HU227980B1

HU227980B1 - Process for the purification of an intermediate in the preparation of iopamidol

Info

Publication number: HU227980B1
Application number: HU9901631A
Authority: HU
Inventors: Nicola Desantis
Original assignee: Bracco Imaging Spa
Priority date: 1996-06-13
Filing date: 1997-06-11
Publication date: 2012-07-30
Also published as: NO324342B1; EP0851854A2; JP4018751B2; US5849953A; CN1195338A; HUP9901631A3; IT1288114B1; NO980594L; WO1997047590A2; ITMI961204A0; DE69709044D1; JPH11510827A; CZ39998A3; ITMI961204A1; ATE210630T1; PT851854E; ZA975203B; HUP9901631A2; DE69709044T2; IL123259A0

Description

ELJÁRÁS IOPAMIDOL GYÁRTÁSÁNÁL HASZNÁLT KÖZTiTERMÉ&EK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

A találmány tárgya űj eljárás (Hl) kepietu '($:>H_tN-.bisz(2-hidroxL1-(hidroxí-metil)-etil]~5“((2-hldroxi- 1 -oxo-propí I )-amlno]-2,4,6-tnjód- 1 ,3-fenilén-díkarboxamid előállítására az (I) képletű S~amíno-2_!:4,6~trijód-1,3-fenllén-dlkarbonsav-dlklondból az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. Az eljárásra az jellemző, hogy a (II) képíetű köztiterméket, azaz az (S)-5~ -((2~(aceti l-oxi)-1 -oxo-propí I j~aml no j-2,4,8-tri j ód - 1,3-fenítén-d i karbonsav-díkíoridot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá e célra alkalmas gyantákat használva, amelynek eredményeképpen lehetővé válik előzetes elkülönítés nélkül, közvetlenül a (III) képletű vegyüíetté való átalakítás,

A (III) képletű vegyület, azaz az lopamldol néven ismeretes (S)-N,N-bisz[2-bidroxí-1-(hidroxi~metil)-etil]-5-((2~hidroxl-í-oxo-propií)-amíno]~2,4,S~trijád~1,3-fenlián-dlkarboxamld egyike azoknak a termékeknek, amelyek az egész világon széles körben felhasználásra kerülnek mint röntgenoíőgíai vizsgálatoknál hasznosított kontrasztanyagok. A (Ili) képletű vegyület előállítását az 1 472 050 számú nagy-brítannial szabadalmi leírásban ismertették. Az ebben a leírásban ismertetett szintézis az 1. reakoíővázlatban bemutatott lépésekből áll, azzal a kiegészítéssel, hogy a (Ii) képletű köztítermék elkülönítésére és tisztítására van szükség a következő okokból;

37229-4023 MR/JG

- a reakció melléktermékeként jelenlévő hidrogén-kiorid reakcióba léphet a következő lépésben 2~amíno-1,3-propán-dlolíal (szerionéi);

- (S)~(-)-(2-(acetil-oxi)j-propionsav~klorid fölöslegben van jelen, és ez a fölösleg is reagálhat a szerinnel;

- az amínö~2_!4,6-tnjád-benzoesav származékait mint savas melléktereiimínálnl k

A (II) képletö köztitermék előállítására egy alternatív módszert Ismertettek az utóbbi időkben a 2 271 990 számú nagy-britanrtiaí közrebocsátást. iratban. .Az ebben a publikációban ismertetett megoldás kiküszöböli az oldószerként dlmetil-acetamid használatának kizárásával végrehajtott szintetikus módszerrel kapcsolatos problémát azáltal, hogy az 1. reakcióvázlatnak megfelelő első lépésben katalitikus mennyiségekben egy Lewís-savat hasznosítanak dimetií-acetamidtóí eltérő szerves oldószerekben, közelebbről metiíén-kíoridban, toluolban vagy 1,2-díkíór-eiánban. Azonban ebben az esetben is szükség van a (II) képletü köztitermék elkülönítésére, amelyet azután - miként ezt a kőzrebocsáfásl iratban ismertetett megoldás feltalálói leírják - az 1 472 öSö számú nagybrítanniaí szabadalmi leírásban ismertetett és az 1. reakcióvázlatban bemutatott módszerrel reagáltatnak tovább, vagyis szükség van egy újraoídásra dimeilt-acetamidban abból a célból, hogy el lehessen végezni a szerinnel való reagáltatást a (III) képletü célvegyület előállítása céljából.

