HU227980B1 - Process for the purification of an intermediate in the preparation of iopamidol - Google Patents
Process for the purification of an intermediate in the preparation of iopamidol Download PDFInfo
- Publication number
- HU227980B1 HU227980B1 HU9901631A HUP9901631A HU227980B1 HU 227980 B1 HU227980 B1 HU 227980B1 HU 9901631 A HU9901631 A HU 9901631A HU P9901631 A HUP9901631 A HU P9901631A HU 227980 B1 HU227980 B1 HU 227980B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- exchange resin
- resins
- anion exchange
- bed
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 7
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 title description 2
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 title description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 64
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 2-hydroxy-1-oxopropyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000012609 strong anion exchange resin Substances 0.000 claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012610 weak anion exchange resin Substances 0.000 claims 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N acetyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)=O XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC(C)=O WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPVERUJGFNNRV-UHFFFAOYSA-N 3-iodophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(I)=C1C(O)=O HNPVERUJGFNNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001200144 Perdita Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- DRECBBFIAREDAS-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrate Chemical compound O.COC DRECBBFIAREDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052572 stoneware Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ELJÁRÁS IOPAMIDOL GYÁRTÁSÁNÁL HASZNÁLT KÖZTiTERMÉ&EK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány tárgya űj eljárás (Hl) kepietu '($:>HtN-.bisz(2-hidroxL1-(hidroxí-metil)-etil]~5“((2-hldroxi- 1 -oxo-propí I )-amlno]-2,4,6-tnjód- 1 ,3-fenilén-díkarboxamid előállítására az (I) képletű S~amíno-2!:4,6~trijód-1,3-fenllén-dlkarbonsav-dlklondból az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. Az eljárásra az jellemző, hogy a (II) képíetű köztiterméket, azaz az (S)-5~ -((2~(aceti l-oxi)-1 -oxo-propí I j~aml no j-2,4,8-tri j ód - 1,3-fenítén-d i karbonsav-díkíoridot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá e célra alkalmas gyantákat használva, amelynek eredményeképpen lehetővé válik előzetes elkülönítés nélkül, közvetlenül a (III) képletű vegyüíetté való átalakítás,
A (III) képletű vegyület, azaz az lopamldol néven ismeretes (S)-N,N-bisz[2-bidroxí-1-(hidroxi~metil)-etil]-5-((2~hidroxl-í-oxo-propií)-amíno]~2,4,S~trijád~1,3-fenlián-dlkarboxamld egyike azoknak a termékeknek, amelyek az egész világon széles körben felhasználásra kerülnek mint röntgenoíőgíai vizsgálatoknál hasznosított kontrasztanyagok. A (Ili) képletű vegyület előállítását az 1 472 050 számú nagy-brítannial szabadalmi leírásban ismertették. Az ebben a leírásban ismertetett szintézis az 1. reakoíővázlatban bemutatott lépésekből áll, azzal a kiegészítéssel, hogy a (Ii) képletű köztítermék elkülönítésére és tisztítására van szükség a következő okokból;
37229-4023 MR/JG
- a reakció melléktermékeként jelenlévő hidrogén-kiorid reakcióba léphet a következő lépésben 2~amíno-1,3-propán-dlolíal (szerionéi);
- (S)~(-)-(2-(acetil-oxi)j-propionsav~klorid fölöslegben van jelen, és ez a fölösleg is reagálhat a szerinnel;
- az amínö~2!4,6-tnjád-benzoesav származékait mint savas melléktereiimínálnl k
A (II) képletö köztitermék előállítására egy alternatív módszert Ismertettek az utóbbi időkben a 2 271 990 számú nagy-britanrtiaí közrebocsátást. iratban. .Az ebben a publikációban ismertetett megoldás kiküszöböli az oldószerként dlmetil-acetamid használatának kizárásával végrehajtott szintetikus módszerrel kapcsolatos problémát azáltal, hogy az 1. reakcióvázlatnak megfelelő első lépésben katalitikus mennyiségekben egy Lewís-savat hasznosítanak dimetií-acetamidtóí eltérő szerves oldószerekben, közelebbről metiíén-kíoridban, toluolban vagy 1,2-díkíór-eiánban. Azonban ebben az esetben is szükség van a (II) képletü köztitermék elkülönítésére, amelyet azután - miként ezt a kőzrebocsáfásl iratban ismertetett megoldás feltalálói leírják - az 1 472 öSö számú nagybrítanniaí szabadalmi leírásban ismertetett és az 1. reakcióvázlatban bemutatott módszerrel reagáltatnak tovább, vagyis szükség van egy újraoídásra dimeilt-acetamidban abból a célból, hogy el lehessen végezni a szerinnel való reagáltatást a (III) képletü célvegyület előállítása céljából.
Az előzőekben ismertetett megoldással ellentétben a találmány szerinti eljárásban dlmetil-acetamid alkalmazható, így egyike az utolsó lépésben hasznosítható oldószereknek és ezáltal nincs szükség eliminálására, vagyis egy műveleti lépés megtakarítható.
