CZ39998A3

CZ39998A3 - Způsob výroby (S)-N,N´-bis/(2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl)/-5-/(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino/-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxamidu

Info

Publication number: CZ39998A3
Application number: CZ98399A
Authority: CZ
Inventors: Nicola Desantis
Original assignee: Fructamine S. P. A.
Priority date: 1996-06-13
Filing date: 1997-06-11
Publication date: 1998-07-15
Also published as: CN1195338A; IL123259A0; ITMI961204A0; WO1997047590A2; HU227980B1; JPH11510827A; HUP9901631A3; NO980594L; IT1288114B1; ITMI961204A1; PT851854E; DE69709044T2; EP0851854B1; ZA975203B; US5849953A; NO980594D0; EP0851854A2; CN1089335C; CZ293956B6; IN182809B

Description

Způsob výroby (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-1-(hydroxymethyl) ethyl]-5-[(2-hydroxy-1 -oxopropyl)amino]-2,4,6-trijodo-1,3benzendikarboxamidu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu syntézy (S)-N,N’-bis[(2hydroxy-1 -(hydroxymethyl) ethyl]-5-[(2-hydroxy-1 -oxopropyl)amino]2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxamidu vzorce (III), přičemž se vychází z dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxylové io vzorce (I) podle schématu 1, kdy uvedený způsob se vyznačuje novým krokem chromatografického čištění meziproduktu (II), kterým je dichlorid kyseliny (S)-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]- 2,4,6trijodo-1,3-benzendikarboxylové, pomocí pryskyřic, a který umožňuje přímou konverzi na sloučeninu vzorce (III) bez pomocné předběžné izolace.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce (III), (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-1(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijodo2o 1,3-benzendikarboxamid, lépe známá pod názvem lopamidol je jeden z produktů, který se v oblasti rentgenových kontrastních médií na « celém světe prodává ve velkém množství, a jehož syntéza se popisuje v GB 1472050:

-2 • · · · · · · · · · · · · · · • ····· · ···· · • · c · · · ·· · '- · · ··

Schéma 1

0-10*0

(Π)

OH (ΠΙ)

Tato syntéza předpokládá kroky již popsané ve schématu 1, včetně navíc izolace meziproduktu (II), jehož purifikace je nezbytná z následujících důvodů:

přítomnost kyseliny chlorovodíkové jako vedlejšího produktu 2o reakce, která může reagovat v následujícím kroku s 2-amino1,3-propandiolem (serinolem);

dále přítomnost nadbytku chloridu kyseliny (S)-(-)[2(acetyloxy)jpropionové, který může reagovat se serinolem;

eliminace kyselých vedlejších produktů derivátů kyseliny amino25 2,4,6-trijodobenzoové.

Alternativní příprava meziproduktu vzorce (II) byla nedávno popsána v patentové přihlášce GB 2271190. Tato patentová přihláška · 9 9 9 9 9

9 999 9999

O 9999 9999

9 99 999999 9999 9

99 999 999 _— 9999 99 9 99 99 předchází problému spojenému se syntetickým postupem, který vylučuje použití dimethylacetamidu (DMA) jako rozpouštědla, použitím Lewisovy kyseliny v katalytických množstvích v organických rozpouštědlech odlišných od dimethylacetamidu, zvláště methylenchloridu, toluenu a 1,2-dichlorethanu v prvním kroku schématu 1. Také v tomto případě je nutná izolace sloučeniny vzorce (II), která je potom, jak autoři uvádějí, zpracovávána postupem popsaným v GB patentu 1472050, který je zde ilustrován na schématu 1, a u kterého je pro další reakci se serinolem nutné další rozpuštění io v dimethylacetamidu za poskytnutí sloučeniny vzorce (III).

Naopak při způsobu podle předkládaného vynálezu se zachová dimethylacetamid, který je jedním rozpouštědlem následujícího kroku, a tím není nezbytné jeho oddělení a ušetří se tak krok syntézy.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se tedy týká způsobu výroby (S)-N,N’bis[(2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxamidu vzorce (III) v jediném kroku podle výše uvedeného schématu 1, zahrnujícího následující kroky:

a) reakce sloučeniny vzorce (I), dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6trijodo-1,3-benzendikarboxylové s dichloridem kyseliny S-(-)-[2(acetyloxy)]propionové v dimethylacetamidu za poskytnutí surového roztoku sloučeniny vzorce (II), dichloridu kyseliny (S)25 5-[[2-(acetyloxy)-1 -oxopropyl]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxylové, která se čistí elucí z porézních a/nebo makroporézních zesítěných aniontových a kationtových pryskyřic;

b) k výslednému roztoku z kroku a) se přidá pevný serinol při teplotě 0 až 10 °C a tato teplota se udržuje 5 až 20 h za