Az előzőekben ismertetett megoldással ellentétben a találmány szerinti eljárásban dlmetil-acetamid alkalmazható, így egyike az utolsó lépésben hasznosítható oldószereknek és ezáltal nincs szükség eliminálására, vagyis egy műveleti lépés megtakarítható.

.A találmány tárgya tehát eljárás a (111) képletö (S)~N,N‘-brsz[2-hídröxi-1-(hidroxl-metll)~efill~5-((2-hídroxl~1~oxo~propll)~aminoj-2,4,6-trljöd-1,3-fenlíén~dikarboxamid előállítására egyetlen lépésben az 1, reakcióvázlatban bemutatott módon. A találmány érteimében úgy járunk el,

(I) az (1) képletű 5“amíno~2,4,8~trijód-l_;3-f8nilén~díkarbonsav-diklohdot

8-(-)-(2-( aoetíl-oxDj-proplonsav-klonddai reagáítatjuk dimetií-aeeíamidban. majd a (II) képletű (S)«5-p-(acetii~oxí)-1-oxo-:propil]-amjno]~2,4,8-tri jód-1,3-fenllán-díkarbonsav-díklorid Igy kapott nyers oldatát tisztítjuk pórusos és/vagy makropórusos térhálósított, aníonos és katlonos gyantákon át történő eíuáiás. útján; és (ií) az (i) lépésben ismertetett módon előállított oldathoz bázikus kezelés, az oldószer túlnyomó részének ledesztlllálása és a maradék vízzel való hígítása után szilárd szerint adunk 0 °C és 10 *C közötti hőmérsékleten, majd ezt a hőmérsékletet tartjuk 5-20 órán át, a (IH) képletű vegyűlet dlmetll-acetamldos oldatát kapva.

A találmány szerinti eljárás alkalmazásával egy színtéztsiépés elhagyható, miáltal lehetővé válik a (III) képletű vegyűlet előállítása nagyobb hozammal és ipari szempontból gazdaságosabban. Ténylegesen a (II) képletű vegyűlet elkülönítésekor elérhető hozamok helyett a (II) képletű vegyűlet vonatkozásában 96 %-os hozam érhető el kémiai konverzió ütjan.

A gyanták alkalmazásával végrehajtott tisztítás eredményeképpen nem képződnek melléktermékek.

A találmány szerinti eljárás további előnye az, hogy végrehajtásához kevesebb időre van szükség, minthogy az elkülönítési és szárítási műveletek, továbbá a reakcióban használt oldószerek elkülönítésének teljes művelete és a kícsapatás elmarad,

A találmány szerinti eljárás (I) lépésében hasznosított pórusos és/vagy makropórusos térhálósított gyanták a következő csoportokból választhatók ki: aníonos térhálósított gyanták, előnyösen dívínii-henzol és akrilsav, dlvlnll-benzol és szilről vagy dlvlnll-benzol és metakríisav polimerizálásával kapott gyanták aníonos vagy szabad formában, illetve katioφφ nos tormában, Közelebbről natnumso

Az (í) lépésben használt gyanták hasznosíthatók kdön-külon vagy sorozatban, vagy vegyes ágyban vagy lebegtetett ágyban, továbbá az alacsony vagy magas nyomáson. Az anionos

Muásas v gyanták lehetnek (!) részképletü funkciós csoporttal jellemzett erős anionos gyanták vagy (H) részképletü funkciós csoporttal jellemzett gyenge anionos gyanták, ahol R, R' és R’^! rendszerint alkilcsoportot jelent. A kationos gyanták a (Hl) részképletü funkciós csoporttal jellemzett erős kallónos gyanták nátriumsó formában. Ezek a gyanták beszerezhetők például a Rohm and Haas amerikai hát a következők:

államokbeli céotöl. Ilyenerősen anionos gyanta Amberlyst A~23: A-29 márkanevű gyanták gyenge anionos gyanta Amberlyst Á-21; Amberlite IRA 35;

Perdita A-330; Amberlite IRA 963;

Amberlite IRA 904 márkanevű gyanták kationos gyanta Amberlyst A-35: Amberlyst A-35;

Amberlyst XN 1010 márkanevű gyanták

A találmány szerinti eljárásban természetesen hasznosítható azonos tulajdonságokkal rendelkező, de más cégek, például a Lewatit vagy a Dow cég által gyártott gyanták is.