.A találmány tárgya tehát eljárás a (111) képletö (S)~N,N‘-brsz[2-hídröxi-1-(hidroxl-metll)~efill~5-((2-hídroxl~1~oxo~propll)~aminoj-2,4,6-trljöd-1,3-fenlíén~dikarboxamid előállítására egyetlen lépésben az 1, reakcióvázlatban bemutatott módon. A találmány érteimében úgy járunk el,
(I) az (1) képletű 5“amíno~2,4,8~trijód-l;3-f8nilén~díkarbonsav-diklohdot
8-(-)-(2-( aoetíl-oxDj-proplonsav-klonddai reagáítatjuk dimetií-aeeíamidban. majd a (II) képletű (S)«5-p-(acetii~oxí)-1-oxo-:propil]-amjno]~2,4,8-tri jód-1,3-fenllán-díkarbonsav-díklorid Igy kapott nyers oldatát tisztítjuk pórusos és/vagy makropórusos térhálósított, aníonos és katlonos gyantákon át történő eíuáiás. útján; és (ií) az (i) lépésben ismertetett módon előállított oldathoz bázikus kezelés, az oldószer túlnyomó részének ledesztlllálása és a maradék vízzel való hígítása után szilárd szerint adunk 0 °C és 10 *C közötti hőmérsékleten, majd ezt a hőmérsékletet tartjuk 5-20 órán át, a (IH) képletű vegyűlet dlmetll-acetamldos oldatát kapva.
A találmány szerinti eljárás alkalmazásával egy színtéztsiépés elhagyható, miáltal lehetővé válik a (III) képletű vegyűlet előállítása nagyobb hozammal és ipari szempontból gazdaságosabban. Ténylegesen a (II) képletű vegyűlet elkülönítésekor elérhető hozamok helyett a (II) képletű vegyűlet vonatkozásában 96 %-os hozam érhető el kémiai konverzió ütjan.
A gyanták alkalmazásával végrehajtott tisztítás eredményeképpen nem képződnek melléktermékek.
A találmány szerinti eljárás további előnye az, hogy végrehajtásához kevesebb időre van szükség, minthogy az elkülönítési és szárítási műveletek, továbbá a reakcióban használt oldószerek elkülönítésének teljes művelete és a kícsapatás elmarad,
A találmány szerinti eljárás (I) lépésében hasznosított pórusos és/vagy makropórusos térhálósított gyanták a következő csoportokból választhatók ki: aníonos térhálósított gyanták, előnyösen dívínii-henzol és akrilsav, dlvlnll-benzol és szilről vagy dlvlnll-benzol és metakríisav polimerizálásával kapott gyanták aníonos vagy szabad formában, illetve katioφφ nos tormában, Közelebbről natnumso
Az (í) lépésben használt gyanták hasznosíthatók kdön-külon vagy sorozatban, vagy vegyes ágyban vagy lebegtetett ágyban, továbbá az alacsony vagy magas nyomáson. Az anionos
Muásas v gyanták lehetnek (!) részképletü funkciós csoporttal jellemzett erős anionos gyanták vagy (H) részképletü funkciós csoporttal jellemzett gyenge anionos gyanták, ahol R, R' és R’! rendszerint alkilcsoportot jelent. A kationos gyanták a (Hl) részképletü funkciós csoporttal jellemzett erős kallónos gyanták nátriumsó formában. Ezek a gyanták beszerezhetők például a Rohm and Haas amerikai hát a következők:
államokbeli céotöl. Ilyenerősen anionos gyanta Amberlyst A~23: A-29 márkanevű gyanták gyenge anionos gyanta Amberlyst Á-21; Amberlite IRA 35;
Perdita A-330; Amberlite IRA 963;
Amberlite IRA 904 márkanevű gyanták kationos gyanta Amberlyst A-35: Amberlyst A-35;
Amberlyst XN 1010 márkanevű gyanták
A találmány szerinti eljárásban természetesen hasznosítható azonos tulajdonságokkal rendelkező, de más cégek, például a Lewatit vagy a Dow cég által gyártott gyanták is.
Különösen előnyösek a következő, a Rohm and Haas cég által szállított gyanták a kővetkező elrendezésekben (az egyes ágyak térfogatát Illetően a kísérlet! részben adunk adatokat):
- önálló ágy: Amberlyst A-21 márkanevű gyantát tartalmazó oszlop:
- önálló ágy: Amberlyst A-21 márkanevű gyantát tartalmazó oszlop, amelyet egy második, Amberlyst A-26-OH-E gyantát tartalmazó oszlop követ;
0 * «
0 0 *
Μ «0* 00 ♦ önálló ágy: Amberiyst A-21 márkanevű gyantát tartalmazó oszlop, amelyet egy második, Amberllte IRA 35 márkanevű gyantát tartalmazó oszlop követ;
Amberiyst A-21 és Amberiyst Á-26-OH márkanevű gyantákból álló vegyes agy;
- Amberiyst A-26-ÖH-E gyantából álló lebegtetett ágy, a tisztítandó oldatot alulról betáplálva;
- Amberllte IRA 35 márkanevű gyantát tartalmazó lebegtetett ágy, a tisztítandó oldatot alulról betáplálva;
~ önálló ágy: Ambedyst A-21 márkanevű gyantát tartalmazó oszlop, amelyet egy második, Amberiyst A-26~OH-E gyantát tartalmazó oszlop és ezt egy regenerált nátrium-formájú Amberiyst A-35 gyanta követ.
