JP4018751B2 - イオパミドールの調製中の中間体の精製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、スキーム１にしたがって式（Ｉ）の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物から出発する、式(III)の、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの合成のための新規な方法に関し、中間体(II)すなわち（Ｓ）−５−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の樹脂を通過させるクロマトグラフィー精製という新規な工程であって、式(III)の化合物への直接変換を予備的単離(preventive isolation)をせずに可能とする工程を特徴とする。
式(III)の化合物、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’ビス［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドは、イオパミドールとしてより知られており、Ｘ線造影剤の分野で世界中で最も幅広く売られている製品の一つであり、その合成は、ＧＢ１４７２０５０に記載されている。
この合成は、既にスキーム１に記載されている工程を予測し、さらに、その精製が以下の理由のために必要な中間体(II)の単離を包含している：
−続く工程で２−アミノ−１，３−プロパンジオール（セリノール）と反応し得る、反応の副産物としての塩酸の存在；
−セリノールとも反応し得る、過剰な（Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物の存在；
−アミノ−２，４，６−トリヨード安息香酸の酸副産物誘導体の除去。
式(II)の中間体の別の調製は、特許出願ＧＢ２２７１９９０に最近記載された。この特許出願は、溶媒としてのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の使用を、スキーム１の最初の工程で、触媒的量のLewis酸をジメチルアセトアミドとは異なる有機溶媒、特に、塩化メチレン、トルエン、１，２−ジクロロエタン中で用いることにより排除する、合成方法に関する問題を克服している。また、この場合、式(II)の化合物の単離が必要であり、それは次いで、著者により引用されているように、特許ＧＢ１４７２０５０に記載され、本明細書でスキーム１により例示された方法で継続され、それはセリノールと反応させて式(III)の化合物を与えるためジメチルアセトアミド中での別の溶解を必要とする。
反対に、本発明の方法では、ジメチルアセトアミドが保持され、続く工程もこの１溶媒であり、このようにして、それを排除することが不要であり、したがって、合成工程が節約される。
したがって、本発明は、式(III)の（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの、上記のスキーム１による１工程の調製方法に関し、以下の工程：
ａ）式(I)の化合物、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の、ジメチルアセトアミド中のＳ−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸二塩化物との反応により、式(II)の化合物、（Ｓ）−５−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の粗製溶液を与える工程、この式(II)の化合物は、多孔性および／またはマクロポーラスな架橋した陰イオン性および陽イオン性樹脂からの溶出により精製される；
ｂ）工程ａ）で得られた溶液に固形セリノールを０−１０℃の温度で添加し、この温度を５−２０時間維持して式(III)の化合物のジメチルアセトアミド中の溶液を、基礎的な処理の後および大部分の溶媒の蒸留および水での希釈の後に得る工程、
を包含する。
本発明の方法を用いると、合成工程が除外され、それにより、高収率で、工業的観点からより利益の高い、式(III)の化合物の調製が可能になる。実際、式(II)、の化合物の単離収率は、式(II)の化合物の９６％に等しい反応の化学変換で代えられる。
樹脂の使用による精製は、副産物の形成を生じない。
さらに、単離および乾燥工程ならびに反応中の溶媒の全体的な回収および沈殿が除外されるので、工業的な生産時間における改善がある。
本発明の方法の工程ａ）で用いられる多孔性および／またはマクロポーラスな架橋した樹脂は、以下によって構成される群から選択される：陰イオン性架橋樹脂で、アクリルDVB（ジビニルベンゼン）、スチレンDVB、またはメタアクリルDVBの好ましいポリマー構造を有しており、陰イオンで用いられる場合には遊離の塩基の形態で、陽イオンで用いられる場合にはナトリウムの形態である。
工程ａ）の樹脂は、単独で、連続して、あるいは混合床で、浮遊床であり、溶出は、低圧もしくは高圧下で行われる。陰イオンおよび陽イオンは、以下の機能的特徴：