Különösen előnyösek a következő, a Rohm and Haas cég által szállított gyanták a kővetkező elrendezésekben (az egyes ágyak térfogatát Illetően a kísérlet! részben adunk adatokat):

- önálló ágy: Amberlyst A-21 márkanevű gyantát tartalmazó oszlop:

- önálló ágy: Amberlyst A-21 márkanevű gyantát tartalmazó oszlop, amelyet egy második, Amberlyst A-26-OH-E gyantát tartalmazó oszlop követ;

0 * «

0 0 *

Μ «0* 00 ♦ önálló ágy: Amberiyst A-21 márkanevű gyantát tartalmazó oszlop, amelyet egy második, Amberllte IRA 35 márkanevű gyantát tartalmazó oszlop követ;

Amberiyst A-21 és Amberiyst Á-26-OH márkanevű gyantákból álló vegyes agy;

- Amberiyst A-26-ÖH-E gyantából álló lebegtetett ágy, a tisztítandó oldatot alulról betáplálva;

- Amberllte IRA 35 márkanevű gyantát tartalmazó lebegtetett ágy, a tisztítandó oldatot alulról betáplálva;

~ önálló ágy: Ambedyst A-21 márkanevű gyantát tartalmazó oszlop, amelyet egy második, Amberiyst A-26~OH-E gyantát tartalmazó oszlop és ezt egy regenerált nátrium-formájú Amberiyst A-35 gyanta követ.

Fontos, hogy az S~(~}~f2~(aeefox1)]~pFopionsav~klörid fölös mennyiségű vízzel hídroiizálásra kerüljön, miáltal a megfelelő sav és hidrogén-klorid képződik, így ezek a melléktermékek a kromatográfiás oszlopokban tarthatók.

Ez a művelet végrehajtható vagy a gyantában jelen lévő maradék víz kihasználásával, vagy egy adott vízmennyiség adagolásával, mely vízmennyiség gyorsíthatja a gyantákon végremenő hidroíítikes folyamatot.

Ténylegesen az anionos gyanta sómentesítése következtében képződő víz jelenléte ellenére egyes esetekben előnyős tehet a hidrolízis gyorsítása a gyantákon való tisztítási lépést megelőzően.

Az ehhez a lépéshez szükséges víz mennyisége a (II) képletű vegyölet tartalmazó végső reakcióelegy 100 g-jára vonatkoztatva 0 g és 4 g közötti tehet, A szükséges víz moláris mennyiségét a reagáltatásba vitt S-(~H2~{acefoxí}j~propionsav moláris fölöslegéből számítjuk le, illetve levonjuk ebből a mennyiségből a gyantában lévő maradék víz mennyiségét, φφ φ* φ

φ * « « χ Φ Φ * * ί * ?« φ

X « *·χ .#

-6 A gyantában lévő maradék víz mennyisége kiszámítható a gyanta kondicionáláséhoz használt oldószerben lévő viz mennyiségéből.

Rendkívül fontos, hogy a víztartalom fölöslege megakadályozható legyen, mert így meg lehet előzni a (II) képletű vegyületnek megfelelő savkloridok hldrolhz.1 sét az aníonos gyanták funkciós csoportjainak lúgossága következtében.

Ezért a vízmennyiséget az adott esetben alkalmazott gyanta típusától függően kí keli számítani, Mindazonáltal a kromatográfiás tisztítás után kapott végső oldatnak 0-2 %-nyi maradék-vizet keli tartalmaznia azért, hogy meg lehessen előzni azt a jelenséget, amikor a szerin adagolásának hatására az oldószer vagy a (11) képletű vegyület egy része hidrolízist szenved a szerln bázlsos kémhatása következtében.

Ez a víztelenítési művelet végrehalthatő vákuum alatti deszfiílálással vagy az oldatban a vízmennyiség előre meghatározott határértékek között való tartásával.

