulfonic acid.
By way of illustrative examples of pyridyl-alkyl esters used in the process according to the invention, the following may be mentioned: 3- (4-pyridyl) -propyl bromide, 3- (4-pyridyl) bromide - 2 = propenyl, 2- (3-pyridyl) -ethyl chloride, 4- (2-pyridyl) -butyl iodide, 4- (4-pyridyl) -2-butynyl bromide, 2- (4-pyridyl sulfate ) -propyl,
3- (2-pyridyl) -propyl methanesulfonate, 2- (4-pyridyl) -ethyl benzenesulfonate or 2- (4-pyridyl) -butyl para-toluenesulfonate. The reaction can be carried out under heat in the presence or absence of a suitable solvent, but preferably using a solvent such as a lower alkanol.
A preferred procedure is to conduct the reaction in n-butanol under reflux with stirring, in the presence of an alkaline agent, such as sodium carbonate,
to neutralize the hydrogen halide formed by the reaction. Since ethyl 4-phenyl-piperidine-4-carboxylate forms an insoluble carbonate on treatment with carbon dioxide, a suitable way to ensure that the reaction is complete is to treat the reaction mixture with carbon dioxide help,
the absence of a precipitate indicating that the reaction is complete. The product can be isolated as its free base or as an addition salt with an acid.
According to another embodiment, a lower alkyl 4-phenyl-piperidine carboxylate can be reacted with a substance of formula
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wherein the vinyl substituent can be in any of the three available positions of the pyridine ring. Thus, by reaction of methyl 4-phenyl-piperidine-4-carboxylate with 2-vinyl-pyridine,
of 3-vinyl-pyridine or 4-vinyl-pyridine, we obtain respectively 4-phenyl-1- [2- (2-pyridyl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylate, methyl 4- methyl phenyl-1- [2- (3-pyridyl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylate, or 4-phenyl-1- [2- (4-pyridyl) -ethyl] -piperidine-4- methyl carboxylate.
The reaction can be carried out under reflux in a solvent such as a lower alkanol, for example n-butanol, but this is not absolutely necessary.
The novel piperidine derivatives can be used as such or in the form of their addition salts with acids. The acids which can be used to prepare such addition salts are preferably those which produce, when combined with the free base, salts the anions of which are relatively harmless to the animal organism. at therapeutic doses of salts,
so that the beneficial physiological properties inherent in the free base are not affected by side effects attributable to the anions. In practice, it is preferred to use the hydrochloride. However, other acids such as hydrobromic, hydriodic, nitric, phosphoric, sulfuric, acetic, citric, tartaric, lactic, quinic acids,
Methane sulfonic or ethanesulfonic can also be used for the preparation of the salts.
<I> Example 1 </I> Ethyl 4-phenyl-pipéri-dine-4-carboxylate hydrochloride (13.5 g) is dissolved in 200 cc of n-butanol with the addition of 2 g of sodium hydroxide sodium in a minimum of water and 100 cc of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The aqueous layer quickly separated and to the organic layer 5.26 g of freshly distilled 4-vinyl-pyridane was added.
The resulting solution is heated under reflux for 24 hours, cooled, filtered, treated with carbon dioxide (the absence of carbonate formation indicating that the reaction is complete), then saturated with hydrogen chloride. .
After addition of 200 cc of ether, a white precipitate is obtained, which is collected and recrystallized once from isopropanol and once from absolute ethanol, so that 4-phé is obtained as product. - ethyl nyl-1- [2- (4-pyridyl) -ethyl] -piperidi @ ne-4-carboxylate in the form of its dihydrochloride; M.p. 205.2 bis 209.0 C (corr.).
<I> Analysis </I> Calculated for C., 1Hz6N20z. 2HC1: C = 61.32 0% 0; H = 6.86%; Cl = 17.25%. Found C, 61.07%; H = 6.41%;
Cl, 17.06%. 4-Phenyl-1- [2- (4-pyridyl) -ethyl] -piperidme-4-carboxylate. ethyl is obtained in the form of the free base, by dissolving the aforementioned dihydrochloride in water, adding a solution of sodium hydroxide, extracting the liberated base with ether, drying the ether extract on anhydrous sodium sulfate,
evaporating the ethereal solution slowly to dryness in vacuo, cooling the residual material to crystallization and recrystallizing this material from an ethanol-water mixture.