を有し、式中Ｒは一般に、供給者のカタログでは時々見ることのできない選択した樹脂のタイプによって変化するアルキル基であり、そして、例えば、Rhom and Haasにより以下のように供給されている：
強陰イオン Amberlyst(R)A-26,A-29;
弱陰イオン Amberlyst(R)A-21；Amberlite(R)IRA35；
Purolite(R)A-830；Amberlite(R)IRA958；
Amberlite(R)IRA904；
陽イオン Amberlyst(R)A-35；Amberlyst(R)A-36；
Amberlyst(R)XN1010
同じ性質を有するが別の生産者（例えば、Lewatit、Dowなど）から供給されている樹脂もまた、本発明の方法に用いることができる。
特に好ましいのは、以下の樹脂（Rhom & Haasから供給）および以下の調整である（各床についての量は実験の節を参照されたい）：
−分離床：Amberlyst(R)A-21を含むカラム；
−分離床：Amberlyst(R)A-21を含むカラムに続いてAmberlyst(R)A-26-OH-Eを含む第２のカラム；
−分離床：Amberlyst(R)A-21を含むカラムに続いてAmberlite(R)A-IRA35を含む第２のカラム；
−Amberlyst(R)A-21とA-26-OHとの混合床；
−溶液の底部からの負荷を伴うAmberlyst(R)A-26-OH-Eの浮遊床；
−溶液の底部からの負荷を伴うAmberlite(R)IRA35の浮遊床；
−分離床：Amberlyst(R)A-21を含むカラムに続いてAmberlyst(R)A-26-OH-Eを含む第２のカラム、それに続いてナトリウム再生したAmberlyst(R)A-35カラム。
副産物がクロマトグラフィーカラムに保持されるように、過剰に水でＳ−（−）−［２−（アセトキシ）］プロピオン酸塩化物を加水分解し、対応する酸および塩酸を得ることは重要である。
この作業は樹脂中に残った水を利用することにより、あるいは樹脂上で継続する加水分解過程を開始させることのできる水分含有物を添加することにより実施され得る。
実際、陰イオン性樹脂の脱塩によってひきおこされる水の生成にもかかわらず、いくつかの場合には、樹脂での工程の前に加水分解を開始する方が好ましい。
この反応に必要な水の量は、式(II)の化合物の最終反応溶液１００ｇに対して０〜４ｇの範囲である。必要な水のモル量は、樹脂によって保持されている残りの水分含有量を差し引かれた、反応に加えられるモル過剰のＳ−（−）−［２−（アセトキシ）］プロピオン酸を基にして計算される。
樹脂上の残りの水の量は同じものの調整に用いられる溶媒中の水の量をもとにして計算することができる。
陰イオン樹脂の官能基がアルカリ性であるため、式(II)の化合物のアシル塩化物の加水分解の開始を避けるために過剰な水分含有量を避けることが非常に重要である。
したがって、水の量は、用いる樹脂のタイプによって計算しなければならない。どのような場合でも、クロマトグラフィーによる精製後に得られる最終溶液には、セリノールの添加により、セリノールが塩基性であるために、溶媒または一部の式(II)の化合物の加水分解が開始されるのを避けるため、水分含有量が０−２％なければならない。
この無水化は、減圧下の蒸留によって、または予測される水分限界量で溶液を維持することにより実施され得る。
さらに、本発明の方法で用いられる樹脂は、例えば、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、アセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒、特に、ジメチルアセトアミド、またはブチルアセテート、エチルアセテート、アミルアセテート、またはイソアミルアセテートのようなエステル誘導体の精製に特に有用である。
実際、この有機溶媒は、アクリル、メタアクリル、およびスチレンポリマー構造を有する多孔性／マクロポーラス樹脂の使用により、有機および無機のヨウ素化した汚染物質から精製され得る。
この技術は、特に、溶媒汚染物質が有機塩および無機塩ならびに同じ溶媒の加水分解産物である場合に有用である。特にそのような技術の使用は、溶媒残存副産物を容易に取り除くことができ、したがって複合体の抽出もしくは濃縮および精留系(rectification system)を除外する場合、および溶媒の質が非常に高くなければならない場合に、ヨウ素化造影剤の合成における溶媒の回収に有用である。
さらに、この方法は、特に、再沸器内の濃縮された最初の画分と最後の残渣画分を除外するため、必然的に回収率を低下させる精留を行わない任意の溶媒中の残存物質の最終的な回収においても有用である。
樹脂は陰イオン／陽イオン混合床で、または分離床の連続で用いられ得る。この場合、陽イオン性樹脂は酸の形態で用いられ、一方陰イオンは遊離の塩基として用いられる。
特に好ましいのは、以下の樹脂および調整である：
−Amberlyst(R)A-35とA-26-OH Eとの混合床；
−Amberlyst(R)A-35のカラム、Amberlyst(R)A-29-OHのカラム、およびAmberlyst(R)A-35のカラム。
この方法では、無機塩および他のイオン性夾雑物を０．１％〜４％(w/w)含む溶液から出発して、残存物質を含有しない溶媒を得ることができる。
