CN113444007A - 一种制备5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备5‑氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸的方法，具体的，将碘单质、碘酸盐与5‑氨基间苯二甲酸或其盐，在混合溶液中碘化反应。该反应产物可用于合成X射线成像诊断技术中造影剂的中间体。本发明制备方法工艺操作方便简单、产率优异，并且安全、环保、绿色，可用于大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的合成方法，属于非离子型造影剂工业化生产工艺技术领域。
背景技术
含碘造影剂是一类广泛应用于X射线成像诊断技术的化合物，其应用包括碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘普罗胺、碘佛醇、碘克沙醇等，这类化合物一般含有一个或多个三碘代苯环，碘元素的引入均是通过对芳胺采用碘试剂进行亲电取代来实现。然而由于碘元素在自然界中的丰度有限，各种含碘试剂价格昂贵，导致其成为该类造影剂一项主要的成本来源，因而找到一种高性价比、高实用性的碘代试剂组合，实现高效的芳胺碘代反应非常有开发价值和意义。
目前应用于5-氨基间苯二甲酸碘化的主要工艺为正一价碘离子亲电取代，不同工艺主要差别为正一价碘离子的来源。过去常用碘代试剂通常包含氯离子，而氯离子的引入容易导致芳环氯代产生。为了从根本上解决氯代杂质的产生，形成了以低价碘与氧化剂反应生成正一价碘的工艺。
在专利EP2243767A1中，发明人使用碘酸作为氧化剂氧化碘单质生成正一价碘离子，过程中无氯离子，不会生成氯代杂质。
在专利CN110105233A中，发明人认为EP2243767A1的技术存在如下不足之处：碘酸强氧化性，储运不便，且具有安全隐患；加入的碘粒径太大导致反应时间延长，粒径太细的碘由于易升华给运输和储存带来了不便。针对上述问题，专利CN110105233A发明人使用碘化钾与碘酸钾在酸性条件下氧化还原生成正一价碘离子，该方法也从根源上解决了氯离子带来的副产物，同时碘化钾与碘酸钾安全性更高，解决了设备耐腐蚀性的问题。
然而，CN110105233A中过多引入碱金属盐导致过多的反应副产物碱金属盐的生成，并且使用碘化钾的成本较高。
发明内容
针对上述工艺中存在的问题，本发明拟提供一种副产物少、更环保的生产5-氨基2,4,6-三碘间苯二甲酸(II)的方法。
发明人对现有技术进行研究，发现EP2243767A1中曾使用了碘单质进行反应，然而，CN110105233A中报道，在该反应体系中，碘单质的使用，存在如下重大问题：加入的碘单质粒径太大，会导致反应时间延长，而粒径太细，则由于易升华给生产、运输和储存带来了不便。
基于碘单质存在的上述问题，本发明意外的发现，将碘单质、碘酸盐与式(I)所示5-氨基间苯二甲酸或其盐在碘单质的良性溶剂和水的混合溶液、酸性条件进行碘化反应(反应式如下)，不但可以达到CN110105233A中记载的优势，安全性更高，解决了设备耐腐蚀性的问题，同时，还能够有效的解决因为使用碘单质而带来的反应慢、生产运输等不便利的问题。
在上述反应体系中，反应溶剂对解决前述问题发挥了重要作用，研究发现，在该反应体系中，使用碘单质的良性溶剂和水的混合溶液，解决了碘单质的溶解性问题，即便使用大粒径碘单质，也可以大幅提升反应效率，同时，无需使用小粒径碘单质，避免了粒径过细所致易升华而带来的一系列不便。
表1本发明与EP 2243767和CN110105233 A数据对比表
本发明所述“碘单质的良性溶剂”，是指对碘单质有良好的溶解性，且与水可互溶的有机溶剂。例如C1-C4的低级醇、二元醇或他们的混合溶液，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等。
本发明方法中，碘单质、碘酸盐与化合物I或其盐的加料顺序不限。
其中，所述碘酸盐为碱金属的碘酸盐，例如碘酸钾。
其中，所述化合物I的盐为其碱金属盐，例如二钠盐、二钾盐等等。
进一步地，所述化合物I或其盐与碘单质的摩尔比为1:1～1:1.8，优选为1:1～1:1.3。
进一步地，所述化合物I或其盐与碘酸盐的摩尔比为1:0.5～1:1，优选为1:0.6～1:0.8。
其中，所述酸性条件是在酸的存在下形成的，所用酸为无机酸，优选为硫酸。
所述酸性条件pH选自0～5，进一步选自0～2，pH应大于0。
进一步地，所述醇和水的混合溶液相对于化合物I的质量比(w/w)为15:1～5:1优选为11:1。
另外，CN110105233A中还记载，碘过早的加入，在加热时有部分碘升华从而不能充分运用碘源，不能使资源得到充分的利用。针对上述问题，本发明在反应中使用回流技术，随反应的进行碘不断被消耗，反应温度下有弱回流将升华的碘回流至反应体系中，从而解决了碘在反应中升华的问题。