Fontos, hogy az S~(~}~f2~(aeefox1)]~pFopionsav~klörid fölös mennyiségű vízzel hídroiizálásra kerüljön, miáltal a megfelelő sav és hidrogén-klorid képződik, így ezek a melléktermékek a kromatográfiás oszlopokban tarthatók.
Ez a művelet végrehajtható vagy a gyantában jelen lévő maradék víz kihasználásával, vagy egy adott vízmennyiség adagolásával, mely vízmennyiség gyorsíthatja a gyantákon végremenő hidroíítikes folyamatot.
Ténylegesen az anionos gyanta sómentesítése következtében képződő víz jelenléte ellenére egyes esetekben előnyős tehet a hidrolízis gyorsítása a gyantákon való tisztítási lépést megelőzően.
Az ehhez a lépéshez szükséges víz mennyisége a (II) képletű vegyölet tartalmazó végső reakcióelegy 100 g-jára vonatkoztatva 0 g és 4 g közötti tehet, A szükséges víz moláris mennyiségét a reagáltatásba vitt S-(~H2~{acefoxí}j~propionsav moláris fölöslegéből számítjuk le, illetve levonjuk ebből a mennyiségből a gyantában lévő maradék víz mennyiségét, φφ φ* φ
φ * « « χ Φ Φ * * ί * ?« φ
X « *·χ .#
-6 A gyantában lévő maradék víz mennyisége kiszámítható a gyanta kondicionáláséhoz használt oldószerben lévő viz mennyiségéből.
Rendkívül fontos, hogy a víztartalom fölöslege megakadályozható legyen, mert így meg lehet előzni a (II) képletű vegyületnek megfelelő savkloridok hldrolhz.1 sét az aníonos gyanták funkciós csoportjainak lúgossága következtében.
Ezért a vízmennyiséget az adott esetben alkalmazott gyanta típusától függően kí keli számítani, Mindazonáltal a kromatográfiás tisztítás után kapott végső oldatnak 0-2 %-nyi maradék-vizet keli tartalmaznia azért, hogy meg lehessen előzni azt a jelenséget, amikor a szerin adagolásának hatására az oldószer vagy a (11) képletű vegyület egy része hidrolízist szenved a szerln bázlsos kémhatása következtében.
Ez a víztelenítési művelet végrehalthatő vákuum alatti deszfiílálással vagy az oldatban a vízmennyiség előre meghatározott határértékek között való tartásával.
A találmány szerinti eljárásban hasznosított gyanták ugyanakkor rendkívül előnyösen hasznosíthatók dípolárts aprotikus szerves oldószerek, például dimetil-formamid, N-meííl-pírroiíöin, acetamíd, dimetil-szulfoxld és acetonltrll, de különösen dimetibacetsmid, továbbá észter-származékok, például butll-aeetát, etil-aoetát, amíl-acetát vagy izoamil-acetát tisztifására,.
Ténylegesen az említett oldószerek megtisztít hatók szerves és szervetlen jódozoft szennyező anyagoktól azáltal, hogy akríisavon, metakrílsavon vagy sztírolon alapuló polimer szerkezetű pórusos vagy makropórusos gyantákat hasznosítunk.
Ez a módszer különösen akkor hasznosítható, amikor az oldószert szennyező anyagok szerves és szervetlen sók. Illetve ugyanazon Oldószer hidrolízistermékei. Különösen előnyösen alkalmazható ez a módszer jódozoft kontrasztanyagok szintézisénél az oldószer elkülönítésére akkor, * Φ S V * ««« fc * X * * * »«.«« * * * ' X- * amikor az oldószerben visszamaradó melléktermékek könnyen eltávolíthatók, ezáltal nincs szükség komplex extrakciós vagy koncentrációs és tisztítási rendszerekre, miáltal extrém jó minőségű oldószer nyerhető vissza.
A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas bármely oldószerből olyan maradékanyagok végső eltávolítására, amelyek egyébként frakciónált desztillálássaí távolíthatók el, mely művelet során elkerülhetetlenül csökken a kihozatal azáltal, hogy az első kondenzált frakciót, illetve a desztillálóberendezésben a visszamaradó végfrakcíőt el kell önteni.
Miként említettük, a találmány szerinti eljárásban a gyanták alkalmazhatók anionos és kationos vegyes ágyban vagy önálló, egymás után kapcsolt ágyakban. Az utóbbi esetben a kationos gyantákat savas formában, míg az anionos gyantákat szabad bázisos formában hasznosítjuk.
Különösen előnyösek a kővetkező gyanták, Illetve a következő elrendezések:
- Amberlyst A-35 és Amberlyst A-26-OH E márkanevű gyantából álló vegyes ágy;
- Amberlyst A-35 márkanevű gyantát, Amberlyst A-23-OH márkanevű gyantát és Amberlyst A-35 márkanevű gyantát tartalmazó oszlopok egymás után kapcsolva.
Ilyen módon 0,1 tömeg % és 4 tömeg % közötti mennyiségekben szervetlen kiondot és más ionos szennyezéseket tartalmazó oldatokból maradékanyagot nem tartalmazó oldószer kapható.
A gyanták hasznosíthatók szerves oldatok vagy 0,5 tömeg% és 30 tömeg% közötti mennyiségű vizet tartalmazó, vízből és szerves oldószerből álló oídőszerelegyek esetében.