樹脂は有機溶液または水分含有量が０．５％(w/w)〜９０％(w/w)までの範囲の水性有機溶液とともに用いられ得る。
溶媒精製は、工程中の樹脂の活性を検出する電気伝導度計によりモニターされ得る。
この場合、２５℃での比導電率は、２０〜２５mS/cmから＜２μS/cmまでの値で変化する。
得られた溶媒は、次に、残った水の蒸留により、無水化される。
以下の実施例は、本発明の方法を実施するための最良の実験条件を例示することを目的とする。
実施例１
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド
Ａ）ＤＭＡ中での（Ｓ）−５−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の粗製溶液の調製
７００ｇの（Ｓ）−（−）−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼン-ジカルボン酸二塩化物（特許ＧＢ１４７２０５０に記載された手法にしたがって調製した）を、室温で、撹拌下で、１ｋｇのジメチルアセトアミドに溶解した。
２８８ｇの（Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物（ＧＢ１４７２０５０に記載された手法にしたがって調製した）を４時間添加し、温度を３−５℃に維持した。反応を、３０−４０時間、６−１５℃で維持した後で停止した。
Ｂ）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの粗製溶液の調製
６８０ｇの４２％(w/w)溶液Ａ）を沈殿したＤＭＡ塩酸塩を除くために濾過し、次いで、３１０ｇのＤＭＡで希釈した。３．５ｇの脱イオン水を（Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物の加水分解を開始するために負荷し、この混合物を３０分間撹拌下で維持した。得られた溶液を、あらかじめ無水化した交換容量１．２５eq/Lの１２００mlの陰イオン性樹脂Amberlyst(R)A-21で濾過した。
この樹脂を１０００mlの無水ＤＭＡで洗浄し、そして樹脂残存生成物を完全に除外した。１４３０ｇに等しい（Ｓ）−５−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の２０％(w/w)溶液を与えるため、ＤＭＡを減圧下、７０℃、１２mmHgで蒸留した。
１５２．３ｇの固形セリノール（市販製品）を負荷し、温度を５℃未満で維持した。添加を停止した時に反応混合物を撹拌下に８時間１０℃で維持した。ほとんどの反応溶媒を９５℃、１０mbarで蒸留して粘性の残渣を得、それを加熱しながら脱イオン水で希釈した。
理論上の生成物の９９％以上を含んでいる、得られた溶液の温度を３５℃まで上げた。１２０ｇの３０％w/w水酸化ナトリウムを添加し、撹拌下で７時間維持して、所望の生成物、すなわち（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−（アセチル）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの酢酸エステルのけん化を生じた。次いで、けん化を停止するために５０ｇの３４％w/w塩酸を添加してpHを６．５に維持し、所望の粗生成物の得られた溶液を、次いで、特許ＧＢ１４７２０５０に記載された方法に付した。
式(I)の化合物から開始した式(III)の化合物の収率＝７５％
実施例２
実施例１の変法
６８０ｇの実施例１の粗製溶液Ａ）を１時間０℃に維持し、次いで、沈殿したＤＭＡ塩酸塩を除くことにより同じ温度で濾過し、次いで、４１０ｇのＤＭＡを添加した。１０．０ｇの脱イオン水を負荷して（Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物の加水分解を開始させ、この混合物を撹拌下に３０分間維持した。
得られた溶液を、陰イオン性弱／強樹脂の混合床を構成している交換容量１．２５eq/Lの８００mlの陰イオン性樹脂Amberlyst(R)A-21、および交換容量０．８eq/Lの２００mlの強陰イオン性樹脂Amberlyst(R)A-26-OH-Eで、およびナトリウムにより再生され、残存水分０．５％の溶出物を与えるようにあらかじめＤＭＡで無水化された交換容量１．９eq/Lの５０mlの陽イオン性樹脂Amberlyst(R)A-35で濾過した。
樹脂を１５００mlの無水ＤＭＡで洗浄し、樹脂残存生成物を完全に除外した。
１５２．３ｇの固形セリノールを実施例１の手順にしたがって負荷した。
式(I)の化合物から出発した式(III)の化合物の収率＝８０％
実施例３
実施例１の変法
６８０ｇの実施例１の粗製溶液Ａ）を１時間−５℃に維持し、次いで、同じ温度で濾過し、それにより沈殿したＤＭＡ塩酸塩を除き、次いで、３１０ｇのＤＭＡを添加した。２．５ｇの脱イオン水を負荷して、（Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物の加水分解を開始させ、混合物を撹拌下に３０分間維持した。