所述的回流技术使用的是常见的冷凝回流装置，包括冷凝回流管，如直形冷凝管、球形冷凝管、蛇形冷凝管；冷凝器，如风冷式冷凝器、水冷式冷凝器、蒸发式冷凝器等。
进一步地，所述碘化反应在20～120℃下反应1～24h，反应温度优选为60℃～90℃，最优选为80℃。
进一步地，上述方法的操作步骤如下：
(1)将碘单质、碘酸盐、化合物I或其盐、水和醇加入反应瓶中，调节PH至0～5；
(2)在20～120℃下反应1～24h。
本发明碘化反应完成后，可以采用现有技术进行后续操作，包括但不限于，加酸或者不加酸、加亚硫酸钠水溶液、浓缩、过滤、水洗、干燥。
例如，反应后，滴加或不加硫酸，加亚硫酸钠水溶液至淀粉碘化钾试纸不变蓝，浓缩，降温结晶，过滤，干燥。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明采用一锅法反应技术，将碘单质、碘酸盐与5-氨基间苯二甲酸或其盐在醇和水的混合溶液、酸性条件以及回流技术下进行碘化反应，纯化，得到5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸，生产工艺简单方便；并且本发明中所有物料均不含氯离子，从根源上解决了氯代杂质的产生。
本发明中使用碘单质，与碘化钾相比，有着更好的原子经济性，在成本上更低，同时体系内引入的无机盐更少，改善了反应体系因为无机盐过多，而导致的反应底物溶解性问题。同时通过混合溶液的选择，解决了部分碘单质的溶解性问题，随反应的进行碘不断被消耗，反应温度下有弱回流将升华的碘回流到溶剂体系中解决了碘升华导致的碘源利用不充分的问题。
本发明中使用碘酸钾代替了碘酸，更稳定更易储存与运输，利于工业化生产。
具体实施方式
本发明所用原料和仪器均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1
在配有回流管、温度计和机械搅拌的500ml三口瓶中加入化合物I(30.00g，165.61mmol)固体和纯化水300.00g，在25℃条件下磁力搅拌加入硫酸(6.22g，62.2mmol)调pH为0～5，然后依次向反应瓶中加入单质碘(50.44g，198.74mmol)、碘酸钾(21.26g，99.34mmol)、甲醇30g，升温至70℃反应，7h后滴加硫酸(1.85g，18.5mmol)，2h后滴加20％(W/W)亚硫酸钠水溶液(54.25g，86.08mmol)至淀粉碘化钾试纸不变蓝，后经浓缩，降温结晶，过滤，干燥，得到5-氨基2,4,6-三碘间苯二甲酸85.19g，收率为97.95％,通过HPLC检测纯度为99.6％。
实施例2
在配有回流管、温度计和机械搅拌的500ml三口瓶中加入化合物I(30.00g，165.61mmol)固体和纯化水300.00g，在25℃条件下磁力搅拌加入硫酸(6.22g，62.2mmol)调pH为0～5，然后依次向反应瓶中加入单质碘(50.44g，198.74mmol)、碘酸钾(21.26g，99.34mmol)，升温至70℃反应，7h后滴加硫酸(1.85g，18.5mmol)，2h后滴加20％(W/W)亚硫酸钠水溶液(60.24g，95.58mmol)至淀粉碘化钾试纸不变蓝，后经浓缩，降温结晶，过滤，干燥，得到5-氨基2,4,6-三碘间苯二甲酸88.10g，淡紫灰色粉状固体，收率为95.39％,通过HPLC检测纯度为99.5％。
实施例3
在配有回流管、温度计和机械搅拌的500ml三口瓶中加入化合物I(30.00g，165.61mmol)固体和纯化水300.00g，在25℃条件下磁力搅拌加入硫酸(6.22g，62.2mmol)调pH为0～5，然后依次向反应瓶中加入单质碘(63.05g，248.42mmol)、碘酸钾(26.58g，124.20mmol)、甲醇30g，升温至70℃反应，7h后滴加硫酸(1.85g，18.5mmol)，2h后滴加20％(W/W)亚硫酸钠水溶液(81.65g，129.56mmol)至淀粉碘化钾试纸不变蓝，后经浓缩，降温结晶，过滤，干燥，得到5-氨基2,4,6-三碘间苯二甲酸90.46g，灰色粉状固体，淡紫灰色粉状固体，收率为92.24％,通过HPLC检测纯度为99.2％。
实施例4
在配有回流管、温度计和机械搅拌的500ml三口瓶中加入化合物I(30.00g，165.61mmol)固体和纯化水300.00g，在25℃条件下依次向反应瓶中加入硫酸(6.22g，62.2mmol)调pH为0～5，然后依次向反应瓶中加入单质碘(50.44g，198.74mmol)、碘酸钾(21.26g，99.34mmol)、甲醇30g，升温至70℃反应，7h后滴加硫酸(1.85g，1.85mmol)，2h后滴加20％(W/W)亚硫酸钠水溶液(31.50g，86.08mmol)至淀粉碘化钾试纸不变蓝，后经浓缩，降温结晶，过滤，干燥，得到5-氨基2,4,6-三碘间苯二甲酸88.24g，淡紫灰色粉状固体，收率为95.5％,通过HPLC检测纯度为99.5％。