A találmány szerinti eljárásban hasznosított gyanták ugyanakkor rendkívül előnyösen hasznosíthatók dípolárts aprotikus szerves oldószerek, például dimetil-formamid, N-meííl-pírroiíöin, acetamíd, dimetil-szulfoxld és acetonltrll, de különösen dimetibacetsmid, továbbá észter-származékok, például butll-aeetát, etil-aoetát, amíl-acetát vagy izoamil-acetát tisztifására,.

Ténylegesen az említett oldószerek megtisztít hatók szerves és szervetlen jódozoft szennyező anyagoktól azáltal, hogy akríisavon, metakrílsavon vagy sztírolon alapuló polimer szerkezetű pórusos vagy makropórusos gyantákat hasznosítunk.

Ez a módszer különösen akkor hasznosítható, amikor az oldószert szennyező anyagok szerves és szervetlen sók. Illetve ugyanazon Oldószer hidrolízistermékei. Különösen előnyösen alkalmazható ez a módszer jódozoft kontrasztanyagok szintézisénél az oldószer elkülönítésére akkor, * Φ S V * ««« fc * X * * * »«.«« * * * ' X- * amikor az oldószerben visszamaradó melléktermékek könnyen eltávolíthatók, ezáltal nincs szükség komplex extrakciós vagy koncentrációs és tisztítási rendszerekre, miáltal extrém jó minőségű oldószer nyerhető vissza.

A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas bármely oldószerből olyan maradékanyagok végső eltávolítására, amelyek egyébként frakciónált desztillálássaí távolíthatók el, mely művelet során elkerülhetetlenül csökken a kihozatal azáltal, hogy az első kondenzált frakciót, illetve a desztillálóberendezésben a visszamaradó végfrakcíőt el kell önteni.

Miként említettük, a találmány szerinti eljárásban a gyanták alkalmazhatók anionos és kationos vegyes ágyban vagy önálló, egymás után kapcsolt ágyakban. Az utóbbi esetben a kationos gyantákat savas formában, míg az anionos gyantákat szabad bázisos formában hasznosítjuk.

Különösen előnyösek a kővetkező gyanták, Illetve a következő elrendezések:

- Amberlyst A-35 és Amberlyst A-26-OH E márkanevű gyantából álló vegyes ágy;

- Amberlyst A-35 márkanevű gyantát, Amberlyst A-23-OH márkanevű gyantát és Amberlyst A-35 márkanevű gyantát tartalmazó oszlopok egymás után kapcsolva.

Ilyen módon 0,1 tömeg % és 4 tömeg % közötti mennyiségekben szervetlen kiondot és más ionos szennyezéseket tartalmazó oldatokból maradékanyagot nem tartalmazó oldószer kapható.

A gyanták hasznosíthatók szerves oldatok vagy 0,5 tömeg% és 30 tömeg% közötti mennyiségű vizet tartalmazó, vízből és szerves oldószerből álló oídőszerelegyek esetében.

Az oldószer tisztítása követhető konduktiméter segítségével abból a célból, hogy az eljárás során a gyanta aktivitása megállapítható legyen. Ebben az esetben a 25 *C hőmérsékleten meghatározott fajlagos kon-8düktívitás értéke 20-25 nS/om és legfeljebb 2 pS/cm között változhat.

Az így kapott oldószer ezt követően vízmentes ithető a maradék víz deszíillálással való eltávolítása útján.

A találmány szerinti eljárást közelebbről a kővetkező kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

1, példa (S)~H₍N'-bísz[2»hidroxi»1»<httíroxi»metH)-etil3-5“[(2-hidroxM-oxo-propiI)»amino3-2, ^S-trijőd-d ,3-fenIlén-dlkarfooxamid

AJ /SJ-5-//2-facef/Aox/> í“Oxo-pmp<4am/np/-2, 4, &-trijőd~ 1 _f O-fenZ/én-dAarőonsa v-d/A/odd d/med/~acetam/dda/ Aészö/r nyers oldatának előállítása

700 g, az 1 472 050 számú nagy-britannial szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított (SAj-j-S-amlno^^.B-trijód-tS-fenilén-dikarbonsav-diklondot feloldunk szobahőmérsékleten keverés közben 1 kg dímetíl-acetamídban, majd az így kapott oldathoz 4 óra leforgása alatt hozzáadunk 288 g, az 1 472 050 számú nagy-britannial szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított (S}-(-}“t2-{acetil“Oxí)]-propionsav-klorldot, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 3 ^CC és 5 °C között tartva. Ezt követően a reakcióelegyet 30-40 órán át 6 X és 15 X közötti hőmérsékleten tartjuk.