得られた溶液を、残存水分１．５％の溶出物を与えるようにあらかじめＤＭＡで無水化した交換容量２．７eq/Lの８００mlの陰イオン性樹脂Purolite(R)A-830で濾過した。樹脂を１０００mlの無水ＤＭＡで洗浄し、樹脂残存生成物を完全に除外した。１４３０ｇに等しい（Ｓ）−５−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の２０％(w/w)溶液を与えるため、ＤＭＡを減圧下、７０℃、１２mmHgで蒸留した。
１５２．３ｇの固形セリノールを実施例１の手法にしたがって負荷した。
式(I)の化合物から出発した式(III)の化合物の収率＝６５％
実施例４
実施例１の変法
６８０ｇの実施例１の粗製溶液Ａ）を１時間０℃に維持し、次いで、同じ温度で沈殿したＤＭＡ塩酸塩を除くことにより濾過し、次いで、３１０ｇのＤＭＡを添加した。１５．０ｇの脱イオン水を負荷して、（Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物の加水分解を開始させ、混合物を撹拌下に３０分間維持した。
得られた溶液を、交換容量１．０eq/Lの１５００mlの陰イオン性樹脂Amberlite(R)IRA35の浮遊床を生じるカラムの底部から入れた。この樹脂を１５００mlの無水ＤＭＡで洗浄し、この樹脂残存生成物を完全に除外した。
１５２．３ｇの固形セリノールを実施例１の手法にしたがって負荷した。
式(I)の化合物から出発した式(III)の化合物の収率＝５５％
実施例５
実施例１の変法
６８０ｇの実施例１の粗製溶液Ａ）を１時間０℃に維持し、次いで、同じ温度で濾過し、それにより沈殿したＤＭＡ塩酸塩を除き、次いで、３１０ｇのＤＭＡを添加した。得られた溶液を、残存水分０．５％の溶出物を得るようにあらかじめＤＭＡで無水化した交換容量１．２eq/Lの１５００mlの陰イオン性樹脂Amberlite(R)IRA958、および交換容量１．２５eq/Lの３００mlの陽イオン性樹脂Amberlite(R)IRA35のカラムの底部から入れた。この樹脂を１５００mlの無水ＤＭＡで洗浄し、この樹脂残存生成物を完全に除外した。１４３０ｇに等しい（Ｓ）−５−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の２０％(w/w)溶液を与えるため、ＤＭＡを減圧下、７０℃、１２mmHgで蒸留した。
１５２．３ｇの固形セリノールを実施例１の手法にしたがって負荷した。
式(I)の化合物から出発した式(III)の化合物の収率＝７８％
実施例６
多孔性／マクロポーラス架橋樹脂によるＤＭＡの精製
５ｌのＤＭＡ溶液、このＤＭＡは以下の分析特性を有する：
塩化物＝３％
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ならびにモノ−およびジヨウ素化の副産物の混合物＝５％
比導電率＝２４mS/cm
水＝６５％
この溶液を６００mlの陽イオン性樹脂Amberlyst(R)A-35、続いて１４００mlの陰イオン性樹脂Amberlyst(R)A-26-OH-Eおよび１５０mlの樹脂Amberlyst(R)A-35で濾過した。
１０μS/cmの溶出物が与えられた；塩化物もトリヨード安息香酸も存在しなかった。溶媒を、減圧下で残存含量が＜０．５％になるまで蒸留した。
回収率＞９０％
実施例７
多孔性／マクロポーラス架橋樹脂によるＤＭＡの精製
以下の分析特性を有する５ｌのＤＭＡ溶液：
塩化物＝２％
（Ｓ）−５−［［２−（ヒドロキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸＝２％
比導電率＝１４mS/cm
水＝５％
得られた溶液を、残存導電率が２．４μS/cmであるように、６００mlの陽イオン性樹脂Amberlyst(R)A-35および１５００mlの陰イオン性樹脂Amberlyst(R)A-29を含む混合床で濾過した。塩化物もトリヨード安息香酸も存在しなかった。溶媒を、減圧下で水分含量が＜０．５％になるまで蒸留により無水化した。
回収率＞９０％
式(III)の化合物、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’ビス［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドは、イオパミドールとしてより知られており、Ｘ線造影剤の分野で世界中で最も幅広く売られている製品の一つであり、その合成は、ＧＢ１４７２０５０に記載されている。
−続く工程で２−アミノ−１，３−プロパンジオール（セリノール）と反応し得る、反応の副産物としての塩酸の存在；
−セリノールとも反応し得る、過剰な（Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物の存在；
−アミノ−２，４，６−トリヨード安息香酸の酸副産物誘導体の除去。
式(II)の中間体の別の調製は、特許出願ＧＢ２２７１９９０に最近記載された。この特許出願は、溶媒としてのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の使用を、スキーム１の最初の工程で、触媒的量のLewis酸をジメチルアセトアミドとは異なる有機溶媒、特に、塩化メチレン、トルエン、１，２−ジクロロエタン中で用いることにより排除する、合成方法に関する問題を克服している。また、この場合、式(II)の化合物の単離が必要であり、それは次いで、著者により引用されているように、特許ＧＢ１４７２０５０に記載され、本明細書でスキーム１により例示された方法で継続され、それはセリノールと反応させて式(III)の化合物を与えるためジメチルアセトアミド中での別の溶解を必要とする。