Az oldószer tisztítása követhető konduktiméter segítségével abból a célból, hogy az eljárás során a gyanta aktivitása megállapítható legyen. Ebben az esetben a 25 *C hőmérsékleten meghatározott fajlagos kon-8düktívitás értéke 20-25 nS/om és legfeljebb 2 pS/cm között változhat.
Az így kapott oldószer ezt követően vízmentes ithető a maradék víz deszíillálással való eltávolítása útján.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a kővetkező kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1, példa (S)~H(N'-bísz[2»hidroxi»1»<httíroxi»metH)-etil3-5“[(2-hidroxM-oxo-propiI)»amino3-2, ^S-trijőd-d ,3-fenIlén-dlkarfooxamid
AJ /SJ-5-//2-facef/Aox/> í“Oxo-pmp<4am/np/-2, 4, &-trijőd~ 1 f O-fenZ/én-dAarőonsa v-d/A/odd d/med/~acetam/dda/ Aészö/r nyers oldatának előállítása
700 g, az 1 472 050 számú nagy-britannial szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított (SAj-j-S-amlno^^.B-trijód-tS-fenilén-dikarbonsav-diklondot feloldunk szobahőmérsékleten keverés közben 1 kg dímetíl-acetamídban, majd az így kapott oldathoz 4 óra leforgása alatt hozzáadunk 288 g, az 1 472 050 számú nagy-britannial szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított (S}-(-}“t2-{acetil“Oxí)]-propionsav-klorldot, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 3 CC és 5 °C között tartva. Ezt követően a reakcióelegyet 30-40 órán át 6 X és 15 X közötti hőmérsékleten tartjuk.
8J { SJ-M /V '-d/sz/S-ó/droxA f -/b/drox4me(/0-eó//-5-/( 2-h/drexl~ 1 -oxo-propíO-aminoJ-2,4, S-trljód- í; 3-fen//én~d/Aarőoxao?/d nyers oldatának előállítása
A fenti A) lépésben ismertetett módon előállított, 42 tomeg%~os oldatból 680 g~ot szűrésnek vetünk alá a kicsapódott dímetií-acetamíd-hidroklodd eltávolítása céljából, majd 310 g dímetil-acetamlddal hígítjuk. Ezután 3,5 g lonmentesíteft vizet adagolunk a (Sj-(-j-{2-(acetil-oxl)]-propionsav-klorid hidrolízisének elősegítése céljából, majd a reakciőeíegyet 30 percen át keverjük. Ezután a kapott oldatot 1200 ml, 1,25 ekvíX ♦ V * Φ ΦΦ X vatens/íster ioncserélő kapacitású, előzetesen vízmentesltetí, Amberíyst A-21 márkaneve aníoncserélő gyantán perkolá^uk.
Ezt követően a gyantát 1000 mi vízmentes dimetll-aoetamlddal mossuk, így a gyantában visszamaradt terméket tökéletesen eltávolítjuk. Ezután a dimetihacetamldot vákuumban 70 °C hőmérsékleten és 12 mmHg nyomáson ledesztílláijuk, amikor 1430 g mennyiségben (S)~5~{[2~ ~{acetil-oxl)-1 -oxo«propil|-amlno>2Ae~trliócl-1 ,3~fen1lén-dikarbonsav-bikio~ rid 20 tőmeg%-os oldatát kapjuk.
Az oldathoz hozzáadunk 152,3 g szilárd halmazállapotú, kereskedelmi forgalomban kapható szerint, a hőmérsékletet 5 °C érték alatt tartva, Az adagolás befejezése után a reakdőelegyet 10 °C hőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd 95 °C hőmérsékleten és 10 mbar nyomáson az oldószert ledesztilláljuk, viszkózus maradékot kapva. Az utóbbit azután melegítés közben ionmentesített vízzel hígítjuk. Az így kapott, az elméletileg számítható mennyiséghez képest több, mint 99 % mennyiségű terméket tartalmazó oldat hőmérsékletét 35 *C értékre emeljük. Ezután 120 g 30 tömeg%-os vizes nátríum-hídroxld-oldafot adagolunk, majd a reakcióelegyet 7 órán át keverjük abból a célból, hogy az előállítani kívánt termék, azaz az (S}~N,N,~bisz^2-hidroxl“1~(hidroxi~metil)-etílj-5-|(2“hidroxi’1~oxo~propilj-aminoi-2í4,6-trijód-1,3~fenílén-dikarboxamíd ecetsav-észterét elszappanosltsuk. Ezt követően 50 g mennyiségben 34 tömeg %-os sósavoldatot adagolunk a pH 6,5 értékre való beállításához, illetve az elszappanosítás befejezéséhez, majd az előállítani kívánt nyers termék így kapod oldatát az 1 472 050 számú nagy-hntanniaí szabadalmi leírásban ismertetett eljárásnak vetjük alá, így a kiindulási (I) képletű vegyületre vonatkoztatva a (111) képletű termék hozama 75 %.
2. példa - az 1 példa szerinti módszer alternatív megoldása
Az 1, példa A) lépésében kapott nyers oldatból 680 g-ot 0 °C hőmér« φ φ * sékleten sgy órán át hűtünk, majd ugyanezen a hőmérsékleten szűrjük a kicsapódott dlmetíl-aeetamld-hídrokíond: eltávolítása céljából. A szőriéihez 410 g dimetií-acetamídöt, majd ezt kővetően 10,0 g ionmentesitett vizet adunk az (S)-(-)-{2“(acetíl-oxi)-propionsav~k!orld hidrolízisének elősegítése céljából· A reakcióelegyet ezt kővetően 30 percen át keverjük.