-4• ···· ·* · • · · · · · • 9, · · · · • · · · · · · · • · · · · • · · · · · · • ·

poskytnutí roztoku sloučeniny vzorce (III) v dimethylacetamidu a na směs se působí bází a dále se odstraní většina rozpouštědla destilací a zředěním vodou.

S použitím způsobu podle tohoto vynálezu se dosáhne vypuštění kroku syntézy a je umožněna výroba sloučeniny vzorce (III) s vyšším výtěžkem a z výrobního hlediska výhodnějším způsobem. Výtěžek sloučeniny vzorce (II) při izolaci se tedy nahradí výtěžkem chemické jařeměny, která je 96 % sloučeniny vzorce (II).

Při čištění použitím pryskyřic nedochází k vytváření vedlejších io produktů.

Navíc dojde ke zkrácení doby výroby, protože se vynechá krok izolace a sušení a veškeré oddělování rozpouštědel při reakci a srážení.

Porézní a/nebo makroporézní zesítěné pryskyřice použité 15 v kroku a) způsobu podle předkládaného vynálezu se volí ze skupiny: aniontové zesítěné pryskyřice výhodně s polymerní strukturou divinylbenzen - akrylovou, styren - divinylbenzenovou nebo metakryl divinyibenzenovou, při použití v aniontové formě jako volné báze a při použití v kationtové formě jako sodné soli.

ao Pryskyřice v kroku a) mohou být umístěny samostatně nebo za sebou nebo jako směsné lože, mohou být ve vznosu a eluce se provádí za nízkého nebo vysokého tlaku. Aniontové a kationtové pryskyřice mají následující funkční vlastnosti, kde R obecně znamená alkylovou skupinu, která se liší podle zvoleného typu pryskyřice, kterou někdy dodavatelské katalogy neuvádějí:

H

OK slabě aniontová • ·

-5 9 9 9 9 9999 9 999 9 9

9 9 9. 9 9 9

9 9 9 99 99

o P ýs. /f J. S. Na' / 0

silně kationtová se sodíkem ___

Pryskyřice jsou dodávány například firmou Rhom and Haas pod následujícími názvy:

silně aniontová Amberlyst® A-26, A-29;

slabě aniontová Amberlyst® A-21; Amberlite® IRA 35;

Purolite® A-830; Amberlite® IRA 958;

Amberlite ® IRA 904;

kationtová Amberlyst® A-35; Amberlyst® A-36;

Amberlyst® XN 1010.

Při způsobu podle vynálezu mohou být použity také pryskyřice is se stejnými vlastnostmi dodávané jinými výrobci (například Lewatít,

Dow apod.).

Zvláště výhodné jsou následující pryskyřice (firmy Rhom & Haas) a následující uspořádání (množství v každém loži je možno nalézt v části Experimenty):

- oddělené lože: kolona obsahující Amberlyst® A-21;

oddělené lože: kolona obsahující Amberlyst® A-21, za kterou následuje druhá kolona obsahující Amberlyst® A 26-OH-E;

oddělené lože: kolona obsahující Amberlyst® A-21, za kterou následuje druhá kolona obsahující Amberlite® IRA 35;

- směsné lože Amberylst® A-21 a A-26-OH;

lože ve vznosu Amberlyst® A-26-OH-E se spodním nanášením roztoku;

-6 *······· ·· · · ·· 9 9 9 · 99 9 9 ♦ 9 · 9 · · 99 99

9 99 9 · · 9 · · 9999 9 :· · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 lože ve vznosu Amberlite® IRA 35 se spodním nanášením roztoku;

oddělené lože: kolona obsahující Amberlyst® A-21, za kterou následuje druhá kolona obsahující Amberlyst® A-26-OH-E a nakonec kolona Amberlyst® A-35 regenerovaná sodíkovým iontem.

Je důležité provádět hydrolýzu chloridu kyseliny S-(-)-[2(acetoxy)]propionové nadbytkem vody, aby se získala odpovídající kyselina a kyselina chlorovodíková a aby bylo možno udržet vedlejší produkty zachycené na chromatografických kolonách.