The product obtained, namely ethyl 4-phenyl-1- [2- (4-pyridyl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylate, melts at 63.8 66.0o C (corr.). The pharmacological evaluation of 4-phenyl-1- [2- (4-pyridyl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylate ethyl dihydrochloride in aqueous solution administered subcutaneously by the method of stimulation of Bass and Vander Brook rats (J.
Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed., <I> 41, 569-570 </I> (1952)) has revealed that this compound is approximately 10 times as active as an analgesic as 4-phenyl-1-methyl-piperidine-4 hydrochloride. -ethylcarboxylate.
It has, moreover, been observed that this compound has an acute toxicity in mice of 22.2 1.7 mg per kg, when it is administered intravenously in: - aqueous solution. <I> Example 2 </I> Following the procedure described in Example 1, but using 11.6 g of ethyl 4-phenyl-piperidine-4-carboxylate, 450 cc of n- butanol and 5,
3 g of 2-vinyl-pyridine is obtained which melts at 172.1 - 173.4o C (corr.). <I> Analysis </I> Calculated for G, 1H26N202. 2HC1: C = 61.320% o; H = 6.86%;
Cl = 17.25%. Found C, 60.84%; H = 6.74%; Cl = 17.11 0/0.
The conversion of ethyl 4-phenyl-1- [2- (2-pyridyl) - ethyl] -piperidine-4-carboxylate into free base is also carried out by following the procedure described in Example 1.
Pharmacological evaluation of 4-phenyl-l- [2- (2-pyridyl) -ethyl] - dihydrochloride: ethyl piperidine-4-carboxylate in aqueous solution administered subcutaneously by the Bass method and Vander Brook, supra, disclosed that this compound is approximately five times as active as an analgesic as ethyl 4-phenyl-1-methyl-piperidine-4-carboxylate hydrochloride.
<I> Example 3 </I> Following the procedure described in Example 1, but starting with 13.5 g of ethyl 4-phenyl-piperidine-4-carboxylate hydrochloride and 5.26 g of 3-vinyl-pyridine, ethyl 4-phenyl-1- [2- (3-pyridyl) -ethyl] -piperidine-4-carboxylate is obtained in the form of its dihydrochloride. The free base is obtained according to the procedure described in Example 1.
<I> Example 4 </I> A mixture of 13.5 g of ethyl 4-phenyl-piperidine-4-carboxylate hydrochloride, 14.0 g of 3- (4-pyridyl) bromide hydrobromide -propyl, 30.0 g of sodium carbonate (an excess of this alkaline agent is used to neutralize the HBr,
and the HCl respectively of the two aforementioned reagents before the reaction takes place between the two compounds in the form of free base) and 150 cc of n-butanol are heated at reflux for 24 hours. The precipitated sodium bromide and sodium chloride are separated from the hot reaction mixture by filtration. The filtrate is cooled,
treated with carbon dioxide in the solid state, left to stand for several hours and filtered. After removal of the solvent by vacuum distillation, a residual gummy material is obtained containing ethyl 4-phenyl = 1- [3 - (4-pyridyl) -propyl] -piperidine-4-carboxylate. This material is dissolved in ethanol and the alcoholic solution is treated with hydrogen chloride gas.
By adding ether, a gummy precipitate is obtained which solidifies on trituration with acetone. Several recrystallizations of this solid material from a water-acetone mixture give ethyl 4-phenyl-1- [3 - (4-.pyridyl) -propyl] -piperidnne-4-carboxylate in the form of its dichlorhydrate;
M.p. 94.8-96.40C (corr.). <I> Analysis </I> Calculated for CmH28N, Oz. 2HCl C = 62.12 "/ o; 11 = 7.11.1 / o; 0 = 7.530 / 0. Found C = 62.26 n / o; H = 7.03 1%; <B> 0 </ B> = 7.35%.
The free base is obtained from the dnchlorhydrate described above by following the procedure described in Example 1.
The lower alkyl 4-phenyl piperidine-4-carboxylates substituted on the nitrogen atom by the aforementioned X-Het residue can be administered in the form of liquid preparations, for example in aqueous or aqueous ethanolic solution, or in ethanolic aqueous solutions. solid compositions, for example tablets or powder.
For the manufacture of tablets, the usual excipients can be used, while the powder can be placed in capsules. These preparations can be administered orally or, in the case of aqueous preparations, intramuscularly or intravenously.