反対に、本発明の方法では、ジメチルアセトアミドが保持され、続く工程もこの１溶媒であり、このようにして、それを排除することが不要であり、したがって、合成工程が節約される。
したがって、本発明は、式(III)の（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの、上記のスキーム１による１工程の調製方法に関し、以下の工程：
ａ）式(I)の化合物、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の、ジメチルアセトアミド中のＳ−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸二塩化物との反応により、式(II)の化合物、（Ｓ）−５−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の粗製溶液を与える工程、この式(II)の化合物は、多孔性および／またはマクロポーラスな架橋した陰イオン性および陽イオン性樹脂からの溶出により精製される；
ｂ）工程ａ）で得られた溶液に固形セリノールを０−１０℃の温度で添加し、この温度を５−２０時間維持して式(III)の化合物のジメチルアセトアミド中の溶液を、基礎的な処理の後および大部分の溶媒の蒸留および水での希釈の後に得る工程、
を包含する。
本発明の方法を用いると、合成工程が除外され、それにより、高収率で、工業的観点からより利益の高い、式(III)の化合物の調製が可能になる。実際、式(II)、の化合物の単離収率は、式(II)の化合物の９６％に等しい反応の化学変換で代えられる。
樹脂の使用による精製は、副産物の形成を生じない。
さらに、単離および乾燥工程ならびに反応中の溶媒の全体的な回収および沈殿が除外されるので、工業的な生産時間における改善がある。
本発明の方法の工程ａ）で用いられる多孔性および／またはマクロポーラスな架橋した樹脂は、以下によって構成される群から選択される：陰イオン性架橋樹脂で、アクリルDVB（ジビニルベンゼン）、スチレンDVB、またはメタアクリルDVBの好ましいポリマー構造を有しており、陰イオンで用いられる場合には遊離の塩基の形態で、陽イオンで用いられる場合にはナトリウムの形態である。
工程ａ）の樹脂は、単独で、連続して、あるいは混合床で、浮遊床であり、溶出は、低圧もしくは高圧下で行われる。陰イオンおよび陽イオンは、以下の機能的特徴：
強陰イオン Amberlyst(R)A-26,A-29;
弱陰イオン Amberlyst(R)A-21；Amberlite(R)IRA35；
Purolite(R)A-830；Amberlite(R)IRA958；
Amberlite(R)IRA904；
陽イオン Amberlyst(R)A-35；Amberlyst(R)A-36；
Amberlyst(R)XN1010
同じ性質を有するが別の生産者（例えば、Lewatit、Dowなど）から供給されている樹脂もまた、本発明の方法に用いることができる。
特に好ましいのは、以下の樹脂（Rhom & Haasから供給）および以下の調整である（各床についての量は実験の節を参照されたい）：
−分離床：Amberlyst(R)A-21を含むカラム；
−分離床：Amberlyst(R)A-21を含むカラムに続いてAmberlyst(R)A-26-OH-Eを含む第２のカラム；
−分離床：Amberlyst(R)A-21を含むカラムに続いてAmberlite(R)A-IRA35を含む第２のカラム；
−Amberlyst(R)A-21とA-26-OHとの混合床；
−溶液の底部からの負荷を伴うAmberlyst(R)A-26-OH-Eの浮遊床；
−溶液の底部からの負荷を伴うAmberlite(R)IRA35の浮遊床；
−分離床：Amberlyst(R)A-21を含むカラムに続いてAmberlyst(R)A-26-OH-Eを含む第２のカラム、それに続いてナトリウム再生したAmberlyst(R)A-35カラム。
副産物がクロマトグラフィーカラムに保持されるように、過剰に水でＳ−（−）−［２−（アセトキシ）］プロピオン酸塩化物を加水分解し、対応する酸および塩酸を得ることは重要である。
この作業は樹脂中に残った水を利用することにより、あるいは樹脂上で継続する加水分解過程を開始させることのできる水分含有物を添加することにより実施され得る。
実際、陰イオン性樹脂の脱塩によってひきおこされる水の生成にもかかわらず、いくつかの場合には、樹脂での工程の前に加水分解を開始する方が好ましい。
この反応に必要な水の量は、式(II)の化合物の最終反応溶液１００ｇに対して０〜４ｇの範囲である。必要な水のモル量は、樹脂によって保持されている残りの水分含有量を差し引かれた、反応に加えられるモル過剰のＳ−（−）−［２−（アセトキシ）］プロピオン酸を基にして計算される。