Az így kapott oldatot 80Ö ml, 1,25 ekvívalens/l Ioncserélő kapacitású, Amberlyst A-21 márkanevű aníoncserélő gyantából és 200 ml, 0,8 ekvivalens/! Ioncserélő kapacitású, Amberlyst A-26~GH~E márkanevű erős aníoncserélő gyantából álló vegyes ágyon perkoláljuk, ezt követően pedig 50 ml, 1,9 ekvivalens/Ι Ioncserélő kapacitású, Amberlyst A-35 márkanevű, nátriummai regenerált kationcserélő gyantán (amelyet előzetesen dímetíl-acetamiddal vízmentesítettünk) perkoíálunk, 9,5 % maradék vizet tartalmazó eluátumot kapva.
A gyantát 1500 ml vízmentes dímetíl-acetamíddal mossuk, így a gyantában visszamaradt terméket tökéletesen eltávolítjuk.
Ezután 152,3 g szilárd szerint adagolunk, majd az 1. példában Ismertetett módon járunk el.
A kiindulási (I) képletű vegyüietre vonatkoztatva a (Ili) képletű termék hozama 80 %.
3. példa - az 1. példa szerinti megoldás alternatív változata
Az 1. példa A) lépésében ismertetett módon előállított nyers oldatból 680 g-ot egy órán át -5 °C hőmérsékleten tartunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten szörfök, így a kicsapódott dímetil-acetamid-hidroklohdot eltávolítjuk. Ezután 310 g dimetií-acetamidot, majd 2,5 g Ionmentes vizet adagolunk, így az (SH~H2-(acetíi~oxi)-propíonsav-klorid hidrolízisét gyorsítjuk. A reakclóeiegyet 30 percen át keverjük, majd az így kapott oldatot 800 ml, 2,7 ekvivalenst Ioncserélő kapacitású, előzetesen dimetil-acetamiddal vízmentesített, Purolíte A-S3Q márkanevű anioncserélő gyantán perkoláljuk, 1,5 %· maradék vizet tartalmazó eluátumot kapva. A χ β ♦ ♦ * « « « «»»ν X « ί* φ * φ
- 11 gyantát 1000 ml ν vlsszan
tilláijuk, amikor -amino]-2,4,6~trijőd Ehhez az cr vízmentes dímefíkaoetamlddal mossuk, így a tökéletesen eltávolítjuk. A dimetil-acetamidot 70 °C hőmérsékleten és 12 mmHg nyomáson iedeszn g 20 fömeg%~os ($)-δ~[[2-(3θ6ΐϋ-οχί)-1~οχο-ρΓορϋ]S-fenilén-díkarbonsav-díklond-oidatot kapunk.
dalhoz 152,3 g szilárd szerint adunk, majd az 1. péidáA kiindulási (í) képletű vegyületre vonatkoztatva a (III) képletö végtermék hozama 65 %.
4. példa - az 1. példa szerinti megoldás alternatív változata
680 g, az 1. A) lépésében ismertetett módon előállított nyers oldatot egy órán át 0 °C hőmérsékleten tartunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten a kicsapódott dimetil-acetamid-hídrokiondol eltávolítjuk. Ezután 310 g dimeiil-acetamídot, majd a {S>(~)~(2-(acetil-oxi)}-propionsav-ki:orid hidrolízisének elősegítése céljából 15,.Ö g ionmentesített vizet adagolunk. A. reakcióelegyet 3Ö percen át keverjük, majd az igy kapott oldatot 1500 ml, 1,0 ekvivalens/! ioncserélő kapacitású, Amberlite IRA-35 márkanevű aníonoserélő gyantából állő lebegtetett ágyat tartalmazó oszlop fenekére bevezetjük. A gyantát 1500 mi vízmentes dímetil-acetamiddal mossuk, így a visszamaradt terméket teljesen eltávolítjuk.
Ezután 152,3 g szilárd szerint adagolunk, majd az 1, példában Ismertetett módon járunk el.
A kiindulás! (I) képletű vegyületre vonatkoztatva a .(líl) képletö végtermék hozama 55 %,
5. példa - az 1. példa szerinti megoldás alternatív változata
680 g, az 1. példa A) lépésében ismertetett módon előállított nyers oldatot egy órán át 0 °C hőmérsékleten tartunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten a kicsapódott dimetíl-acetamíd-hídrokiorídot eltávolítjuk. Ezután 310 g dimetil-aoetamidot adagolunk, majd az így kapott oldatot
- 12betápláljuk 1500 mi, 1,2 ekvivalens/! ioncserélő kapacitású, Amberliíe 1RA958 márkanevű anioncserélő gyantából és 300 ml, 1,25 ekvivalens/! Ioncserélő kapacitású, előzetesen dímetií-acetamlddal vízmeníesített, Amberlite I.RA 35 márkanevű katíoncserélő gyantából álló vegyes ágyat tartalmazó oszlop aljára. így 0,5 % maradék víztartalmú eiuátumot kapunk. A gyantát 1500 ml vízmentes dímetil-acetamiddal mossuk, így a gyantában visszamaradt terméket teljesen eltávolítjuk.. A dlmetliacetamidot vákuumban 70 *C hőmérsékleten és 12 mmHg nyomáson ledesztilláljuk, amikor 1430 g 20 tőmeg%~os (S)-5-{[2~{acetH-oxí)~1~oxo~ - p ro ρ 11 j-amíno j~2,4,8-in j ód-1,3-f en I lén-d I karbon sav-d lk! orid-old atot kapunk.