8J { SJ-M /V '-d/sz/S-ó/droxA f -/b/drox4me(/0-eó//-5-/( 2-h/drexl~ 1 -oxo-propíO-aminoJ-2,4, S-trljód- í_; 3-fen//én~d/Aarőoxao?/d nyers oldatának előállítása

A fenti A) lépésben ismertetett módon előállított, 42 tomeg%~os oldatból 680 g~ot szűrésnek vetünk alá a kicsapódott dímetií-acetamíd-hidroklodd eltávolítása céljából, majd 310 g dímetil-acetamlddal hígítjuk. Ezután 3,5 g lonmentesíteft vizet adagolunk a (Sj-(-j-{2-(acetil-oxl)]-propionsav-klorid hidrolízisének elősegítése céljából, majd a reakciőeíegyet 30 percen át keverjük. Ezután a kapott oldatot 1200 ml, 1,25 ekvíX ♦ V * Φ ΦΦ X vatens/íster ioncserélő kapacitású, előzetesen vízmentesltetí, Amberíyst A-21 márkaneve aníoncserélő gyantán perkolá^uk.

Ezt követően a gyantát 1000 mi vízmentes dimetll-aoetamlddal mossuk, így a gyantában visszamaradt terméket tökéletesen eltávolítjuk. Ezután a dimetihacetamldot vákuumban 70 °C hőmérsékleten és 12 mmHg nyomáson ledesztílláijuk, amikor 1430 g mennyiségben (S)~5~{[2~ ~{acetil-oxl)-1 -oxo«propil|-amlno>2Ae~trliócl-1 ,3~fen1lén-dikarbonsav-bikio~ rid 20 tőmeg%-os oldatát kapjuk.

Az oldathoz hozzáadunk 152,3 g szilárd halmazállapotú, kereskedelmi forgalomban kapható szerint, a hőmérsékletet 5 °C érték alatt tartva, Az adagolás befejezése után a reakdőelegyet 10 °C hőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd 95 °C hőmérsékleten és 10 mbar nyomáson az oldószert ledesztilláljuk, viszkózus maradékot kapva. Az utóbbit azután melegítés közben ionmentesített vízzel hígítjuk. Az így kapott, az elméletileg számítható mennyiséghez képest több, mint 99 % mennyiségű terméket tartalmazó oldat hőmérsékletét 35 *C értékre emeljük. Ezután 120 g 30 tömeg%-os vizes nátríum-hídroxld-oldafot adagolunk, majd a reakcióelegyet 7 órán át keverjük abból a célból, hogy az előállítani kívánt termék, azaz az (S}~N,N^,~bisz^2-hidroxl“1~(hidroxi~metil)-etílj-5-|(2“hidroxi’1~oxo~propilj-aminoi-2_í4,6-trijód-1,3~fenílén-dikarboxamíd ecetsav-észterét elszappanosltsuk. Ezt követően 50 g mennyiségben 34 tömeg %-os sósavoldatot adagolunk a pH 6,5 értékre való beállításához, illetve az elszappanosítás befejezéséhez, majd az előállítani kívánt nyers termék így kapod oldatát az 1 472 050 számú nagy-hntanniaí szabadalmi leírásban ismertetett eljárásnak vetjük alá, így a kiindulási (I) képletű vegyületre vonatkoztatva a (111) képletű termék hozama 75 %.

2. példa - az 1 példa szerinti módszer alternatív megoldása

Az 1, példa A) lépésében kapott nyers oldatból 680 g-ot 0 °C hőmér« φ φ * sékleten sgy órán át hűtünk, majd ugyanezen a hőmérsékleten szűrjük a kicsapódott dlmetíl-aeetamld-hídrokíond: eltávolítása céljából. A szőriéihez 410 g dimetií-acetamídöt, majd ezt kővetően 10,0 g ionmentesitett vizet adunk az (S)-(-)-{2“(acetíl-oxi)-propionsav~k!orld hidrolízisének elősegítése céljából· A reakcióelegyet ezt kővetően 30 percen át keverjük.

