NO326203B1 - Fremgangsmate for fremstilling av S-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etyl]-[5-[(2-hydroksy-1-oksopropyl)-amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av S-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etyl]-[5-[(2-hydroksy-1-oksopropyl)-amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid Download PDFInfo
- Publication number
- NO326203B1 NO326203B1 NO20005616A NO20005616A NO326203B1 NO 326203 B1 NO326203 B1 NO 326203B1 NO 20005616 A NO20005616 A NO 20005616A NO 20005616 A NO20005616 A NO 20005616A NO 326203 B1 NO326203 B1 NO 326203B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- solvent
- triiodo
- hydroxy
- oxopropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 29
- -1 monoalkyl ether glycols Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 24
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 24
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 13
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 abstract 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 abstract 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 25
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MJFGNVPJJNQWKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzyl-4,6-dihydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NNC=2CN1CC1=CC=CC=C1 MJFGNVPJJNQWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling af S-N,N'-bis[2-hydroksy-l-(hydroksyrnetyl)etyl]-5-[(2-hydroksy-l-oksopropyl)-amino]-2,4,6.trijod-1,3-benzendikarboksamid
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av S-N,N'-bis[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-etyl]-5-[(2-hydroksy-l-okso-propyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid med formel (I), mer vanlig kjent som "Iopamidol", ett av de markedsførte joderte kontrast-midler omfattende et nytt trinn for syntesen av mellom-produktet S-N,N'-bis[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]-5-[(2-(acetyloksy)-1-oksopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid med formel (II)
Syntesen for "Iopamidol" ble først beskrevet i GB 1,472,050 og den omfatter trinnene representert i det følgende skje-ma :
og presist reaksjonen av S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklorid med formel (III) oppløst i dimetylacetamid (DMAC) med et svakt overskudd av 2-amino-l,3-propandiol (vanligvis kalt "Serinol") også oppløses i dimetylacetamid, i nærvær av tributylamin, for å gi forbindelse (II), S-N,N'-bis-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]-5-[(2-[ace-tyloksy) -1-oksopropyl)-amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid.
Forholdet mellom forbindelse (III), serinol og tributylamin er 1:2,5:2 uttrykt i ekvivalenter. Reaksjonen utføres ved 50°C, og gir etter noen timer det ønskede produkt i et 92%'s utbytte.
Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen beskrevet i det ovenfor nevnte patent omfatter fordampning av dimetylacetamid, suspensjon av den oljeaktige rest i metylenklorid, og gjen-tatt oppsamling av utfellingen med varmt metylenklorid.
Den resulterende rest hydrolyseres deretter til "Iopamidol" med NaOH, og den etterfølgende behandling av den resulterende oppløsning med en kationisk eller en anionisk harpiks tillater å rense den for saltene før omkrystallisering fra etylalkohol.
Hovedproblemene ved denne fremgangsmåte er de følgende: destillasjonen av oppløsningsmidlet under vakuum ved slutten av reaksjonen er en forholdsvis problemfylt opera-sjon sett fra et industrielt synspunkt, idet DMAC er et produkt med høyt kokepunkt (165°C) ;
anvendelse av DMAC tilveiebringer N-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]-Nf<->dimetyl-5-[(2-hydroksy-okso-propyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (i det følgende referert til som urenhet I).
én av de syv urenheter av "Iopamidol" beskrevet i Pharmeu-ropa, bind 6, nr. 4, desember 1994, sidene 343-345, som i hovedsak kan tilskrives fremstillingen av dimetylamin med DMAC under opparbeidelse av reaksjonen;
dessuten anvendelsen av et oppløsningsmiddel med høyt kokepunkt er forholdsvis brysom og vanskelig slik at spor av oppløsningsmidler blir tilbake i det utvunne faste produkt, hvilke spor imidlertid ikke har oversteget 650 ppm (USP grense for "Iopamidol".
Et første forsøk på å erstatte DMAC ble gjort i GB 2,272,218 (prioritet 27.10.1992), hvor fremstillingen av bare forbindelse (II) er beskrevet under anvendelse av opp-løsningsmidler forskjellige fra DMAC, dvs. aceton eller lavere (C1-C4) alkoholer, i nærvær av en base, fortrinnsvis tributylamin.
Som erkjent av oppfinnerne selv i den etterfølgende publi-serte patentsøknad nr. GB 2,311,524, som vil bli omtalt i det følgende, hadde "Iopamidol" erholdt fra mellomprodukt (II), til tross for at den har en akseptabel renhetsgrad, også forskjellige urenheter i stedet for urenheten I.