Ehhez az oldathoz 152,3 g szilárd szerint adagolunk, majd az 1. példában ismertetett módon járunk el·
A kiindulási (!) képletű vegyületre vonatkoztatva a (Ili) képletű végtermék hozama 78 %,
Dimefíí-acetamid tisztítása pórusos/makropórusos térhálósított gyantákkal
Kiindulási anyagként 5 I dímetil-acetamídos oldatot használunk, amelynek a következő analitikai jellemzői vannak: klohdok - 3 %
5-amino~2!4,6,-trijód-1!3-fen|lén-dikarbonsav! valamint mono- és dijódozásí melléktermékek keveréke ™ 5 % fajlagos vezetőképesség ~ 24 mS/cm víz ~ 85 %.
Az oldatot egymás után 000 ml, Amberíysi A-35 márkanevű kationcserélő gyantán, 1400 ml, Amherlyst A-25-ÖH-E márkanevű anioncserélő gyantán, végül ismét 150 ml. Amherlyst A-35 jelzésű katíoncserélő gyantán perkoláljuk, φ Φ Φ * Φ ♦ * φ X
X Φ « * Φ
XX Φ * Φ φ « X
Φ * Φ ♦ X X φ X φ Κ « * Φ
-13így 10 μδ/cfn fajlagos vezefőképességö eluátumot kapunk; az eíuátum nem tartalmaz kíorídokat és trijód-benzoesavakat Az oldatot vízmentesítjük vákuumban végzett desztiiláiás útján, ü,S %-nái kisebb mennyiségű maradéktartalomig.
Ki hozatal: több, mint 90 %.
Dimetíi-acetamíd tisztítása pórusos/makropőrusos térhálósított gyantákon
Kiindulási anyagként 5 I dímetil-acetamídos oldatot használunk, amelynek a következő analitikai jellemzői vannak:
klohdok ~ 2 %
2% íS)“5~í[2-{acetiÍ-oxl>1 .-oxosav>il ]-amí no j-2,4,6~íryód~ 13-fení lén-dí karbonfajlagos vezetőképesség «14 mS/cm víz «5 %.
Az oldatot 600 ml, Amberlysí A-35 márkanevű katíoncseréío gyantából és 1500 ml, Amberlyst A-29 márkanevű aníoncserélő gyantából álló vegyes ágyon perkoláijuk, amikor 2,4 uS/cm fajlagos vezetőképességű eluátumot kapunk; ez nem tartalmaz klorldokat és jód-ftálsavakaf, Az oldószert ezután desztíllálás útján vízmentesítjük Gt5 %-nál kisebb mennyiségű maradék víztartalomig.
Claims (12)
1. Eljárás a (Hl) képletü (S>N.N-bisz|2-hidroxl-1~(hídroxi-metíi)-etil}-5~[(2hidroxí-l-oxo-propíO-aminoj^^O-thjód-bü-fenlién-dikarboxamíd előállítására az 1. reakeiovázlatban bemutatott módon, azza/ye//emezvet hogy (i) az (!) képletü S-ammo-2 A6-tnjód-1,3-fenllén-díkarbonsav~dikiohdot S-(-)-[2-(acetil-oxl)j-propíonsav-klorfddal reagálhatjuk dimetil-acetamidban, (ü) a (H) képletü (S)-5-([2-(acetii-oxi)-1:~oxo-propíl]-aminoJ-2(4,8-tn}ód-1,3-feniién-dikarbonsav-diklorid (!) lépésben kapott dimetil-acetamidos oldatát pórusos és/vagy makropórusos térhálósított anionos és kationos gyantákon - az anionos gyantákat szabad bázisos formában és a kationos gyantákat nátriu mse formájában használva - ©báljuk, azzal a megkötéssel hogy az említett oldatból és gyantákból álló rendszer annyi vizet tartalmaz, hogy az képes legyen az S~(~H2-(acetil-oxi)]~prepionsav-klorid fölöslegét hidrolizálni, de ne legyen képes a (il) képletü dikíondot hidrolizálni, (iii) a (ii) lépésben kapott oldatból a vizet adott esetben eltávolítjuk, 0-2 % víztartalmat beállítva, (Ív) szerinnel reagáltatást végzünk Ö °C és 10 °C közötti hőmérsékleten 5 óra és 20 óra közötti reakcióidővel, és (v) a (Hl) képletü vegyűletet elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont (ii) lépése szerinti eljárás, azzal/©//emezve, hogy pórusos és/vagy makropórusos térhálósított gyantaként akhisavbői és dívinil-benzolból vagy szűrőiből és divinll-benzolból vagy metakrilsavból és dívinil-benzolbói felépülő gyantát használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azza/ye/femezve, hogy a gyantákat külön-külön vagy sorozatban elrendezve, vegyes ágyban vagy lebegtetett ágyban hasznosítjuk, és az eluálást alacsony vagy magas nyomáson végezzük.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azza/ye/femezve, hogy külön ágyban elrendezett gyenge aníoneseréio gyantát használunk,
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azza/yé/femezve, hogy külön ágyban elrendezett gyenge anioncserélő gyantát, majd ehhez csatlakozva külön ágyban elrendezett erős anioncseréiő gyantát használunk.