Az így kapott oldatot 80Ö ml, 1,25 ekvívalens/l Ioncserélő kapacitású, Amberlyst A-21 márkanevű aníoncserélő gyantából és 200 ml, 0,8 ekvivalens/! Ioncserélő kapacitású, Amberlyst A-26~GH~E márkanevű erős aníoncserélő gyantából álló vegyes ágyon perkoláljuk, ezt követően pedig 50 ml, 1,9 ekvivalens/Ι Ioncserélő kapacitású, Amberlyst A-35 márkanevű, nátriummai regenerált kationcserélő gyantán (amelyet előzetesen dímetíl-acetamiddal vízmentesítettünk) perkoíálunk, 9,5 % maradék vizet tartalmazó eluátumot kapva.

A gyantát 1500 ml vízmentes dímetíl-acetamíddal mossuk, így a gyantában visszamaradt terméket tökéletesen eltávolítjuk.

Ezután 152,3 g szilárd szerint adagolunk, majd az 1. példában Ismertetett módon járunk el.

A kiindulási (I) képletű vegyüietre vonatkoztatva a (Ili) képletű termék hozama 80 %.

3. példa - az 1. példa szerinti megoldás alternatív változata

Az 1. példa A) lépésében ismertetett módon előállított nyers oldatból 680 g-ot egy órán át -5 °C hőmérsékleten tartunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten szörfök, így a kicsapódott dímetil-acetamid-hidroklohdot eltávolítjuk. Ezután 310 g dimetií-acetamidot, majd 2,5 g Ionmentes vizet adagolunk, így az (SH~H2-(acetíi~oxi)-propíonsav-klorid hidrolízisét gyorsítjuk. A reakclóeiegyet 30 percen át keverjük, majd az így kapott oldatot 800 ml, 2,7 ekvivalenst Ioncserélő kapacitású, előzetesen dimetil-acetamiddal vízmentesített, Purolíte A-S3Q márkanevű anioncserélő gyantán perkoláljuk, 1,5 %· maradék vizet tartalmazó eluátumot kapva. A χ β ♦ ♦ * « « « «»»ν X « ί* φ * φ

- 11 gyantát 1000 ml ν vlsszan

tilláijuk, amikor -amino]-2,4,6~trijőd Ehhez az cr vízmentes dímefíkaoetamlddal mossuk, így a tökéletesen eltávolítjuk. A dimetil-acetamidot 70 °C hőmérsékleten és 12 mmHg nyomáson iedeszn g 20 fömeg%~os ($)-δ~[[2-(3θ6ΐϋ-οχί)-1~οχο-ρΓορϋ]S-fenilén-díkarbonsav-díklond-oidatot kapunk.

dalhoz 152,3 g szilárd szerint adunk, majd az 1. péidáA kiindulási (í) képletű vegyületre vonatkoztatva a (III) képletö végtermék hozama 65 %.

4. példa - az 1. példa szerinti megoldás alternatív változata

680 g, az 1. A) lépésében ismertetett módon előállított nyers oldatot egy órán át 0 °C hőmérsékleten tartunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten a kicsapódott dimetil-acetamid-hídrokiondol eltávolítjuk. Ezután 310 g dimeiil-acetamídot, majd a {S>(~)~(2-(acetil-oxi)}-propionsav-ki:orid hidrolízisének elősegítése céljából 15,.Ö g ionmentesített vizet adagolunk. A. reakcióelegyet 3Ö percen át keverjük, majd az igy kapott oldatot 1500 ml, 1,0 ekvivalens/! ioncserélő kapacitású, Amberlite IRA-35 márkanevű aníonoserélő gyantából állő lebegtetett ágyat tartalmazó oszlop fenekére bevezetjük. A gyantát 1500 mi vízmentes dímetil-acetamiddal mossuk, így a visszamaradt terméket teljesen eltávolítjuk.

Ezután 152,3 g szilárd szerint adagolunk, majd az 1, példában Ismertetett módon járunk el.