Tuto operaci je možno provádět využitím zbytkové vody přítomné v pryskyřici nebo přídavkem vody, která může spustit postup hydrolýzy, který dále pokračuje na pryskyřici.

Ve skutečnosti je v některých případech výhodné bez ohledu na 15 vytváření vody způsobené odsolením aniontové pryskyřice, spustit hydrolýzu již před nanesením na pryskyřice.

Množství vody nezbytné pro tuto reakci je v rozmezí od 0 do 4 g na 100 g konečného reakčního roztoku sloučeniny vzorce (II). Molární množství nezbytné vody je vypočteno na molární přebytek kyseliny S2o (-)-[2-(acetoxy)]propionové přidané k reakci, od kterého se odečte obsah zbytkové vody zadržovaný pryskyřicí.

Množství zbytkové vody v pryskyřici může být vypočteno na základě množství vody v rozpouštědle, použité pro kondicionování pryskyřice.

Je extrémně důležité zamezit vzniku přebytku obsahu vody, aby bylo zabráněno spuštění hydrolýzy acylchloridů sloučeniny vzorce (II) v důsledku alkality funkčních skupin aniontových pryskyřic.

Proto musí být množství vody vypočteno podle typu použité pryskyřice. Stejně tak konečný roztok získaný po chromatografickém

3o čištění musí mít obsah zbytkové vody v rozmezí 0 až 2 %, aby se • · • 9 9 9 9 9 9 9 99 •9 ·· 99999· 9999 9

9 9 999 999

- 9999 9 9 9 99 99 zabránilo spuštění hydroiýzy rozpouštědla nebo části sloučeniny vzorce (II) přídavkem serinolu v důsledku jeho bazicity.

Tato dehydratace může být prováděna pomocí vakuové destilace nebo udržováním vypočtených hranic obsahu vody v roztoku.

Navíc jsou pryskyřice použité při způsobu podle předkládaného vynálezu zvláště vhodné pro čištění bipolárních aprotických organických rozpouštědel, jako je například dimethylformamid, Nmethylpyrrcrlidon, acetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a zvláště dimethylacetamid nebo esterových derivátů jako je butylacetát, io ethylacetát, amylacetát nebo izoamylacetát.

Ve skutečnosti mohou být tato rozpouštědla čištěna od organických a anorganických jodovaných znečišťujících příměsí díky použití porézních/makroporézních pryskyřic s akrylovou, metakrylovou a styrenovou strukturou polymeru.

Tento způsob je zvláště užitečný v tom případě, že látkami znečišťujícími rozpouštědla jsou organické a anorganické soli a hydrolytické produkty těchto rozpouštědel. Zvláště užitečné je použití těchto způsobů pro znovuzískání rozpouštědel při syntéze jódovaných kontrastních prostředků, kdy mohou být snadno odstraněny zbytkové 20 vedlejší produkty rozpouštědel a je tak možno vyhnout se komplexním extrakcím nebo systémům koncentrace a rektifikace v těch případech, kdy musí být kvalita rozpouštědla zvláště vysoká.

Navíc je tento způsob zvláště užitečný při konečném odstraňování zbytkových látek v kterémkoliv rozpouštědle bez provádění rektifikací, které nezbytně snižují výtěžky zpětného získání v důsledku odstranění prvních zkondenzovaných frakcí a zbytkové frakce v destilační nádobě.

Pryskyřic je možno použít v aniontovém/katióntovém směsném loži nebo v za sebou následujících oddělených ložích. V tomto případě • · · 4 4 · 4 4 4 4 4 • « 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 44 · · 444444 · 4 · 4 4 • 4 4 * 4 4 4 •4 ·· · <4 44 se kationtové pryskyřice používají v kyselé formě, zatímco aniontové pryskyřice se používají ve formě volné báze.

Zvláště výhodné jsou následující pryskyřice a uspořádání:

směsné lože Amberylst® A-35 a A-26-OH E;

- kolona Amberlyst® A-35 a kolona Amberlyst® A-29-OH a kolona

Amberlyst® A-35.

Tímto způsobem je možno, jestliže se vychází z roztoků s obsahem 0,1 až 4 % hmotnostní anorganických chloridů a jiných organických nečistot, získat rozpouštědlo, které neobsahuje zbytkové io látky.