Leger og myndigheter som bestemmer autorisasjonen for lege-middelmarkedsføringen forlanger medikamenter med meget lave forurensningsnivåer for å minimalisere enhver medfølgende risiko for bivirkninger eller giftig innvirkning for pasi-enten.
Når det gjelder joderte kontrastmidler skyldes et slikt krav den totale mengde administrert produkt som er meget høyere enn for andre medikamenter. Eksempelvis kan den in-jiserte dose kontrastmiddel nå, ja selv overstige 150 g.
"Iopamidol" har faktisk nylig gjenomgått en forandring av sine farmakologiske krav (Italian Pharmacopoeia IX, 3. re-visjon 1/11/1996) og det må nå ikke inneholde mer enn 0,25 % urenheter.
Nylig publisert britisk patentsøknad nr. GB 2,311,524 (prioritet 29.03.1996) angir en alternativ tilnærming for å oppnå "Iopamidol" med slike renhetskarakteristika.
GB 2,311,524 beskriver fremstillingen av forbindelse (I) under anvendelse av N-metylpyrrolidon som reaksjonsoppløs-ningsmiddel i nærvær av en base, fortrinnsvis valgt fra serinol, tributylamin, trietylamin eller et uorganisk kar-bonat, hvilket krever en høyere grad av den endelige renhet for "Iopamidol".
Den foretrukne fremgangsmåte innbefatter reaksjonen av forbindelse (III) med serinol i N-metylpyrrolidon, i nærvær av tidligere renset trietylamin eller natriumkarbonat. Den et-terfølgende behandling av det resulterende råstoff med et batteri av ioneutvekslerharpikser (sterkt kationisk, svakt anionisk, sterkt anionisk, svakt anionisk, slik som beskrevet i GB 2,287,024) gir en endelige forbindelse "Iopamidol", med en oppgitt renhet i overensstemmelse med de revi-derte farmakologiske krav.
Ut fra studiene av teknikkens stand er det derfor tvingende nødvendig: å unngå nærværet av DMAC, og derved også forbedre pro-filen av urenhetene som er tilstede i "Iopamidol" så vel som utførelsen av den industrielle prosess; lett å fjerne reaksjonsoppløsningsmidlet: N-metylpyrrolidon tilhører faktisk den samme klasse dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som DMAC, og da det har et lignende høyt kokepunkt er det vanskelig å fjerne fullstendig. Det er også overraskende blitt funnet at "Iopamidol" som tilfredsstiller de farmakologiske krav kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omfattende en ny fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelse (II) ;
den enkle omdannelse av den resulterende forbindelse (II) til "Iopamidol" uten at dette medfører hverken basisk hydrolyse eller komplekse, kromatografiske behandlinger.
Det er derfor hensikten med foreliggende oppfinnelse å fremstille forbindelse (I), hvilket omfatter dannelsen av forbindelse (II) ved å omsette forbindelse (III) med kun serinol i et oppløsningsmiddel valgt fra en lavere alkohol og monoalkyleterglykoler av klassen alkylcellosolver og cykliske, rette eller forgrenede alkyletere.
"Lavere alkohol" betyr en rett eller forgrenet C2-C5 alkohol, fortrinnvis en sekundær alkohol. Spesielt foretrukket er t-butanol og sek-butanol.
Glykoler omfatter fortrinnsvis C3-C7, og etoksyetanol og metoksyetanol er spesielt foretrukne.
Cykliske, rette eller forgrenede alkyletere er C4-C10, og de er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av dioksan, diglym og metyl-tert-butyleter.
Det er overraskende blitt funnet at reaksjonen utført uten tilsetningen av en base, spesielt tributylamin som i teknikkens stand, og i et alkoholisk eller eteroppløsningsmid-del, tillater effektivt å løse de ovenfor nevnte problemer forbundet med nærværet av DMAC, og gir samtidig et slutt-produkt med renhetskarakteristikaene i henhold til hvilke, eller selv bedre enn, de nåværende farmakologiske krav.
Som allerede nevnt i GB patentsøknad nr. 2,311,524 (såvel som beskrevet i WO 9214539) er det allerede kjent innen teknikkens stand at reaksjonen kan utføres uten anvendelsen av en base, under anvendelse av mer enn 4 ekvivalenter serinol, som således virker som en akseptor av saltsyren dannet under selve reaksjonen. Reaksjonen ble imidlertid ut-ført i DMAC, hvilket involverte de forannevnte problemer.