樹脂上の残りの水の量は同じものの調整に用いられる溶媒中の水の量をもとにして計算することができる。
陰イオン樹脂の官能基がアルカリ性であるため、式(II)の化合物のアシル塩化物の加水分解の開始を避けるために過剰な水分含有量を避けることが非常に重要である。
したがって、水の量は、用いる樹脂のタイプによって計算しなければならない。どのような場合でも、クロマトグラフィーによる精製後に得られる最終溶液には、セリノールの添加により、セリノールが塩基性であるために、溶媒または一部の式(II)の化合物の加水分解が開始されるのを避けるため、水分含有量が０−２％なければならない。
この無水化は、減圧下の蒸留によって、または予測される水分限界量で溶液を維持することにより実施され得る。
さらに、本発明の方法で用いられる樹脂は、例えば、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、アセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒、特に、ジメチルアセトアミド、またはブチルアセテート、エチルアセテート、アミルアセテート、またはイソアミルアセテートのようなエステル誘導体の精製に特に有用である。
実際、この有機溶媒は、アクリル、メタアクリル、およびスチレンポリマー構造を有する多孔性／マクロポーラス樹脂の使用により、有機および無機のヨウ素化した汚染物質から精製され得る。
この技術は、特に、溶媒汚染物質が有機塩および無機塩ならびに同じ溶媒の加水分解産物である場合に有用である。特にそのような技術の使用は、溶媒残存副産物を容易に取り除くことができ、したがって複合体の抽出もしくは濃縮および精留系(rectification system)を除外する場合、および溶媒の質が非常に高くなければならない場合に、ヨウ素化造影剤の合成における溶媒の回収に有用である。
さらに、この方法は、特に、再沸器内の濃縮された最初の画分と最後の残渣画分を除外するため、必然的に回収率を低下させる精留を行わない任意の溶媒中の残存物質の最終的な回収においても有用である。
樹脂は陰イオン／陽イオン混合床で、または分離床の連続で用いられ得る。この場合、陽イオン性樹脂は酸の形態で用いられ、一方陰イオンは遊離の塩基として用いられる。
特に好ましいのは、以下の樹脂および調整である：
−Amberlyst(R)A-35とA-26-OH Eとの混合床；
−Amberlyst(R)A-35のカラム、Amberlyst(R)A-29-OHのカラム、およびAmberlyst(R)A-35のカラム。
この方法では、無機塩および他のイオン性夾雑物を０．１％〜４％(w/w)含む溶液から出発して、残存物質を含有しない溶媒を得ることができる。
樹脂は有機溶液または水分含有量が０．５％(w/w)〜９０％(w/w)までの範囲の水性有機溶液とともに用いられ得る。
溶媒精製は、工程中の樹脂の活性を検出する電気伝導度計によりモニターされ得る。
この場合、２５℃での比導電率は、２０〜２５mS/cmから＜２μS/cmまでの値で変化する。
得られた溶媒は、次に、残った水の蒸留により、無水化される。
以下の実施例は、本発明の方法を実施するための最良の実験条件を例示することを目的とする。
実施例１
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド
Ａ）ＤＭＡ中での（Ｓ）−５−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の粗製溶液の調製
７００ｇの（Ｓ）−（−）−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼン-ジカルボン酸二塩化物（特許ＧＢ１４７２０５０に記載された手法にしたがって調製した）を、室温で、撹拌下で、１ｋｇのジメチルアセトアミドに溶解した。
２８８ｇの（Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物（ＧＢ１４７２０５０に記載された手法にしたがって調製した）を４時間添加し、温度を３−５℃に維持した。反応を、３０−４０時間、６−１５℃で維持した後で停止した。
Ｂ）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの粗製溶液の調製
６８０ｇの４２％(w/w)溶液Ａ）を沈殿したＤＭＡ塩酸塩を除くために濾過し、次いで、３１０ｇのＤＭＡで希釈した。３．５ｇの脱イオン水を（Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物の加水分解を開始するために負荷し、この混合物を３０分間撹拌下で維持した。得られた溶液を、あらかじめ無水化した交換容量１．２５eq/Lの１２００mlの陰イオン性樹脂Amberlyst(R)A-21で濾過した。
この樹脂を１０００mlの無水ＤＭＡで洗浄し、そして樹脂残存生成物を完全に除外した。１４３０ｇに等しい（Ｓ）−５−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の２０％(w/w)溶液を与えるため、ＤＭＡを減圧下、７０℃、１２mmHgで蒸留した。