Pryskyřice je možno používat v organických nebo vodněorganických roztocích s obsahem vody v rozmezí od 0,5 do 90 % hmotnostních.

Čištění rozpouštědel je možno monitorovat konduktometricky 15 a tím zjišťovat aktivitu pryskyřice během postupu.

V takovém případě se hodnota specifické vodivosti při 25 °C posouvá z hodnot 20 až 25 mS/cm na < 2 pS/cm.

Výsledné rozpouštědlo se potom odvodní oddestilováním zbytkové vody.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady mají za cíl ilustrovat nejlepší experimentální podmínky pro provedení způsobu podle vynálezu.

Příklad 1 (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-1-(hydroxymethyl) ethyl]-5-[(2-hydroxy-1oxopropyl)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxamid

AAAA

M A «A* · A A » • A AAAA AAAA • 'A AA A AAAA · AAA A *

A A AA A AA· _m θ _ AAA A A 4» A AA AA

A) Příprava surového roztoku dichloridu kyseliny (S)-5-[[2acetyloxy-1 -oxopropyl]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzen dikarboxylové v DMA.

V 1 kg dimethylacetamidu se za míchání rozpustí při pokojové teplotě

700 g dichloridu kyseliny (S)-(-)-5-amino-2,4,6-trijodo-1,3benzendikarboxylové (připravené postupem popsaným v patentu GB 1472050).

V průběhu 4 h se přidává 288 g chloridu kyseliny (S)-(-)-[2io (acetyloxy)]propionové (připraveného postupem popsaným v GB

1472050), přičemž se teplota udržuje na 3 - 5 °C. Reakce skončí po 30 až 40 h při teplotě udržované na 6 až 15 °C.

B) Příprava surového roztoku (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-115 (hydroxymethyi)ethyi]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6trijodo-1,3-benzendikarboxamidu

680 g roztoku A) o koncentraci 42 % hmotnostních se zfiltruje pro odstranění vysráženého hydrochloridu DMA a potom se zředí 310 g DMA. Pro spuštění hydrolýzy chloridu kyseliny (S)-(-)-[220 (acetyloxy)]propionové se přidá 3,5 g deionizované vody a směs se míchá 30 min. Výsledný roztok se nalije na 1200 ml předem odvodněné aniontové pryskyřice Amberlyst® A-21 s výměnnou kapacitou 1,25 eq/l.

Pryskyřice se promyje 1000 ml bezvodého DMA a produkt zachycený pryskyřicí se úplně odstraní. DMA se destiluje ve vakuu při 70 °C a tlaku 1,6 kPa za poskytnutí roztoku dichloridu kyseliny (S)-5[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxylové v množství ekvivalentním 1430 g v roztoku o koncentraci 20 % hmotnostních.

Přidá se 152,3 g pevného serinolu (komerční produkt) a teplota se udržuje pod 5 °C. Po skončení přidávání se reakční směs udržuje • 0 · ·

- 10 • * · · · · · • « · · · * 9 9 9 · 9 ··

9 999 · » · · · • · · · · ♦ » * · · » 9 h za míchání při 10 °C. Většina reakčního rozpouštědla se oddestiluje při 95 °C a tlaku 1 kPa za poskytnutí viskózního zbytku, který se rozpustí za zahřívání deionizovanou vodou. Teplota výsledného roztoku obsahujícího více než 99 % teoretického produktu se zvýší na 35 °C. Přidá se 120 g roztoku hydroxidu sodného 30 % hmotnostních a směs se za míchání udržuje 7 h pro dosažení saponifikace esteru požadovaného produktu s kyselinou octovou a získání (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxamidu.

io Potom se přidá 50 g kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 34 % hmotnostních pro dosažení pH 6,5 pro ukončení saponifikace a výsledný roztok požadovaného surového produktu se dále zpracovává způsobem popsaným v patentu GB 1472050.

Výtěžek sloučeniny vzorce (III) při přepočtu na výchozí sloučeninu vzorce (I) je 75 %.

Příklad 2

Alternativa příkladu 1

680 g surového roztoku A) z příkladu 1 se udržuje 1 h při 0 °C 20 a potom se při stejné teplotě filtruje pro odstranění vysráženého hydrochloridu DMA a potom se přidá 410 g DMA. 10 g deionizované vody se potom přidá pro spuštění hydrolýzy chloridu kyseliny (S)-(-)[2-(acetyloxy)]propionové a směs se míchá 30 min.