Selv GB 2,311,524 forutså den mulige anvendelse av et seri-noloverskudd som en base (se eksempel 1, serinol/forbindelse (II) molforhold = 4,36:1), men oppløsningsmidlet er uansett N-metylpyrrolidon og i alle de beskrevne eksempler utføres reaksjonen under nitrogenatmosfære, en tilstand som ikke er lett å reprodusere industrielt, og den etter-følgende hydrolyseprosess til "Iopamidol" omfatter et vanskelig trinn gjennom forskellige ioneutbytterkolonner.
Det er overraskende blitt funnet at når serinol tilsettes i et molforhold til forbindelse (III) i området 6 - 25, fortrinnsvis fra 8 - 15, er tilsetningen av en base for den et-terfølgende hydrolyse av forbindelse (II) til "Iopamidol" ikke lenger nødvendig.
Reaksjonstemperaturen kan ligge i området -10°C til 100°C, fortrinnsvis 48 - 85°C, og i dette sistnevnte område er reaksjonstiden overraskende redusert til 1 - 6 t.
Ved slutten av reaksjonen mellom serinol og forbindelse (III), kontrollert ved P analyse, blir oppløsningsmidlet destillert av til tørrhet ved en temperatur fra 40 - 100°C, under et trykk på 10-20 mbar, og fullender således reaksjonen. Etter dette hydrolyseres acetatgruppen ved tilsetning av vann, fortrinnsvis i mengder på 2 til 4 kg vann pr. mol forbindelse (III), idet oppløsningen allerede er basisk på grunn av nærværet av serinoloverskuddet.
Deretter bringes oppløsningen til 50 - 70°C, fortrinnsvis 55 - 65°C og temperaturen opprettholdes fra 4 til 8 t, fortrinnsvis fra 5 til 7 t. Til slutt nøytraliseres oppløs-ningen ved tilsetning av HC1.
Ved å operere i henhold til fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder den endelige reaksjonsblan-ding, i tillegg til forbindelse (I), bare serinol, serinol-hydroklorid og serinolacetat.
På denne måte er det eneste tilstedeværende kation serinol, hvilket forbedrer avsaltningsprosessen så vel som "Iopamidol "-rensningen.
Fraværet i den endelige oppløsning av dipolare, aprotiske oppløsningsmidler, som tvert imot alltid er til stede i litteraturen, tillater å utføre rensningen av forbindelse (I) uten anvendelse av forholdsvis dyrt industrielt utstyr, slik som nanofiltreringsenhet for den preliminære avsaltning og fjerning av DMAC (se WO 9214539) eller det ovenfor nevnte kolonnebatteri for N-metylpyrrolidon (se GB 2, 311, 524) .
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelsen omfatter en kromatografisk rensning på en konvensjonell kolonne omfattende en fast fase valgt fra gruppen bestående av makropo-røse sterkt fornettede styrenharpikser, fortrinnsvis "Amberlite® XAD 1600, 1600 T og 16" (Rohm & Haas) eller ekvivalenter markedsført av andre produsenter.
Eluering utføres med vann, og vaskes inntil forbindelsen er fjernet, hvilket sjekkes ved UV-analyse.
Etter konsentrasjon av den vandige fase, utføres avsaltning ved hjelp av et batteri (i serie eller i blandet sjikt) bestående av en sterk kationisk harpiks av sulfonsyretype, regenerert i OH~ formen.
De foretrukne kationiske harpikser er valgt fra gruppen bestående av "Dowex C 30", "Amberjet 1200", "Amberlite IR 120". Den foretrukne anioniske harpiks er "Relite MG 1".
Den avsaltede oppløsning konsentreres og renses ved krys-tallisasjon fra et egnet oppløsningsmiddel, slik som allerede kjent fra litteraturen (GB 1,472,050, GB 2,708,601, US 5,689,002, WO 97/02235, EP 747344).
Serinol utvinnes ganske enkelt ved å erstatte den forannevnte kationiske harpiks med en 4%'ig ammoniakkoppløsning. Ammoniakkeluatet konsentreres under vakuum for å fjerne vann og ammoniakk og krystalliseres deretter i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i italiensk patentsøknad MI 96 A 002546.
Det utvunne produkt har en slik kvalitet som anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse (se forsøks-seksjonen).