A kiindulás! (I) képletű vegyületre vonatkoztatva a .(líl) képletö végtermék hozama 55 %,

5. példa - az 1. példa szerinti megoldás alternatív változata

680 g, az 1. példa A) lépésében ismertetett módon előállított nyers oldatot egy órán át 0 °C hőmérsékleten tartunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten a kicsapódott dimetíl-acetamíd-hídrokiorídot eltávolítjuk. Ezután 310 g dimetil-aoetamidot adagolunk, majd az így kapott oldatot

- 12betápláljuk 1500 mi, 1,2 ekvivalens/! ioncserélő kapacitású, Amberliíe 1RA958 márkanevű anioncserélő gyantából és 300 ml, 1,25 ekvivalens/! Ioncserélő kapacitású, előzetesen dímetií-acetamlddal vízmeníesített, Amberlite I.RA 35 márkanevű katíoncserélő gyantából álló vegyes ágyat tartalmazó oszlop aljára. így 0,5 % maradék víztartalmú eiuátumot kapunk. A gyantát 1500 ml vízmentes dímetil-acetamiddal mossuk, így a gyantában visszamaradt terméket teljesen eltávolítjuk.. A dlmetliacetamidot vákuumban 70 *C hőmérsékleten és 12 mmHg nyomáson ledesztilláljuk, amikor 1430 g 20 tőmeg%~os (S)-5-{[2~{acetH-oxí)~1~oxo~ - p ro ρ 11 j-amíno j~2,4,8-in j ód-1,3-f en I lén-d I karbon sav-d lk! orid-old atot kapunk.

Ehhez az oldathoz 152,3 g szilárd szerint adagolunk, majd az 1. példában ismertetett módon járunk el·

A kiindulási (!) képletű vegyületre vonatkoztatva a (Ili) képletű végtermék hozama 78 %,

Dimefíí-acetamid tisztítása pórusos/makropórusos térhálósított gyantákkal

Kiindulási anyagként 5 I dímetil-acetamídos oldatot használunk, amelynek a következő analitikai jellemzői vannak: klohdok - 3 %

5-amino~2_!4,6,-trijód-1_!3-fen|lén-dikarbonsav_! valamint mono- és dijódozásí melléktermékek keveréke ™ 5 % fajlagos vezetőképesség ~ 24 mS/cm víz ~ 85 %.

Az oldatot egymás után 000 ml, Amberíysi A-35 márkanevű kationcserélő gyantán, 1400 ml, Amherlyst A-25-ÖH-E márkanevű anioncserélő gyantán, végül ismét 150 ml. Amherlyst A-35 jelzésű katíoncserélő gyantán perkoláljuk, φ Φ Φ * Φ ♦ * φ X

X Φ « * Φ

XX Φ * Φ φ « X

Φ * Φ ♦ X X φ X φ Κ « * Φ

-13így 10 μδ/cfn fajlagos vezefőképességö eluátumot kapunk; az eíuátum nem tartalmaz kíorídokat és trijód-benzoesavakat Az oldatot vízmentesítjük vákuumban végzett desztiiláiás útján, ü,S %-nái kisebb mennyiségű maradéktartalomig.

Ki hozatal: több, mint 90 %.

Dimetíi-acetamíd tisztítása pórusos/makropőrusos térhálósított gyantákon

Kiindulási anyagként 5 I dímetil-acetamídos oldatot használunk, amelynek a következő analitikai jellemzői vannak:

klohdok ~ 2 %

2% íS)“5~í[2-{acetiÍ-oxl>1 .-oxosav>il ]-amí no j-2,4,6~íryód~ 13-fení lén-dí karbonfajlagos vezetőképesség «14 mS/cm víz «5 %.

Az oldatot 600 ml, Amberlysí A-35 márkanevű katíoncseréío gyantából és 1500 ml, Amberlyst A-29 márkanevű aníoncserélő gyantából álló vegyes ágyon perkoláijuk, amikor 2,4 uS/cm fajlagos vezetőképességű eluátumot kapunk; ez nem tartalmaz klorldokat és jód-ftálsavakaf, Az oldószert ezután desztíllálás útján vízmentesítjük G_t5 %-nál kisebb mennyiségű maradék víztartalomig.