Výsledný roztok se perkoluje přes 800 ml aniontové pryskyřice 25 Amberlyst® A 21 s výměnnou kapacitou 1,25 eq/l a 200 ml silně aniontové pryskyřice Amberlyst® A-26-OH-E s výměnnou kapacitou 0,8 eq/l, které tvoří směsné lože aniontové silné a slabé pryskyřice, a 50 ml kationtové pryskyřice Amberlyst® A-35 s výměnnou kapacitou 1,9 eq/l regenerované sodíkem, která byla předem odvodněna DMA až do dosažení eluátu s obsahem 0,5 % zbytkové vody.

• •4 4 • « · «4 49 • 9 4 4 4 4 4 9 4 4 • 4 4444 *4 44 • 9 99 9 · « 4 4 4 9999 · ♦ 4 · 444

- 11 - ’·· ‘ ·· · ·· ··

Pryskyřice se promyje 1500 ml bezvodého DMA a zbytkový produkt pryskyřice se úplně odstraní.

Způsobem podle příkladu 1 se nanese 152,3 g pevného serinolu.

Výtěžek sloučeniny vzorce (III) při přepočtu na výchozí sloučeninu vzorce (I) je 80 %.

Příklad 3

Alternativa příkladu 1 io 680 g surového roztoku A) z příkladu 1 se udržuje 1 h při - 5 °C a potom při stejné teplotě filtruje, čímž se odstraní vysrážený hydrochlorid DMA, a potom se přidá 310 g DMA. Pro spuštění hydrolýzy chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové se nanese 2,5 g deionizované vody a směs se udržuje 30 min za míchání.

Výsledný roztok se perkoluje přes 800 ml aniontové pryskyřice

Purolite® A-830 s výměnnou kapacitou 2,7 eq/l předem odvodněné DMA za poskytnutí eluátu s obsahem 1,5 % zbytkové vody. Pryskyřice se promyje 1000 ml bezvodého DMA a zbytkový produkt pryskyřice se úplně odstraní. DMA se destiluje za vakua 1,6 kPa při 70 °C za poskytnutí roztoku dichloridu kyseliny (S)-5-[[2-(acetyloxy)-1oxopropyl]-amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxylové s koncentrací 20 % hmotnostních ekvivalentní 1430 g.

Podle postupu v příkladu 1 se přidá 152,3 g pevného serinolu. Výtěžek sloučeniny vzorce (III) přepočteno na výchozí sloučeninu vzorce (I) je 65 %.

Příklad 4

Alternativa příkladu 1

9999 ** · ·9 «9 ♦ 9 9 99« 9>99

9 9999 99 99

9 9 9 9 9999 9 999 9 9

9 · 9 9 9 9 9

-12- ··· * 999·· 99

680 g surového roztoku A) z příkladu 1 se udržuje 1 h při 0 °C a potom při stejné teplotě filtruje, čímž se odstraní vysrážený hydrochlorid DMA, a potom se přidá 310 g DMA. Pro spuštění hydrolýzy chloridu kyseliny (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové se nanese 15,0 g deionizované vody a směs se udržuje 30 min za míchání.

Výsledný roztok se nanese ze spodní části kolony za vytvoření fluidního lože 1500 ml aniontové pryskyřice Amberlite® IRA 35 s výměnnou kapacitou 1,0 eq/l. Pryskyřice se promyje 1500 ml io bezvodého DMA a zbytkový produkt pryskyřice se úplně odstraní.

Podle postupu v příkladu 1 se přidá 152,3 g pevného serinolu. Výtěžek sloučeniny vzorce (III) přepočteno na výchozí sloučeninu vzorce (I) je 55 %.

Příklad 5

Alternativa příkladu 1

680 g surového roztoku A) z příkladu 1 se udržuje 1 h při 0 °C a potom při stejné teplotě filtruje, čímž se odstraní vysrážený hydrochlorid DMA, a potom se přidá 310 g DMA. Výsledný roztok se

2o nanese ze spodní části kolony na 1500 ml aniontové pryskyřice Amberlite® IRA 958 s výměnnou kapacitou 1,2 eq/l a 300 ml kationtové pryskyřice Amberlite® IRA 35 s výměnnou kapacitou 1,25 eq/l předem odvodněné DMA až do poskytnutí eluátu s 0,5 % zbytkové vody. Pryskyřice se promyje 1500 ml bezvodého DMA a zbytkový produkt pryskyřice se úplně odstraní. DMA se destiluje za vakua 1,6 kPa při 70 °C za poskytnutí roztoku dichloridu kyseliny (S)-5-{[2(acetyloxy)-1-oxopropyl]-amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxylové s koncentrací 20 % hmotnostních ekvivalentní 1430 g.