"Iopamidol" erholdt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har et forurensningsinnhold ikke høyere enn 0,25 %, oppnådd
ved HPLC-analyse, som beskrevet i Pharmacopoeia (se ovenfor) . Intet DMAF fra tidligere fremstillingstrinn av forbindelse (III), og heller ikke andre gjenværende oppløs-ningsmidler (fra andre syntetiske trinn), ble oppdaget, og spor av oppløsningsmidlet i prosessen er ikke høyere enn kravene stilt av ICH (International Conference on Harmoni-zation) vedrørende tilstedeværelsen av gjenværende oppløs-ningsmidler i farmasøytiske midler.
Fraværet av DMA eller andre dipolare, aprotiske oppløs-ningsmidler reduserer nærværet av krystallisasjonsoppløs-ningsmidlet til omkring en tredjedel sammenlignet med kjent teknikk, idet det dipolare, aprotiske oppløsningsmiddel ikke lenger holder tilbake oppløsningsmidlene.
Ytterligere reduserer også anvendelsen av serinol som ba-sen, i tillegg til å fjerne urenhet I, risikoen for dannel-se av S-N,N'-bis[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]-5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid med formel (IV)
hvor en fri aminogruppe er til stede, og følgelig tilhører forbindelsen den skadelige klasse av aromatisk aminer og er meget vanskelig å separere fra forbindelse(I) når den en gang er dannet. Reduksjonen av dette biprodukt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen skyldes sannsynligvis serinolets lavere surhet i den komplementære hydrolysereak-sjon av amidet med melkesyre ved 5-stillingen.
De følgende eksempler illustrerer de beste eksperimentelle betingelser for å utføre fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Eksperimentell seksjon
EKSEMPEL 1
Fremstilling av "Iopamidol" under anvendelse av sek-butanol ved forbindelse (II)'s dannelsesreaksjon
127,5 g (0,179) av forbindelse (III) (fremstilt som beskrevet i US 5,672,735) suspenderes i 593 g sek-butanol i en reaktor under mekanisk omrøring. Blandingen oppvarmes til en temperatur på 55°C og tilsettes 136 g (1,49 mol) serinol, idet denne temperatur opprettholdes i 3 timer. Etter
denne tid dampes oppløsningsmidlet av under redusert trykk, 400 g vann tilsettes, og oppvarmes ved 55°C i 6 timer for å fullende forsåpningen. Etter nøytralisering med 34%'ig HC1 elueres den vandige oppløsning med vann på "XAD 1600" (500 ml) inntil produktet er fjernet. Eluatet konsentreres til et volum på ca. 1 1 og oppløsningen elueres deretter på en kationisk harpiks ("Dowex C 350", 1,2 1 regenerert i H+ formen) og på en anionisk harpiks "Relite MG 1", 1 1, regenert i OH~formen).
Til slutt dampes vann av under vakuum og resten krystalliseres fra sek-butanol for å oppnå 128 g (0,16 mol) av det ønskede produkt.
Utbytte: 92 %
HPLC metode: se US Pharmacopeia XXIII, 5. utgave, 15/11/1996
Gjenværende oppløsningsmiddel: sek-BuOH 0,009%
GC metode: tilsvarende metoden beskrevet i US Pharmacopeia XXIII, kapittel "Organic volatile impurities" method IV (overskrift).
EKSEMPEL 2
Fremstilling av "Iopamidol" under anvendelse av t-butanol ved forbindelse (II)'s dannelsesreaksjon
121, 5 g (0,179 mol) av forbindelse (III) suspenderes i 593 g t-butanol i en reaktor under mekanisk omrøring. Blandingen oppvarmes til en temperatur på 20°C og tilsettes 136 g (1,49 mol) serinol under opprettholdelse av denne temperatur i 4 t. Etter nevnte tid dampes oppløsningsmidlet av under redusert trykk. 400 g vann tilsettes og man oppvarmer ved 55°C i 6 timer for å fullende forsåpningen. Etter nøyt-ralisering med 34 % HC1, elueres den vandige oppløsning med vann på "XAD 1600" (500 ml) inntil produktet er fjernet. Eluatet konsentreres til en volum på ca. 1 1 og oppløsning-en elueres derpå på en kationisk harpiks "Dowex C350", 1,2 1 regenert i H+ formen) og på en anionisk harpiks ("Relite MG 1", 1 1, regenerert i OH-formen).
Til slutt dampes vann av under vakuum og resten krystalliseres fra sek-butanol for å gi 104 g (0,13 mol) av det ønskede produkt.