» ♦ * «ΦΦ V 9 »'»·* « Λ **♦«
*.♦ ♦ ***
ΦΦ» » *χ* *
8, Α 4. igénypont szerinti eljárás, azzal./e/Zemezve, hogy külön ágyban elrendezet gyenge anioncserélő gyantát, majd ehhez csatlakozva külön ágyban elrendezett másik gyenge anioncserélő gyantát használunk.
7. A 4, igénypont szerinti eljárás, azzal jaZlemezve, hogy gyenge anioncserélő gyantát és erős anioncserélö gyantát vegyes ágyban elrendezve hasz
8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal/ellemezve, hogy lebegtetett ágyban elrendezett erős anioncserélő gyantát használunk, és a tisztítandó oldatot az oszlop fenekénél vezetjük be.
9. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lebegtetett ágyban elrendezett gyenge anioncserélö gyantát használunk, és a tisztítandó oldatot az oszlop fenekénél vezetjük be.
10. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal /e/Zemezve, hogy küiön-külön ágyakban elrendezett gyenge anioncserélö gyantát, majd ehhez csatlakozva erős anioncserélö gyantát és végül ehhez csatlakozva kationcserélő gyantát használunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal je/Zemezve, hogy az S~(-)-[2-{acetil-öxí)j~propiönsav~kíorid hídroiizálásához szükséges vizet az eiuálást megelőzően víz hozzáadásával biztosítjuk.
12. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,, hogy a (ili) lépésben a víz eltávolítását vákuum alatt végzett desztíllálással végezzük.
13. Áz 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel/emezve, hogy az oldószerként használt dimetil-acetamidot a szerves és szervetlen sóktól megtisztítjuk pórusos és/vagy makropórusos térhálósított anionos és katsonos gyantákon - az anionos gyantákat szabad bázisos formában és a kahonos gyantákat nátriumső formájában használva - végzett eiuálás útján.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT96MI001204A IT1288114B1 (it) | 1996-06-13 | 1996-06-13 | Processo per la purificazione di un intermedio |
PCT/EP1997/003021 WO1997047590A2 (en) | 1996-06-13 | 1997-06-11 | Process for the purification of an intermediate in the preparation of iopamidol |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP9901631A2 HUP9901631A2 (hu) | 1999-08-30 |
HUP9901631A3 HUP9901631A3 (en) | 2001-02-28 |
HU227980B1 true HU227980B1 (en) | 2012-07-30 |
Family
ID=11374420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9901631A HU227980B1 (en) | 1996-06-13 | 1997-06-11 | Process for the purification of an intermediate in the preparation of iopamidol |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5849953A (hu) |
EP (1) | EP0851854B1 (hu) |
JP (1) | JP4018751B2 (hu) |
CN (1) | CN1089335C (hu) |
AT (1) | ATE210630T1 (hu) |
AU (1) | AU3094597A (hu) |
CZ (1) | CZ293956B6 (hu) |
DE (1) | DE69709044T2 (hu) |
ES (1) | ES2165610T3 (hu) |
HU (1) | HU227980B1 (hu) |
IL (1) | IL123259A (hu) |
IN (1) | IN182809B (hu) |
IT (1) | IT1288114B1 (hu) |
NO (1) | NO324342B1 (hu) |
PT (1) | PT851854E (hu) |
WO (1) | WO1997047590A2 (hu) |
ZA (1) | ZA975203B (hu) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1299202B1 (it) * | 1998-05-08 | 2000-02-29 | Dibra Spa | Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo |
IT1302200B1 (it) * | 1998-09-11 | 2000-07-31 | Dibra Spa | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DELLA S-N,N'-BIS°2-IDROSSI-1-(IDROSSIMETIL)ETILé-5-°(2-IDROSSI-1- |
DE102007053531B4 (de) * | 2007-11-09 | 2010-10-21 | Hs Genion Gmbh | Rolloeinrichtung |
EP2230227A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-22 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives |
EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
IT1403988B1 (it) * | 2010-07-15 | 2013-11-08 | Bracco Imaging Spa | Processo per la preparazione di agenti di contrasto. |
CN111548268A (zh) | 2012-12-11 | 2020-08-18 | 伯拉考成像股份公司 | 制备(s)-2-乙酰氧基丙酰氯的连续方法 |
SI3369724T1 (sl) | 2013-11-05 | 2021-04-30 | Bracco Imaging Spa | Postopek za pripravo iopamidola |
MX2016015676A (es) | 2014-06-10 | 2017-02-27 | Bracco Imaging Spa | Metodo para la preparacion de acido (s)-2-acetiloxipropionico y derivados del mismo. |
PT108524B (pt) * | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
CN110023279B (zh) | 2016-12-05 | 2022-03-11 | 伯拉考成像股份公司 | 放射照相剂中间体的机械化学合成 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3324107A (en) * | 1964-03-27 | 1967-06-06 | Du Pont | Dialkylamide purification |
US3576870A (en) * | 1967-07-05 | 1971-04-27 | Du Pont | Process for purifying n,n-dimethylacetamide |