· 0

- 13 0 9009

9

0

9

9*0 9

0 0 9 0

9990 0 9

09

9 0 0

0 90

900 9 9

0 0

99

Podle postupu v příkladu 1 se přidá 152,3 g pevného serinolu. Výtěžek sloučeniny vzorce (III) přepočteno na výchozí sloučeninu vzorce (I) je 78 %.

s Příklad 6

Čištění DMA porézními/makroporézními zesítěnvmi pryskyřicemi

I roztoku DMA s následujícími analytickými vlastnostmi: Chloridy = 3 %

Směs kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxylové io a vedlejších produktů mono- a dijodace = 5 %

Specifická vodivost = 24 mS/cm Voda = 65 %

Roztok se perkoluje přes 600 ml kationtové pryskyřice Amberlyst® A-35 a poté přes 1400 ml aniontové pryskyřice

Amberlyst® A-26-OH-E a přes 150 ml pryskyřice Amberlyst® A-35.

Vznikne eluát s vodivostí 10 pS/cm, ve kterém nejsou přítomny chloridy ani kyseliny trijodobenzoové. Rozpouštědlo se odvodní destilací ve vakuu až na zbytkový obsah < 0,5 %.

Výtěžek izolace > 90 %.

Příklad 7

Čištění DMA porézními/makroporézními zesítěnvmi pryskyřicemi

I roztoku DMA s následujícími analytickými vlastnostmi: Chloridy = 2 %

Kyselina (S)-5-[[2-(hydroxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijodo-1,3benzendikarboxylová = 2 %

Specifická vodivost = 14 mS/cm Voda = 5 %

4444 ·· 4 44 44

4*4 9444 • 4 4944 44 94

4 4 9 4 4444 4 444 4 «

4J 4 4 444 449

- 14 - ··· · · 44 4 «4 44

Výsledný roztok se perkoluje přes směsné lože obsahující 600 ml kationtové pryskyřice Amberlyst® A-35 a 1500 ml aniontové pryskyřice Amberlyst® A-29 za poskytnutí zbytkové vodivosti 2,4 pS/cm; nejsou přítomny žádné chloridy ani kyseliny jodftalové.

Rozpouštědlo se odvodní destilací na obsah vody < 0,5 %.

Výtěžek izolace > 90 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby (S)-N,N’-bis[(2-hydroxy-1-(hydroxymethyl) 5 ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijodo-1,3benzendikarboxamidu podle schématu 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

Schéma 1

a) reakci sloučeniny vzorce (I), dichloridu kyseliny 5-amino2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxyiové s chloridem kyseiiríy S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové v dimethylacetamidu za

25 poskytnutí roztoku sloučeniny vzorce (II), dichloridu kyseliny (S)-5-[[2-(acetyloxy)-1 -oxopropyljaminoj-2,4,6trijodo-1,3-benzendikarboxylové v dimethylacetamidu;

*>·*·

- 16 • · » ·· *· • 9 9 9 · · 9 · • 9 * · * * 9 99

9 9 9 9 9999 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 ·

b) eluci výsledného roztoku z kroku a) z porézních a/nebo makroporézních zesítěných aniontových a kationtových pryskyřic, přičemž aniontové pryskyřice jsou ve formě volné báze a kationtové pryskyřice ve formě sodné soli, s podmínkou, že systém vytvořený uvedeným roztokem a pryskyřicí obsahuje množství vody, které může hydrolyzovat nadbytek chloridu kyseliny (S)-(-)-[2(acetyloxy)]propionové, ale nehydrolyzuje dichlorid sloučeniny (II);

c) v případě potřeby odstranění vody z výsledného roztoku kroku b) až na obsah 0 až 2 %;

d) reakci se serinolem při teplotě 0 až 10 °C po dobu 5 až 20 h;

e) izolaci sloučeniny vzorce (lil).
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e struktura polymeru porézních a/nebo makroporézních zesítěných pryskyřic v kroku a) se volí ze skupiny systémů akrylát - divinylbenzen, styren - divinylbenzen nebo metakrylát

2o - divinylbenzen.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedené pryskyřice jsou uspořádány jednotlivě nebo jsou zařazeny za sebou nebo ve směsném loži nebo v

25 loži ve vznosu a eluce se provádí za nízkého nebo vysokého tlaku.