Utbytte: 75 %
HPLC analyse: 99,75 % (% areal)
Gjenværende oppløsningsmiddel: t-BuOH 0,01%.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av "Iopamidol" under anvendelse av isopropanol
ved forbindelsens dannelsesreaksjon
127,5 g (0,179 mol) av forbindelse (III) suspenderes i 593 g isopropanol i en reaktor under mekanisk omrøring. Blandingen oppvarmes til en temperatur på 50°C og tilsettes 136 g (1,49 mol) serinol under opprettholdelse av denne temperatur i 4 timer. Etter dette tidspunkt dampes oppløs-ningsmidlet av under redusert trykk. 400 g vann tilsettes og man oppvarmer ved 55°C i 6 timer for å fullende forsåpningen. Etter nøytralisering med 34 % HC1 elueres den vandige oppløsning med vann på "XAD 1600" (500 ml) inntil pro-
duktet er forsvunnet. Eluatet konsentreres til et volum på ca. 1 1 og oppløsningen elueres deretter på en kationisk harpiks ("Dowex C350", 1,2 1 regenerert i H+ formen) og på en anionisk harpiks ("Relite MG 1", 1 1, regenerert i 0H~ form).
Til slutt dampes vann av under vakuum og resten krystalliseres fra sek-butanol, for å oppnå 122,4 g (0,157 mol) av det ønskede produkt.
Utbytte: 88 %
HPLC analyse: 99,82 % (% areal)
Gjenværende oppløsningsmiddel: i-PrOH 0,009%
EKSEMPEL 4
Fremstilling av "Iopamidol" under anvendelse av dioksan ved forbindelse (II)'s dannelsesreaksjon
127,5 g (0,179 mol) forbindelse (III) suspenderes i 593 g dioksan i en reaktor under mekanisk omrøring. Blandingen oppvarmes til en temperatur på 30°C og tilsettes 136 g (1,49 mol) serinol og denne temperatur holdes i 5 timer. Etter dette tidspunkt dampes oppløsningsmidlet av under redusert trykk, 400 g vann tilsettes, og man oppvarmer ved 55°C i 6 timer for å fullende forsåpningen. Etter nøytrali-sering med 34 % HC1 elueres den vandige oppløsning med vann på "XAD 1600" (500 ml) inntil produktet er forsvunnet. Eluatet konsentreres til et volum på ca. 1 1 og oppløsning-en elueres deretter på en kationisk harpiks "Dowes C350", 1,2 1 regenerert i H+ formen) og på en anionisk harpaiks
("Relite MG1", 1 1, regenert i OH" formen)
Til slutt dampes vann av under vakuum og resten krystalliseres fra sek-butanol for å oppnå 97,4 g (0,125 mol) av det ønskede produkt.
Utbytte: 70 %
HPLC analyse: 99,77 % (% areal)
Gjenværende oppløsningsmiddel: dioksan 0,01 %.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av "Iopamidol" under anvendelse av tert-butyleter ved forbindelsen (II)'s dannelses-reaks jon
121, 5 g (0,179 mol) av forbindelse (III) suspenderes i 593 g metyl tert-butyleter, i en reaktor under mekanisk omrø-ring. Blandingen oppvarmes til en temperatur på 30°C og tilsettes 136 g (1,49 mol) serinol under opprettholdelse av temperaturen i 5 timer. Etter dette tidspunkt dampes opp-løsningsmidlet av under redusert trykk. 400 g vann tilsettes, og man oppvarmer ved 55°C i 6 timer for å fullende forsåpningen. Etter nøytralisering med 34% HC1, elueres den vandige oppløsning på "XAD 1600" (500 ml) med vann inntil produktet er forsvunnet. Eluatet konsentreres til et volum på ca. 1 1 og oppløsningen elueres deretter på en kationisk harpiks ("Dowex C350". 1,2 1 regenerert i H+ formen) og på en anionisk harpiks ("Relite MG 1", 1 1, regenerert i OH~ formen).
Til slutt dampes vann av under vakuum og resten krystalliseres fra sek-butanol for å erholde 116,8 g (0,15 mol) av det ønskede produkt.