Claims

1. Eljárás a (Hl) képletü (S>N.N-bisz|2-hidroxl-1~(hídroxi-metíi)-etil}-5~[(2hidroxí-l-oxo-propíO-aminoj^^O-thjód-bü-fenlién-dikarboxamíd előállítására az 1. reakeiovázlatban bemutatott módon, azza/ye//emezve_t hogy (i) az (!) képletü S-ammo-2 A6-tnjód-1,3-fenllén-díkarbonsav~dikiohdot S-(-)-[2-(acetil-oxl)j-propíonsav-klorfddal reagálhatjuk dimetil-acetamidban, (ü) a (H) képletü (S)-5-([2-(acetii-oxi)-1:~oxo-propíl]-aminoJ-2₍4,8-tn}ód-1,3-feniién-dikarbonsav-diklorid (!) lépésben kapott dimetil-acetamidos oldatát pórusos és/vagy makropórusos térhálósított anionos és kationos gyantákon - az anionos gyantákat szabad bázisos formában és a kationos gyantákat nátriu mse formájában használva - ©báljuk, azzal a megkötéssel hogy az említett oldatból és gyantákból álló rendszer annyi vizet tartalmaz, hogy az képes legyen az S~(~H2-(acetil-oxi)]~prepionsav-klorid fölöslegét hidrolizálni, de ne legyen képes a (il) képletü dikíondot hidrolizálni, (iii) a (ii) lépésben kapott oldatból a vizet adott esetben eltávolítjuk, 0-2 % víztartalmat beállítva, (Ív) szerinnel reagáltatást végzünk Ö °C és 10 °C közötti hőmérsékleten 5 óra és 20 óra közötti reakcióidővel, és (v) a (Hl) képletü vegyűletet elkülönítjük.

2. Az 1. igénypont (ii) lépése szerinti eljárás, azzal/©//emezve, hogy pórusos és/vagy makropórusos térhálósított gyantaként akhisavbői és dívinil-benzolból vagy szűrőiből és divinll-benzolból vagy metakrilsavból és dívinil-benzolbói felépülő gyantát használunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azza/ye/femezve, hogy a gyantákat külön-külön vagy sorozatban elrendezve, vegyes ágyban vagy lebegtetett ágyban hasznosítjuk, és az eluálást alacsony vagy magas nyomáson végezzük.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azza/ye/femezve, hogy külön ágyban elrendezett gyenge aníoneseréio gyantát használunk,

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azza/yé/femezve, hogy külön ágyban elrendezett gyenge anioncserélő gyantát, majd ehhez csatlakozva külön ágyban elrendezett erős anioncseréiő gyantát használunk.

» ♦ * «ΦΦ V 9 »'»·* « Λ **♦«

*.♦ ♦ ***

ΦΦ» » *χ* *

8, Α 4. igénypont szerinti eljárás, azzal./e/Zemezve, hogy külön ágyban elrendezet gyenge anioncserélő gyantát, majd ehhez csatlakozva külön ágyban elrendezett másik gyenge anioncserélő gyantát használunk.

7. A 4, igénypont szerinti eljárás, azzal jaZlemezve, hogy gyenge anioncserélő gyantát és erős anioncserélö gyantát vegyes ágyban elrendezve hasz

8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal/ellemezve, hogy lebegtetett ágyban elrendezett erős anioncserélő gyantát használunk, és a tisztítandó oldatot az oszlop fenekénél vezetjük be.

9. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lebegtetett ágyban elrendezett gyenge anioncserélö gyantát használunk, és a tisztítandó oldatot az oszlop fenekénél vezetjük be.

10. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal /e/Zemezve, hogy küiön-külön ágyakban elrendezett gyenge anioncserélö gyantát, majd ehhez csatlakozva erős anioncserélö gyantát és végül ehhez csatlakozva kationcserélő gyantát használunk.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal je/Zemezve, hogy az S~(-)-[2-{acetil-öxí)j~propiönsav~kíorid hídroiizálásához szükséges vizet az eiuálást megelőzően víz hozzáadásával biztosítjuk.

12. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,, hogy a (ili) lépésben a víz eltávolítását vákuum alatt végzett desztíllálással végezzük.

13. Áz 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel/emezve, hogy az oldószerként használt dimetil-acetamidot a szerves és szervetlen sóktól megtisztítjuk pórusos és/vagy makropórusos térhálósított anionos és katsonos gyantákon - az anionos gyantákat szabad bázisos formában és a kahonos gyantákat nátriumső formájában használva - végzett eiuálás útján.