１５２．３ｇの固形セリノール（市販製品）を負荷し、温度を５℃未満で維持した。添加を停止した時に反応混合物を撹拌下に８時間１０℃で維持した。ほとんどの反応溶媒を９５℃、１０mbarで蒸留して粘性の残渣を得、それを加熱しながら脱イオン水で希釈した。
理論上の生成物の９９％以上を含んでいる、得られた溶液の温度を３５℃まで上げた。１２０ｇの３０％w/w水酸化ナトリウムを添加し、撹拌下で７時間維持して、所望の生成物、すなわち（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−（アセチル）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの酢酸エステルのけん化を生じた。次いで、けん化を停止するために５０ｇの３４％w/w塩酸を添加してpHを６．５に維持し、所望の粗生成物の得られた溶液を、次いで、特許ＧＢ１４７２０５０に記載された方法に付した。
式(I)の化合物から開始した式(III)の化合物の収率＝７５％
実施例２
実施例１の変法
６８０ｇの実施例１の粗製溶液Ａ）を１時間０℃に維持し、次いで、沈殿したＤＭＡ塩酸塩を除くことにより同じ温度で濾過し、次いで、４１０ｇのＤＭＡを添加した。１０．０ｇの脱イオン水を負荷して（Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物の加水分解を開始させ、この混合物を撹拌下に３０分間維持した。
得られた溶液を、陰イオン性弱／強樹脂の混合床を構成している交換容量１．２５eq/Lの８００mlの陰イオン性樹脂Amberlyst(R)A-21、および交換容量０．８eq/Lの２００mlの強陰イオン性樹脂Amberlyst(R)A-26-OH-Eで、およびナトリウムにより再生され、残存水分０．５％の溶出物を与えるようにあらかじめＤＭＡで無水化された交換容量１．９eq/Lの５０mlの陽イオン性樹脂Amberlyst(R)A-35で濾過した。
樹脂を１５００mlの無水ＤＭＡで洗浄し、樹脂残存生成物を完全に除外した。
１５２．３ｇの固形セリノールを実施例１の手順にしたがって負荷した。
式(I)の化合物から出発した式(III)の化合物の収率＝８０％
実施例３
実施例１の変法
６８０ｇの実施例１の粗製溶液Ａ）を１時間−５℃に維持し、次いで、同じ温度で濾過し、それにより沈殿したＤＭＡ塩酸塩を除き、次いで、３１０ｇのＤＭＡを添加した。２．５ｇの脱イオン水を負荷して、（Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物の加水分解を開始させ、混合物を撹拌下に３０分間維持した。
得られた溶液を、残存水分１．５％の溶出物を与えるようにあらかじめＤＭＡで無水化した交換容量２．７eq/Lの８００mlの陰イオン性樹脂Purolite(R)A-830で濾過した。樹脂を１０００mlの無水ＤＭＡで洗浄し、樹脂残存生成物を完全に除外した。１４３０ｇに等しい（Ｓ）−５−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の２０％(w/w)溶液を与えるため、ＤＭＡを減圧下、７０℃、１２mmHgで蒸留した。
１５２．３ｇの固形セリノールを実施例１の手法にしたがって負荷した。
式(I)の化合物から出発した式(III)の化合物の収率＝６５％
実施例４
実施例１の変法
６８０ｇの実施例１の粗製溶液Ａ）を１時間０℃に維持し、次いで、同じ温度で沈殿したＤＭＡ塩酸塩を除くことにより濾過し、次いで、３１０ｇのＤＭＡを添加した。１５．０ｇの脱イオン水を負荷して、（Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物の加水分解を開始させ、混合物を撹拌下に３０分間維持した。
得られた溶液を、交換容量１．０eq/Lの１５００mlの陰イオン性樹脂Amberlite(R)IRA35の浮遊床を生じるカラムの底部から入れた。この樹脂を１５００mlの無水ＤＭＡで洗浄し、この樹脂残存生成物を完全に除外した。
１５２．３ｇの固形セリノールを実施例１の手法にしたがって負荷した。
式(I)の化合物から出発した式(III)の化合物の収率＝５５％
実施例５
実施例１の変法
６８０ｇの実施例１の粗製溶液Ａ）を１時間０℃に維持し、次いで、同じ温度で濾過し、それにより沈殿したＤＭＡ塩酸塩を除き、次いで、３１０ｇのＤＭＡを添加した。得られた溶液を、残存水分０．５％の溶出物を得るようにあらかじめＤＭＡで無水化した交換容量１．２eq/Lの１５００mlの陰イオン性樹脂Amberlite(R)IRA958、および交換容量１．２５eq/Lの３００mlの陽イオン性樹脂Amberlite(R)IRA35のカラムの底部から入れた。この樹脂を１５００mlの無水ＤＭＡで洗浄し、この樹脂残存生成物を完全に除外した。１４３０ｇに等しい（Ｓ）−５−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の２０％(w/w)溶液を与えるため、ＤＭＡを減圧下、７０℃、１２mmHgで蒸留した。
１５２．３ｇの固形セリノールを実施例１の手法にしたがって負荷した。
式(I)の化合物から出発した式(III)の化合物の収率＝７８％
実施例６
多孔性／マクロポーラス架橋樹脂によるＤＭＡの精製
５ｌのＤＭＡ溶液、このＤＭＡは以下の分析特性を有する：