Utbytte: 84 %
HPLC analyse: 99,78 % (% areal)
Gjenværende oppløsningsmiddel: metyl tert-butyleter 0,01 %.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av "Iopamidol" under anvendelse av 2-metoksyetanol ved forbindelse (II)'s dannelsesreaksjon
38,8 g (0,054 mol) av forbindelse (III) suspenderes i 180 g 2-metoksyetanol i en reaktor under mekanisk omrøring. Blandingen oppvarmes til en temperatur på 55 °C og tilsettes 1,4 g (0,45 mol) serinol under opprettholdelse av denne temperatur i 3 timer. Etter dette tidspunkt dampes oppløs-ningsmidlet av under redusert trykk. 120 g vann tilsettes,
og man oppvarmer ved 55°C i 6 timer for å fullende forsåpningen. Etter nøytralisering med 34 % HC1 elueres den vandige oppløsning på "XAD 1600" (150 ml) med vann inntil produktet er forsvunnet. Eluatet konsentreres til et volum på 0,5 1 og oppløsningen elueres deretter på en kationisk harpiks ("Dowex C350", 0,4 1 regenerert i H+ formen) og på en anionisk harpiks ("Relite MG 1", 0,33 1, regenert i OH~ formen).
Til slutt dampes vann av under vakuum og resten krystalliseres fra 2-metoksyetanol for å erholde 37,3 g (0,048 mol) av det ønskede produkt.
Utbytte: 89 %
HPLC analyse: 99,8 (% areal)
Gjenværende oppløsningsmiddel: 2-metoksyetanol 0,0045 %.
EKSEMPEL 7
Fremstiling av "Iopamidol" under anvendelse av 2-etoksyetanol ved forbindelsen (II)'s dannelses-reaks jon
38,8 g (0,054 mol) av forbindelse (III) suspenderes i 180 g 2-etoksyetanol, i en reaktor under mekanisk omrøring. Blandingen oppvarmes til en temperatur på 55°C og tilsettes 41,4 g (0,45 mol) serinol under opprettholdelse av denne temperatur i 3 timer. Etter dette tidspunkt dampes oppløs-ningsmidlet av under redusert trykk, 120 g vann tilsettes og man oppvarmer ved 55 °C i 6 timer for å fullende forsåpningen. Etter nøytralisering med 34 % HC1 elueres den vandige oppløsning på "XAD 1600" (150 ml) med vann inntil produktet har forsvunet. Eluatet konsentreres til et volum på ca. 0,5 1 og oppløsningen elueres deretter på en kationisk harpiks ("Dowex C350". 0,4 1 regenert i H+ formen) og på en anionisk harpiks ("Relite MG 1", 0,33 1, regenert i OH~ formen).
Til slutt dampes vann av under vakuum og resten krystalliseres fra 2-metoksyetanol for å erholde 38,2 g (0,049 mol) av det ønskede produkt.
Utbytte: 91 %
HPLC analyse: 99,83 % (% areal)
Gjenværende oppløsningsmiddel: 2-etoksyetanol 0,009%
EKSEMPEL 8
Utvinning av serinol anvendt i eksempel 1
Etter eluering av produktoppløsningen erholdt som beskrevet i eksempel 1, på harpiksen ("Dowex C350". 1,2 1, regenerert i H+ formen) erstattes serinol med 750 g av en 4 vekt%'ig ammoniakkoppløsning, etterfulgt av vasking med avionisert vann til nøytral pH. Den resulterende oppløsningen konsentreres under 12 mm Hg ved en temperatur i området 50-60°C for å fjerne ammoniakk, inntil det ble oppnådd en rest in-neholdende 5-10 % gjenværende vann. 250 g tørt 2-butanol tilsettes under avkjøling til 5°C i 3 timer.
Blandingen filtreres derpå og tørkes ved 30°C under nitro-genstrøm for å erholde 85 g serinol av god kvalitet, som kan resykliseres i syntesen for "Iopamidol" (GC analyse: 99,9%, metode beskrevet av F. Uggeri et al., Journal Chro-motography, 4323, 1998).
Claims (12)
1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av S-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etyl]-5-[(2-hydroksy-l-okso-propyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksamid (I), omfattende følgende trinnene: (a) dannelsen av S-N,N'-bis[2-hydroksy-l-(hydroksyme-tyl) etyl]-5-[(2-(acetyloksy)-1-okso-propyl)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid (II), ved å gå ut fra S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendi-karboksylsyre-diklorid (III) og 2-amino-l,3-propandiol i et oppløsningsmiddel velges fra gruppen bestående av C2-C5-alkoholer, monoalkyleterglykoler, sykliske, rette eller forgrenede alkyletere, (b) hydrolyse av acetylgruppen av forbindelse (II) ved vanntilsetning holdes oppløsnings temperatur i området 50-70°C i 4-8 timer,
karakterisert ved at det molforhold for 2-amino-1,3-propandiol til S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklorid ligger i området 6 til 25 og at ingen ytterligere base tilsettes til reaksjonsblandingen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det minimale molforhold for 2-amino-l,3-propandiol til S-(-)-5-[[2-(acetyloksy)-1-oksopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboksylsyrediklorid ligger i området 8 til 15.
