KR20110009048A

KR20110009048A - 수성 염화요오드의 제조시 요오드화칼륨의 첨가에 의한 유리 요오드의 수득

Info

Publication number: KR20110009048A
Application number: KR1020100069994A
Authority: KR
Inventors: 오드 에이나르 잉그볼드스타드
Original assignee: 지이 헬스케어 에이에스
Priority date: 2009-07-21
Filing date: 2010-07-20
Publication date: 2011-01-27
Also published as: CA2710105A1

Abstract

본 발명은 일반적으로 비-이온성 X-선 조영제인 이오헥솔, 이오베르솔 및 이오딕사놀의 제조에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 비-이온성 X-선 조영제의 공업적 제조에서의 핵심 단계인 요오드화 반응을 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 미량의 요오드화칼륨을 첨가함으로써 염화요오드 수용액 중에 유리 요오드를 생성하는 방법에 관한 것이다.

Description

수성 염화요오드의 제조시 요오드화칼륨의 첨가에 의한 유리 요오드의 수득 {OBTAINING FREE IODINE IN PREPARATION OF AQUEOUS IODINE CHLORIDE BY ADDING POTASSIUM IODIDE}

<관련 출원과의 상호 참조>

본 발명은 35 U.S.C. §119(e) 하에서 미국 가출원 제61/227,082호 (2009년 7월 21일자로 출원됨)에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이로써 상기 가출원의 전체 개시내용은 본원에 포함된다.

<기술분야>

본 발명은 일반적으로 비-이온성 X-선 조영제의 제조에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 비-이온성 X-선 조영제의 공업적 제조에서의 핵심 단계인 요오드화 반응에서 바람직하지 않은 부산물을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 염화요오드 수용액의 제조시에 미량의 요오드화칼륨을 첨가함으로써 유리 요오드를 형성하는 방법에 관한 것이다.

비-이온성 X-선 조영제는, 대량 생산되며 매우 중요한 제약 화합물 부류를 구성한다. 5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("이오헥솔 (iohexol)"), N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-[(2-히드록시아세틸)-(2-히드록시에틸)아미노]-2,4,6-트리요오도-벤젠-1,3-디카르복스아미드 ("이오베르솔 (ioversol)") 및 1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필-아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판 ("이오딕사놀 (iodixanol")은 그러한 화합물의 중요한 예이다. 이들은 1 또는 2개의 삼요오드화 벤젠 고리를 함유한다.

이오헥솔, 이오베르솔 및 이오딕사놀의 공업적 제조는 다단계 화학적 합성을 포함한다. 최종 약물 물질은 규제 기관에 의해 설정된 엄격한 순도 표준을 충족시켜야 한다. 순도가 극도로 중요하지만, 각 합성 단계를 최적화시킴으로써 제조 비용을 감소시키는 것도 중요하다. 반응 설계에서의 작은 개선일지라도 대규모 생산에서의 유의한 절감을 유도할 수 있다.

본 발명의 개선점은 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드 (또는 ABA)를 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도프탈아미드 (화합물 B)로 전환시키는 데 사용되는 요오드화 시약인 염화요오드에 관한 것이다. 하기 반응식 1을 참조하고, 또한 미국 특허 제6,441,235호 및 제6,274,762호를 참조한다. 본 발명은 염화요오드 수용액의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

<반응식 1>

<발명의 요약>

본 발명은 비-이온성 X-선 조영제의 합성을 위한 요오드화 시약을 최적화시키는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 요오드화칼륨을 염화요오드 수용액에 첨가함으로써 유리 요오드를 형성하는 단계를 포함한다.

염화요오드 수용액은 이오헥솔 및 이오딕사놀을 비롯한 대부분의 X-선 조영제의 합성에서 요오드화제로 사용된다. 염화요오드는 여러가지 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이들 중 하나는 다음과 같은 요오드 및 염소산나트륨 사이의 반응을 포함한다.

X-선 조영제 합성의 일부로서 치환된 방향족 화합물의 요오드화를 위해 사용되는 염화요오드 수용액의 전형적인 농도는 약 40 내지 60 w/w ％, 바람직하게는 약 45 내지 55 w/w ％이다. 본 발명자는, 염화요오드 수용액 중에 유리 요오드가 소량으로 존재하는 것이 요오드화 반응에서 바람하다는 점을 발견하였다. 특히, 요오드화 반응에 사용되는 염화요오드 용액 중에 유리 요오드가 없다면 염소화 부산물의 양이 증가되고, 이때 요오드 원자가 아닌 염소 원자가 벤젠 고리 상에 도입되는 것으로 밝혀졌다. 이오헥솔 및 이오딕사놀 합성의 경우, 후속의 정제 단계에서 일염소화 부산물을 제거하기가 어려운 것으로 관측된다.

유리 요오드가 존재하는 것이 바람직하지만, 반응 1의 출발시에 첨가된 화학량론적 초과량의 요오드를 최소한으로 유지하여, 지금까지 공정에서 가장 비싼 원료였던 요오드의 측면에서 원료 효율을 최적화시킨다. 따라서, 이는 반응 1이 완료된 후에 일부 배치에서 검출가능한 요오드가 남지 않도록 원료 요오드를 완전히 활용하기 위해 필요하다. 또한, 이 단계에서, 예를 들어 프릴 또는 플레이크 형태의 추가량의 요오드를 첨가하는 것은 비실용적이다.

본 발명자는 반응 1의 완료 후에 소량의 요오드화칼륨을 첨가하여 필요한 유리 요오드 분자를 얻을 수 있음을 발견하였다. 첨가된 요오드화칼륨 중의 요오다이드 이온은 염화요오드에 의해 산화되어 요오드를 형성한다.

이는 염화요오드 수용액 중의 필요한 초과량의 요오드 분자를 얻기 위한 쉽고 저렴한 방식이다. 요오드화칼륨을 소량으로 나누어 첨가한 후에 유리 요오드가 얻어졌는지 여부를 검출하는 추출 시험을 수행할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이들 실시예가 본 발명의 범주를 실시예에 기재된 특정 절차로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

<실시예>

실시예 1

반응기에서, 요오드 (2700 kg, 10.6 kmol), 염산 (35％, 2285 kg, 21.9 kmol), 물 (250 kg, 13.3 kmol) 및 염화나트륨 (475 kg, 8.1 kmol)을 20 ℃에서 혼합하였다. 염소산나트륨 수용액 (43 w/w ％, 864 kg, 2.6 mol)을 3 내지 4시간에 걸쳐 반응기에 조심스럽게 첨가하면서 강력하게 교반하였다. 적어도 10시간 동안 약 50 ℃에서 적절히 교반하면서 계속 반응시켰다. 반응 샘플을 염산의 존재 하에 디클로로메탄으로 추출했을 때 부정적인 결과는 나타나지 않았고 (유기 상의 무색), 이는 제조된 염화요오드 용액 중에 유리 요오드가 없음을 의미한다.

요오드화칼륨을 소량으로 나누어 첨가하였다 (각 부분 당 약 2 내지 4 kg). 15 kg 미만의 요오드화칼륨을 첨가한 후, 유리 요오드 시험 (디클로로메탄 추출)은 긍정적인 결과를 나타냈다.

앞서 논의되고/거나 언급된 모든 특허, 학술지, 출판물 및 여타 문헌은 본원에 포함된다.

Claims

염화요오드 수용액에 요오드화칼륨을 첨가하여 유리 요오드를 형성하는 것인, 비-이온성 X-선 조영제의 합성에 사용하기 위한 염화요오드 수용액의 제조 방법.