CH608189A5 (hu) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
CH616403A5 (en) * | 1975-10-29 | 1980-03-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triodoisophthalamides which are readily soluble in water. |
IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
GB2088850B (en) * | 1980-12-09 | 1983-09-28 | Coal Industry Patents Ltd | Treatment of n-methyl pyrrolidone |
IT1256162B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
-
1996
- 1996-06-13 IT IT96MI001204A patent/IT1288114B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-06-11 EP EP97925993A patent/EP0851854B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 JP JP50119798A patent/JP4018751B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 PT PT97925993T patent/PT851854E/pt unknown
- 1997-06-11 AT AT97925993T patent/ATE210630T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 IL IL12325997A patent/IL123259A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 WO PCT/EP1997/003021 patent/WO1997047590A2/en active IP Right Grant
- 1997-06-11 CZ CZ1998399A patent/CZ293956B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 AU AU30945/97A patent/AU3094597A/en not_active Abandoned
- 1997-06-11 DE DE69709044T patent/DE69709044T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 HU HU9901631A patent/HU227980B1/hu unknown
- 1997-06-11 ES ES97925993T patent/ES2165610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-11 CN CN97190690A patent/CN1089335C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 US US08/873,771 patent/US5849953A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 ZA ZA9705203A patent/ZA975203B/xx unknown
- 1997-06-13 IN IN1291MA1997 patent/IN182809B/en unknown
-
1998
- 1998-02-11 NO NO19980594A patent/NO324342B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1997047590A2 (en) | 1997-12-18 |
CZ293956B6 (cs) | 2004-08-18 |
NO980594D0 (no) | 1998-02-11 |
WO1997047590A3 (en) | 1998-04-02 |
IL123259A0 (en) | 1998-09-24 |
DE69709044D1 (de) | 2002-01-24 |
EP0851854B1 (en) | 2001-12-12 |
PT851854E (pt) | 2002-06-28 |
ITMI961204A0 (hu) | 1996-06-13 |
NO324342B1 (no) | 2007-09-24 |
HUP9901631A2 (hu) | 1999-08-30 |
HUP9901631A3 (en) | 2001-02-28 |
ZA975203B (en) | 1998-01-20 |
IN182809B (hu) | 1999-07-24 |
JP4018751B2 (ja) | 2007-12-05 |
JPH11510827A (ja) | 1999-09-21 |
EP0851854A2 (en) | 1998-07-08 |
US5849953A (en) | 1998-12-15 |
IT1288114B1 (it) | 1998-09-10 |
CN1195338A (zh) | 1998-10-07 |
IL123259A (en) | 2000-07-16 |
NO980594L (no) | 1998-04-07 |
ITMI961204A1 (it) | 1997-12-13 |
AU3094597A (en) | 1998-01-07 |
DE69709044T2 (de) | 2002-08-22 |
ATE210630T1 (de) | 2001-12-15 |
ES2165610T3 (es) | 2002-03-16 |
CZ39998A3 (cs) | 1998-07-15 |
CN1089335C (zh) | 2002-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU227980B1 (en) | Process for the purification of an intermediate in the preparation of iopamidol | |
EP2723709B1 (en) | Manufacture of a triiodinated contrast agent | |
NO326203B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av S-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etyl]-[5-[(2-hydroksy-1-oksopropyl)-amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid | |
JP2007031434A (ja) | ストレプトグラミン誘導体 | |
JP4102465B2 (ja) | ベンゾフェノンイミン反応器流出液から水およびアンモニアを除去する方法 | |
CA2229470C (en) | Process for the purification of an intermediate in the preparation of iopamidol | |
JP2001261672A (ja) | グリセリン誘導体の製造方法 | |
EP1251115A1 (en) | Process for producing optically active carboxylic acid substituted in 2-position | |
JPH08176044A (ja) | 2−t−ブチルハイドロキノンの製造方法 | |
JP5140273B2 (ja) | ガバペンチンの精製方法 | |
JP2616211B2 (ja) | 光学活性1,2―プロパンジアミンの製法 | |
NZ505166A (en) | Continuous process for purifying a solution of an ampicillin pro-drug ester | |
JP2917497B2 (ja) | 光学活性1,2―プロパンジアミンの製造方法 | |
JP4330097B2 (ja) | 2−(ヒドロキシカルボニル)エチル−3−アミノ−3−(ヒドロキシカルボニル)プロピルホスフィン酸およびその製造方法 | |
JP4873207B2 (ja) | 光学活性カルボン酸クロリドの精製方法 | |
JPH01165560A (ja) | アミノ酸のエステル化方法 | |
JPH03275644A (ja) | α―ヒドロキシイソ酪酸の製造方法 | |
KR20090010546A (ko) | 가바펜틴의 제조 방법 및 중간체 | |
JP2004269375A (ja) | ホルムアミド化合物の製造方法 | |
JPH08239358A (ja) | チオグリコール酸アルキルエステルの製造方法 | |
JPS6334857B2 (hu) | ||
JPH0768160B2 (ja) | アルコキシメチルベンズアルデヒドの製造法 | |
JPS61112043A (ja) | マンデル酸の製造法 | |
JP2001081083A (ja) | N−炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体の製造方法 | |
JPH1121265A (ja) | α−イソプロピル−p−フルオロフェニル酢酸の光学分割方法 |