塩化物＝３％
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ならびにモノ−およびジヨウ素化の副産物の混合物＝５％
比導電率＝２４mS/cm
水＝６５％
この溶液を６００mlの陽イオン性樹脂Amberlyst(R)A-35、続いて１４００mlの陰イオン性樹脂Amberlyst(R)A-26-OH-Eおよび１５０mlの樹脂Amberlyst(R)A-35で濾過した。
１０μS/cmの溶出物が与えられた；塩化物もトリヨード安息香酸も存在しなかった。溶媒を、減圧下で残存含量が＜０．５％になるまで蒸留した。
回収率＞９０％
実施例７
多孔性／マクロポーラス架橋樹脂によるＤＭＡの精製
以下の分析特性を有する５ｌのＤＭＡ溶液：
塩化物＝２％
（Ｓ）−５−［［２−（ヒドロキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸＝２％
比導電率＝１４mS/cm
水＝５％
得られた溶液を、残存導電率が２．４μS/cmであるように、６００mlの陽イオン性樹脂Amberlyst(R)A-35および１５００mlの陰イオン性樹脂Amberlyst(R)A-29を含む混合床で濾過した。塩化物もトリヨード安息香酸も存在しなかった。溶媒を、減圧下で水分含量が＜０．５％になるまで蒸留により無水化した。
回収率＞９０％
Claims (13)
- スキーム１：
による（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの調製方法であって、以下の工程：
ａ）ジメチルアセトアミド中の式(II)の化合物、（Ｓ）−５−［［２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル］アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の溶液を得るための、式(I)の化合物、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物と、（Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物とのジメチルアセトアミド中での反応；
ｂ）工程ａ）で得られた溶液の、陰イオン性および陽イオン性の、陰イオン性樹脂は遊離の塩基の形態の、陽イオン性樹脂はナトリウム塩の形態の、多孔性および／またはマクロポーラス架橋樹脂からの溶出、ただし、該溶液および樹脂によって構成される系は、過剰なＳ−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物を加水分解し得るが、化合物(II)の二塩化物を加水分解しない量の水を含んでいる；
ｃ）工程ｂ）で得られた溶液からの含有量０−２％までの可能な水の除去；
ｄ）セリノールとの温度０−１０℃での５−２０時間の反応；
ｅ）式(III)の化合物の単離
を包含する調製方法。 - 前記工程ａ）において、多孔性および／またはマクロポーラス架橋樹脂のポリマー構造が：アクリル−ジビニルベンゼン、スチレン−ジビニルベンゼン、またはメタアクリル−ジビニルベンゼンによって構成される群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記樹脂が、単独で調整されるか連続して連なっており、あるいは混合床であるかまたは浮遊床であり、そして溶出が低圧もしくは高圧下で行われる請求項１または２に記載の方法。
- 前記樹脂が、分離床内に調整された弱陰イオン性樹脂である、請求項３に記載の方法。
- 前記樹脂が、分離床内に調整された弱陰イオン性樹脂であり、それに分離床内に調整された１つの強陰イオン性樹脂が続いている、請求項４に記載の方法。
- 前記樹脂が、分離床内に調整された１つの弱陰イオン性樹脂であり、それに分離床内に調整された異なる弱陰イオン性樹脂が続いている、請求項４に記載の方法。
- 前記樹脂が、混合床内に調整された弱陰イオン性樹脂と強陰イオン性樹脂である、請求項４に記載の方法。
- 前記樹脂が浮遊床内に調整された強陰イオン性樹脂であり、そして前記溶液がカラム底部から負荷される、請求項４に記載の方法。
- 前記樹脂が浮遊床内に調整された弱陰イオン性樹脂であり、そして前記溶液がカラム底部から負荷される、請求項４に記載の方法。
- 前記樹脂が、弱陰イオン性樹脂であり、それに強陰イオン性樹脂が続き、それに陽イオン性樹脂が続き、該樹脂が分離床内に調整されている、請求項４に記載の方法。
- （Ｓ）−（−）−［２−（アセチルオキシ）］プロピオン酸塩化物の加水分解に必要な水の量が溶出前の水の添加によって得られ得る、請求項１に記載の方法。
- 工程ｃ）における水の除去が減圧下での蒸留によって行われる、請求項１に記載の方法。
- 溶媒として用いられるジメチルアセトアミドが、陰イオン性および／または陽イオン性の、陰イオン性樹脂は遊離の塩基の形態の、陽イオン性樹脂はナトリウム塩の形態の、多孔性および／またはマクロポーラス架橋樹脂からの溶出により、有機塩および無機塩から精製される、請求項１に記載の方法。
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