实施例5
在配有回流管、温度计和机械搅拌的500ml三口瓶中加入化合物I(30.00g，165.61mmol)固体和纯化水300.00g，在25℃条件下磁力搅拌加入硫酸(6.22g，62.2mmol)调pH为0～5，然后依次向反应瓶中加入单质碘(50.44g，198.74mmol)、碘酸钾(21.26g，99.34mmol)、甲醇30g，升温至70℃反应，2h后滴加20％(W/W)亚硫酸钠水溶液(54.25g，86.08mmol)至淀粉碘化钾试纸不变蓝，后经浓缩，降温结晶，过滤，干燥，得到5-氨基2,4,6-三碘间苯二甲酸83.78g，灰白色粉状固体，收率为92.33％,通过HPLC检测纯度为99.3％。
实施例6
在配有回流管、温度计和机械搅拌的500ml三口瓶中加入化合物I的二钠盐(37.26g，165.61mmol)固体和纯化水300.00g，在25℃条件下磁力搅拌加入硫酸(22.45g，229mmol)调pH为0～5，然后依次向反应瓶中加入单质碘(50.44g，198.74mmol)、碘酸钾(21.26g，99.34mmol)、甲醇30g，升温至70℃反应，7h后滴加硫酸(1.85g，18.5mmol)，2h后滴加20％(W/W)亚硫酸钠水溶液(54.25g，86.08mmol)至淀粉碘化钾试纸不变蓝，后经浓缩，降温结晶，过滤，干燥，得到5-氨基2,4,6-三碘间苯二甲酸85.19g，收率为93.95％,通过HPLC检测纯度为99.3％。
实施例7
在配有回流管、温度计和机械搅拌的500ml三口瓶中加入化合物I(30.00g，165.61mmol)固体和纯化水300.00g，在25℃条件下磁力搅拌加入硫酸(6.22g，62.2mmol)调pH为0～5，然后依次向反应瓶中加入单质碘(50.44g，198.74mmol)、碘酸钠(19.66g，99.34mmol)、甲醇30g，升温至40℃反应，24h后滴加硫酸(1.85g，18.5mmol)，2h后滴加20％(W/W)亚硫酸钠水溶液(54.25g，86.08mmol)至淀粉碘化钾试纸不变蓝，后经浓缩，降温结晶，过滤，干燥，得到5-氨基2,4,6-三碘间苯二甲酸85.19g，收率为94.95％,通过HPLC检测纯度为99.3％。
Claims (10)
1.一种制备式II所示5-氨基2,4,6-三碘间苯二甲酸的方法，其特征在于，碘化反应步骤包括：
碘单质、碘酸盐与式I所示化合物或其盐，在碘单质的良性溶剂和水的混合溶剂、酸性条件下，碘化反应，得到式II所示的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸；进一步地，所述碘单质的良性溶剂选自醇类溶剂，进一步选自C1-C4的低级醇、二元醇或他们的混合溶液，优选为甲醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碘酸盐为碱金属的碘酸盐，进一步选自碘酸钾。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物I的盐为其碱金属盐。
4.根据权力要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物I或其盐与碘单质的摩尔比为1:1～1:1.8，进一步选自1:1～1:1.3。
5.根据权力要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物I或其盐与碘酸盐的摩尔比为1:0.5～1:1，进一步选自1:0.6～1:0.8。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸性条件pH为0～5，进一步选自0～2。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：混合溶剂用量相对于化合物I或其盐的质量比为15:1～5:1，优选为11:1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应中还进行回流。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于：所述碘化反应在20～120℃下反应1～24h，反应温度进一步选自60℃～90℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：操作步骤如下：
(1)将碘单质、碘酸盐、化合物I或其盐、溶剂混合，调节PH至0～5；
(2)在20～120℃下反应1～24h。
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