3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-2, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er en rett eller forgrenet C2-C5 alkohol.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av C2-C5 sekundære alkoholer.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av isopropanol, sek-butanol og t-butanol.
6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-2, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er en C3-C7 glykolmonoalkyleter.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er valgt fra 2-metoksyetanol og 2-etoksyetanol.
8. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-2, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er en syklisk, rett eller forgrenet C4-C10 alkyleter.
9. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-2, karakterisert ved at oppløsningsmidlet er valgt fra dioksan, diglym eller metyl-tert-butyleter.
10. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-9, karakterisert ved at reaksjonstemperaturen for fremstilling av forbindelse (II) ligger i området 48 - 85°C, og at reaksjonstiden ligger i området 2-6 timer .
11. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-10, ytterligere omfatter nøytralisering av oppløsningen oppnådd fra (b) ved tilsetning av HC1, og følgende konsentrasjon og rensing ved eluering på en makroporøs sterkt fornettet styrenharpiks og deretter på en sterkt kationisk harpiks av sulfonsyretypen, regenereres i den sure form, og på en midlere anionisk harpiks av den sekundære amintype regenereres i OH-formen.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, karakterisert ved at hydrolysen av trinn (b) utføres ved en temperatur i området 55 - 65°C i en tidsperiode på 5 til 7 timer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT98MI001005A IT1299202B1 (it) | 1998-05-08 | 1998-05-08 | Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo |
| PCT/EP1999/002804 WO1999058494A2 (en) | 1998-05-08 | 1999-04-26 | Process for the preparation of s- n,n'- bis[2- hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl]-5- [(2- hydroxy-1- oxopropyl)- amino]- 2,4,6- triiodo- 1,3- benzenedicarboxamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20005616L NO20005616L (no) | 2000-11-07 |
| NO20005616D0 NO20005616D0 (no) | 2000-11-07 |
| NO326203B1 true NO326203B1 (no) | 2008-10-20 |
Family
ID=11379983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20005616A NO326203B1 (no) | 1998-05-08 | 2000-11-07 | Fremgangsmate for fremstilling av S-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etyl]-[5-[(2-hydroksy-1-oksopropyl)-amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1075462B1 (no) |
| JP (1) | JP4390389B2 (no) |
| KR (1) | KR100612480B1 (no) |
| CN (1) | CN100336800C (no) |
| AT (1) | ATE243676T1 (no) |
| AU (1) | AU749785B2 (no) |
| CA (1) | CA2331660C (no) |
| CZ (1) | CZ293801B6 (no) |
| DE (1) | DE69909078T2 (no) |
| DK (1) | DK1075462T3 (no) |
| ES (1) | ES2201719T3 (no) |
| IT (1) | IT1299202B1 (no) |
| NO (1) | NO326203B1 (no) |
| PT (1) | PT1075462E (no) |
| WO (1) | WO1999058494A2 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2009317450B2 (en) | 2008-11-18 | 2015-05-07 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of iodinated contrast agent |
| EP2230227A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-22 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives |
| DK2931696T3 (en) | 2012-12-11 | 2018-12-17 | Bracco Imaging Spa | CONTINUOUS PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF (S) -2-ACETYLOXYPROPIONIC ACID |
| RU2657238C2 (ru) | 2013-11-05 | 2018-06-09 | Бракко Имэджинг Спа | Способ получения йопамидола |
| KR102358241B1 (ko) | 2014-06-10 | 2022-02-04 | 브라코 이미징 에스.피.에이. | (s)-2-아세틸옥시프로피온산 및 그것의 유도체의 제조 방법 |
| CN105272899B (zh) * | 2015-11-17 | 2017-09-22 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种化合物及其用于合成碘帕醇杂质d、杂质f、杂质g和杂质j的方法 |
| EP3548461B1 (en) | 2016-12-05 | 2021-02-03 | Bracco Imaging SpA | Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates |
| CN110687226B (zh) * | 2019-10-18 | 2022-10-25 | 上海明捷医药科技有限公司 | 一种测定碘帕醇中2-氯丙酸含量的方法 |