9999 • 9

- 17 • * 9 9 9 • '9 9 9 · 9 · 99 • 9 9 9 9999 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 99 99
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e uvedenou pryskyřicí je slabě aniontová pryskyřice uspořádaná v odděleném loži.
5 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e uvedenými pryskyřicemi jsou slabě aniontová pryskyřice uspořádaná v odděleném loži, následovaná silně aniontovou pryskyřicí uspořádanou v odděleném loži.

io
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e uvedenými pryskyřicemi jsou jedna slabě aniontová pryskyřice uspořádaná v odděleném loži následovaná rozdílnou slabě aniontovou pryskyřicí uspořádanou v odděleném loži.
7. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e uvedenými pryskyřicemi jsou slabě aniontová pryskyřice a silně aniontová pryskyřice uspořádané ve směsném loži.

20
8. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e uvedenými pryskyřicemi jsou silně aniontová pryskyřice uspořádaná v loži ve vznosu a roztok se nanáší ode dna kolony.

25 9. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e uvedenými pryskyřicemi jsou slabě aniontová pryskyřice uspořádaná v loži ve vznosu a roztok se nanáší ode dna kolony.

• 4 *4 4 444 4444 • 444*44444

4« 4444444444444

4 Q 4 4 444 444 “ I Ο · 4*4 · 44 4 44 44

10. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e uvedenými pryskyřicemi jsou slabě aniontová pryskyřice následovaná silně aniontovou pryskyřicí, a potom následuje

5 kationtová pryskyřice, přičemž uvedené pryskyřice jsou uspořádány v odděleném loži.

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e množství vody nezbytné pro hydrolýzu chloridu kyseliny io (S)-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové se může získat přídavkem vody před elucí.

12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e krok eliminace vodou c) se provádí destilací ve vakuu.

13. Použití porézní a/nebo makroporézní zesítěné pryskyřice, slabě aniontové nebo silně aniontové ve formě volné báze nebo kationtové pryskyřice ve formě sodné soli nebo jakékoliv jiné směsi těchto pryskyřic pro čištění dipolárního aprotického

2o rozpouštědla zvoleného ze skupiny: dimethylformamid, Nmethylpyrrolidon, acetamid, dimethylsulfoxid a estery acetonitrilu s karboxylovými kyselinami.

14. Použití podle nároku 13, vyznačující se tím,

25 že polymerní struktura uvedených porézních a/nebo makroporézních zesítěných pryskyřic je zvolena ze skupiny systémů: akrylát - divinylbenzen, styren - divinylbenzen nebo metakrylát - divinylbenzen.

»999

- 19 • · • 9 9
9 9 9 9 9 9 » «

9 99 9 9 9

-99 «

15. Použití podle některého z nároků 13 nebo 14, vyznačující se tím, že uvedené pryskyřice jsou uspořádány ve směsném loži nebo v řadě oddělených loží uspořádaných za sebou.

16. Použití podle nároku 15, vyznačující se tím, ž e uvedené pryskyřice jsou uspořádány ve směsném loži silně aniontové pryskyřice a kationtové pryskyřice.

17. Použití podle nároku 16, vyznačující se tím, ž e uvedené pryskyřice jsou uspořádány v řadě kationtová pryskyřice, silně aniontové pryskyřice a kationtová pryskyřice následující za sebou.

18. Způsob čištění dimethylacetamidu od organických a anorganických solí, vy značující se tím, že zahrnuje eluci přes porézní a/nebo makroporézní zesítěné pryskyřice, aniontové a/nebo kationtové, kde aniontové pryskyřice jsou ve formě volné báze a kationtové pryskyřice jsou ve formě sodné soli, přičemž pryskyřice se používají podle některého z nároků 13 až 17.

19. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, 25 že dimethylacetamid se používá pro výrobu jodovaných kontrastních prostředků.

4 4» 4

-20 44 4 44 44

4 444 4444

4 4444 44 44

4 44 *44444 4444 4

4 4 4 4 4 4 4

4 «4 4 · ♦· 44

20. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e dimethylacetamid použitý jako rozpouštědlo se čistí způsobem podle nároku 18.