| WO2023117667A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triiodoisophthalic bisamides |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608189A5 (no) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| DE2928417A1 (de) * | 1979-07-12 | 1981-01-29 | Schering Ag | Trijodierte basen |
| IT1256163B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1288114B1 (it) * | 1996-06-13 | 1998-09-10 | Fructamine Spa | Processo per la purificazione di un intermedio |
-
1998
- 1998-05-08 IT IT98MI001005A patent/IT1299202B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-04-26 AU AU41356/99A patent/AU749785B2/en not_active Expired
- 1999-04-26 CZ CZ20004124A patent/CZ293801B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 JP JP2000548298A patent/JP4390389B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 CA CA002331660A patent/CA2331660C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 DE DE69909078T patent/DE69909078T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 CN CNB998059226A patent/CN100336800C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 ES ES99924824T patent/ES2201719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 KR KR1020007012448A patent/KR100612480B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 EP EP19990924824 patent/EP1075462B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 WO PCT/EP1999/002804 patent/WO1999058494A2/en active IP Right Grant
- 1999-04-26 DK DK99924824T patent/DK1075462T3/da active
- 1999-04-26 AT AT99924824T patent/ATE243676T1/de active
- 1999-04-26 PT PT99924824T patent/PT1075462E/pt unknown
-
2000
- 2000-11-07 NO NO20005616A patent/NO326203B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2201719T3 (es) | 2004-03-16 |
| WO1999058494A3 (en) | 2000-01-20 |
| CZ293801B6 (cs) | 2004-08-18 |
| EP1075462B1 (en) | 2003-06-25 |
| PT1075462E (pt) | 2003-10-31 |
| NO20005616L (no) | 2000-11-07 |
| ITMI981005A1 (it) | 1999-11-08 |
| DK1075462T3 (da) | 2003-10-13 |
| AU749785B2 (en) | 2002-07-04 |
| AU4135699A (en) | 1999-11-29 |
| JP2002517381A (ja) | 2002-06-18 |
| CN100336800C (zh) | 2007-09-12 |
| EP1075462A2 (en) | 2001-02-14 |
| KR100612480B1 (ko) | 2006-08-16 |
| CZ20004124A3 (cs) | 2002-03-13 |
| KR20010071221A (ko) | 2001-07-28 |
| IT1299202B1 (it) | 2000-02-29 |
| WO1999058494A2 (en) | 1999-11-18 |
| JP4390389B2 (ja) | 2009-12-24 |
| CN1302288A (zh) | 2001-07-04 |
| CA2331660A1 (en) | 1999-11-18 |
| ATE243676T1 (de) | 2003-07-15 |
| NO20005616D0 (no) | 2000-11-07 |
| CA2331660C (en) | 2008-07-08 |
| DE69909078D1 (de) | 2003-07-31 |
| DE69909078T2 (de) | 2003-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20070067077A (ko) | 이소부틸글루타르산을 함유하지 않는 프레가발린 및 이의제조 방법 | |
| NO326203B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av S-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etyl]-[5-[(2-hydroksy-1-oksopropyl)-amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid | |
| US10266507B2 (en) | Process for the preparation of ranolazine | |
| JP5536087B2 (ja) | ヨウ化造影剤の製造方法 | |
| US9663450B2 (en) | Process for the purification of melphalan | |
| ZA200304484B (en) | A process for the preparation of 1-(aminomethyl)cyclohexaneacetic acid. | |
| US6262303B1 (en) | Process for the preparation of S-N,N′-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)-amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide | |
| KR100539047B1 (ko) | 아미노알콜의 제조 방법 | |
| EP1112247B1 (en) | A process for the preparation of s-n,n'-bis 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl]-5- (2-hydroxy-1- oxopropyl) amino]-2,4,6- triiodo-1,3- benzenedicarboxamide | |
| JP4190032B2 (ja) | アミノアルコールを精製する方法 | |
| WO2017130166A1 (en) | An improved process for the preparation of highly pure anti-fibrotic drug | |
| WO2001058848A1 (en) | A process for the purification of 3-amino-1,2-propanediol and 2-amino-1,3-propanediol | |
| JP4330097B2 (ja) | ２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸およびその製造方法 | |
| CN108530516A (zh) | 高手性纯度匹多莫德的合成提纯工艺 | |
| NO331657B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av iohexol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |