ES2201719T3 - Procedimiento para la preparacion de s-n-n`-bis (2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil)-s-((2-hidroxi-1-oxopropil)-amino)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida`. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de s-n-n`-bis (2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil)-s-((2-hidroxi-1-oxopropil)-amino)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida`.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de S-N, N¿-bis[2- hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidroxi-1-oxopropil)- amino]-2, 4, 6-triyodo-1, 3-bencenodicarboxamida (I), que comprende las siguientes etapas: a. formación de S-N, N¿-bis[2-hidroxi-1- (hidroximetil)etil]-5-[(2-(acetiloxi)-1-oxopropil)amino]- 2, 4, 6-triyodo-1, 3-bencenodicarboxamida (II), partiendo de ácido dicloruro S-(-)-5-[[2-(acetiloxi)-1-oxopropil]amino]- 2, 4, 6-triyodo-1, 3-bencenodicarboxílico (III) y 2-amino-1, 3- propanodiol, en un disolvente seleccionado del grupo compuesto por alcoholes C2-C5, glicoles monoalquil éter, y alquil éteres cíclicos, lineales o ramificados, b. hidrólisis del grupo acetilo del compuesto (II) por adición de agua manteniendo la temperatura de la disolución en el intervalo de 50-70C durante un periodo de 4-8h, caracterizado porque la proporción molar entre el 2- amino-1, 3-propanodiol y el ácido dicloruro S-(-)-5-[[2- (acetiloxi)-1-oxopropil]amino]-2, 4, 6-triyodo-1, 3- bencenodicarboxílico varía de 6 a 25 y porque no se añade más base a la mezcla de reacción.
Description
Procedimiento para la preparación de
S-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidroxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
S-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidroxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida
de fórmula (I), más comúnmente conocido como Iopamidol, uno de los
contrastes yodados más ampliamente comercializados, que comprende
una nueva etapa para la síntesis del producto intermedio
S-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-(acetiloxi)-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida
de fórmula (II).
La síntesis de Iopamidol se describió por primera
vez en el documento GB 1.472.050 e implica las etapas representadas
en el siguiente esquema:
Esquema
y precisamente la reacción del ácido dicloruro
S-(-)-5-[[2-(acetiloxi)-1-oxopropil]amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxílicode
fórmula (III) disuelto en dimetilacetamida (DMAC) con un ligero
exceso de
2-amino-1,3-propanodiol
(comúnmente llamado serinol) también disuelto en dimetilacetamida,
en presencia de tributilamina, para dar el compuesto (II),
S-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-(acetiloxi)-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida.
Las proporciones entre los compuestos (III),
serinol y tributilamina son 1:2,5:2 expresadas en equivalentes. La
reacción se lleva a cabo a 50ºC, produciendo, tras varias horas, el
producto deseado con un rendimiento del 92%.
La elaboración de la mezcla de reacción, descrita
en la citada patente, comprende la evaporación de dimetilacetamida,
suspendiendo el residuo oleoso en cloruro de metileno,
resuspendiendo repetidamente el precipitado con cloruro de metileno
caliente.
El residuo resultante se hidroliza entonces a
Iopamidol con NaOH, y el tratamiento posterior de la disolución
resultante con una resina catiónica y aniónica permite purificarlo
de las sales antes de recristalizarlo en alcohol etílico.
Los principales problemas de este procedimiento
son los siguientes:
- -
- la destilación al vacío del disolvente al final de la reacción es una operación bastante problemática desde el punto de vista industrial, siendo el DMAC un producto con un punto de ebullición alto (165ºC);
- -
- el uso de DMAC incrementa la producción de N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-N'dimetil-5-[(2-hidroxi-oxopropil-amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida, (al que se hace referencia en los sucesivo impureza I),
- una de las siete impurezas del Iopamidol descritas en Pharmeuropa, vol. 6, nº 4, diciembre 1994, páginas 343-345, que es atribuible esencialmente a la producción de dimetilamina por DMAC durante el desarrollo de la reacción;
- -
- por otra parte, el uso de un disolvente con un punto de ebullición tan alto es bastante problemático y difícil de modo que las trazas de disolvente permanecen en el producto sólido recuperado, cuyas trazas, sin embargo, no tienen que exceder las 650 ppm (límite USP para el Iopamidol).
Un primer intento para sustituir el DMAC se llevó
a cabo en el documento GB 2.272.218 (prioridad 27/10/1992), en el
que sólo se describe la preparación del compuesto (II), usando
disolventes distintos del DMAC, por ejemplo acetona o alcoholes
(C_{1}-C_{4}) inferiores, en presencia de una
base, preferiblemente tributilamina.
Como los mismos inventores reconocen en la
solicitud de patente publicada con posterioridad GB 2.311.524, que
se discutirá más adelante, el Iopamidol obtenido a partir del
producto intermedio (II), a pesar de la obtención de un grado de
pureza aceptable, tiene diferentes impurezas en lugar de la impureza
I.
Los médicos y las autoridades que conceden las
autorizaciones comerciales de los fármacos, exigen fármacos con unos
niveles muy bajos de impurezas con el fin de minimizar cualquier
riesgo implícito de efectos secundarios o efectos tóxicos para el
paciente.
Por lo que a los agentes de contraste yodados se
refiere, tal requerimiento se debe a la cantidad total de producto
administrado, que es mucho mayor que la de otros medicamentos. Sirva
como ejemplo, la dosis inyectada de agente de contraste puede
alcanzar e incluso exceder los 150 g.
El Iopamidol, de hecho, ha experimentado
recientemente un cambio en sus requerimientos de la farmacopea,
(Farmacopea Italiana IX, 3ª revisión 1994; Farmacopea de EE.UU.
XXIII, 5ª revisión, 15/11/1996) y ahora tiene que contener un máximo
de 0,25% de impurezas.
La recientemente publicada solicitud de patente
británica GB 2.311.524 (prioridad 29/03/1996), describe una
aproximación alternativa para obtener Iopamidol con tales
características de pureza.
El documento GB 2.311.524 describe la preparación
del compuesto (I), usando N-metilpirrolidona como
disolvente de reacción, en presencia de una base, preferiblemente
seleccionada entre serinol, tributilamina, trietilamina o un
carbonato inorgánico, que afirma una mayor pureza del compuesto (II)
obtenido, que se refleja en la pureza final del Iopamidol.
El procedimiento preferido implica la reacción
del compuesto (III) con serinol en
N-metilpirrolidona, en presencia de trietilamina
previamente purificada o de carbonato sódico. El tratamiento
posterior del crudo resultante a través de una batería de resinas de
intercambio iónico (catiónico fuerte, aniónico débil, aniónico
fuerte, aniónico débil, tal como se describe en el documento GB
2.287.024) produce el compuesto final Iopamidol, con una pureza
declarada en concordancia con los requerimientos de la farmacopea
revisados.
Por lo tanto, es evidente del estudio de la
técnica anterior la exigencia impelente de:
- evitar la presencia de DMAC, mejorando también
con ello el perfil de las impurezas presentes en el Iopamidol así
como la realización del procedimiento industrial;
- eliminación sencilla del disolvente de
reacción: la N-metilpirrolidona pertenece, de hecho,
a la misma clase de disolvente aprótico dipolar que el DMAC y,
teniendo un punto de ebullición similarmente alto, es por tanto
difícil de eliminar completamente.
Sorprendentemente ahora hemos encontrado que el
Iopamidol que satisface los requerimientos de la farmacopea se puede
preparar por el procedimiento de la invención que comprende:
- un nuevo procedimiento para la preparación del
compuesto (II);
- la transformación sencilla del compuesto (II)
resultante en Iopamidol sin que implique una hidrólisis básica ni
tratamientos cromatográficos complejos.
El objeto de la presente invención es por lo
tanto la preparación del compuesto (I) que comprende la formación
del compuesto (II) por reacción del compuesto (III) solamente con
serinol en un disolvente seleccionado de un alcohol inferior y
glicoles monoalquil éter del tipo de alquil cellosolves y alquil
éteres cíclicos, lineales o ramificados.
"Alcohol inferior" significa un alcohol
C_{2}-C_{5} lineal o ramificado,preferiblemente
un alcohol secundario. Particularmente son preferibles el
t-butanol y el sec-butanol.
Los glicoles comprenden preferiblemente de
C_{3} a C_{7}, siendo particularmente preferibles el etoxietanol
y el metoxietanol.
Los alquil éteres cíclicos, lineales o
ramificados son C_{4}-C_{10}, y son
seleccionados preferiblemente del grupo de: dioxano, diglime y metil
tert-butil éter.
Sorprendentemente hemos encontrado que la
reacción llevada a cabo sin la adición de una base, en particular
tributilamina como en la técnica anterior, y en un disolvente
alcohólico o éter, permite superar efectivamente los problemas
anteriormente mencionados relacionados con la presencia de DMAC, y
al mismo tiempo da un producto final con las características de
pureza en concordancia con, o incluso mejores que, los
requerimientos de la farmacopea actual.
Como ya se ha discutido en la solicitud de
patente GB 2.311.524 (además de descrito en el documento WO
9.214.539) ya se conocía en la técnica anterior que la reacción se
puede llevar a cabo sin el uso de una base, usando más de 4
equivalentes de serinol, que actúa como aceptor del ácido
clorhídrico formado durante la reacción. La reacción es, sin
embargo, llevada a cabo en DMAC, lo que implica los problemas
mencionados anteriormente.
El documento GB 2.311.524 considera el posible
uso de un exceso de serinol como base (ver Ejemplo 1,
serinol/compuesto (II) proporciones molares = 4,36:1), pero el
disolvente en cualquier caso es N-metilpirrolidona y
en todos los ejemplos descritos la reacción se lleva a cabo en
atmósfera de nitrógeno, que no son condiciones fáciles de reproducir
en entornos industriales, y el procedimiento de hidrólisis a
Iopamidol implica una etapa problemática a través de diferentes
columnas de intercambio iónico.
Sorprendentemente hemos encontrado que cuando el
serinol se añade al compuesto (III) en una proporción molar que
varíe desde 6 a 25, preferiblemente de 8 a 15, no es necesaria la
adición de una base para la hidrólisis posterior del compuesto (II)
a Iopamidol.
La temperatura de reacción puede variar desde
-10ºC hasta 100ºC, preferiblemente desde 48 a 85ºC, en este último
intervalo el tiempo de reacción se reduce sorprendentemente a
1-6h.
Al final de la reacción entre el serinol y el
compuesto (III), controlada por análisis HPLC, el disolvente se
destila hasta sequedad a una temperatura entre 40 y 100ºC, y a una
presión de 10-20 mbar, hasta completar la reacción.
Después de esto, el grupo acetato se hidroliza mediante adición de
agua en cantidades de 2 a 4 kg de agua por mol de compuesto (III),
siendo la disolución ya básica debido a la presencia del exceso de
serinol.
Se lleva entonces la disolución hasta
50-70ºC, preferiblemente 55-65ºC,
manteniendo dicha temperatura durante un tiempo de entre 4 y 8h,
preferiblemente entre 5 y 7h. Finalmente la disolución se neutraliza
añadiendo HCl.
Actuando de acuerdo al procedimiento de la
presente invención, la mezcla final de reacción contiene, además de
compuesto (I), sólo serinol, hidrocloruro de serinol y acetato de
serinol.
De esta forma, el único catión presente es el
serinol, mejorando de este modo el procedimiento de desalación, así
como la purificación del Iopamidol.
La ausencia en la disolución final de disolventes
dipolares apróticos, que están, por el contrario, siempre presentes
en la técnica anterior, permite llevar a cabo la purificación del
compuesto (I) sin el uso de equipamientos industriales tan costosos,
tales como la unidad de nanofiltración para la desalación preliminar
y la retirada del DMAC (ver documento WO 9.214.539) o la batería de
columnas mencionada anteriormente para la
N-metilpirrolidona (ver documento GB 2.311.524).
El procedimiento de la invención incluye una
purificación cromatográfica en una columna convencional compuesta
por una fase sólida seleccionada de un grupo de resinas de estireno
altamente entrecruzadas formada por macroporos, preferiblemente
Amberlite® XAD 1600, 1600 T y 16 (Rohm & Haas) o equivalentes
comercializadas por otros fabricantes.
La elución se lleva a cabo con agua, lavando
hasta que desaparezca el compuesto, controlado por análisis UV.
Después de la concentración de la fase acuosa, la
desalación se realiza por medio de una batería (en series o en
lechos mixtos) compuestos por una resina catiónica fuerte de tipo
sulfónico, regenerada en su forma acídica, y una resina aniónica
media de tipo amina secundaria, regenerada en forma de OH^{-}.
Las resinas catiónicas preferidas se seleccionan
de un grupo formado por: Dowex C350, Amberject 1200, Amberlite IR
120. La resina aniónica preferida es Relite MG 1.
La disolución desalada se concentra y se purifica
por cristalización en un disolvente adecuado, como ya se conoce en
la bibliografía (documentos GB 1.472.050, GB 2.708.601, US
5.689.002, WO 97/02235, EP 747.344).
El serinol se recupera sencillamente por
desplazamiento de la resina catiónica anterior con una disolución de
amoniaco al 4%. El amoniaco eluido se concentra al vacío para
eliminar el agua y el amoniaco y entonces es cristalizado de acuerdo
con los procedimientos descritos en la solicitud de patente italiana
MI 96-A-002546.
El producto recuperado tiene la suficiente
calidad como para ser usado en el procedimiento de la presente
invención (ver Sección experimental).
El Iopamidol obtenido mediante el procedimiento
de la invención presenta un contenido en impurezas no superior al
0,25%, obtenido por análisis de HPLC, tal y como se describe en la
farmacopea (ver anteriormente). No se detecta DMAC procedente de las
etapas de preparación previas del compuesto (III), ni otros
disolventes residuales (de otras etapas sintéticas), y hay presente
trazas del disolvente del procedimiento en cantidades no superiores
a los requerimientos establecidos por el ICH (Conferencia
Internacional de Harmonización) concerniente a la presencia de
disolventes residuales en productos farmacéuticos.
La ausencia de DMAC u otros disolventes apróticos
dipolares reduce la presencia del disolvente de cristalización en
aproximadamente un tercio comparado con la técnica anterior, ya que
el disolvente aprótico dipolar no retiene los disolventes.
Además, el uso de serinol como base, además de
eliminar la impureza I, también reduce el riesgo de formación de
S-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-amino-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida
de fórmula (IV)
en la que está presente un grupo amino libre, por
lo tanto, tal compuesto pertenece a la clase de aminas aromáticas
nocivas y es muy difícil de separar del compuesto (I) una vez
formado. El descenso en este subproducto en el procedimiento de la
invención es debido probablemente a la menor basicidad del serinol
en la reacción complementaria de hidrólisis de la amida con el ácido
láctico en la posición
5.
Los siguientes ejemplos ilustran las mejores
condiciones experimentales para llevar a cabo el procedimiento de la
invención.
Se suspenden 127,5 g (0,179 moles) de compuesto
(III) (preparado como se describe en el documento US
5.672.735) en 593 g de sec-butanol, en un reactor, bajo agitación mecánica. La mezcla se calienta a una temperatura de 55ºC y se añaden 136 g (1,49 moles) de serinol, manteniendo esta temperatura durante 3 horas. Después de este tiempo, el disolvente se evapora en condiciones de presión reducida. Se añaden 400 g de agua, calentando a 55ºC durante 6 horas para completar la saponificación. Después de neutralizar con HCl al 34%, la disolución acuosa se eluye con agua en una columna XAD 1600 (500 mL) hasta que desaparezca el producto. El eluido se concentra hasta un volumen aproximado de 1L y entonces se eluye la disolución en una resina catiónica (Dowex C350, 1,2L regenerada en su forma H^{+}) y en una resina aniónica (Relite MG 1, 1L, regenerada en su forma OH^{-}).
5.672.735) en 593 g de sec-butanol, en un reactor, bajo agitación mecánica. La mezcla se calienta a una temperatura de 55ºC y se añaden 136 g (1,49 moles) de serinol, manteniendo esta temperatura durante 3 horas. Después de este tiempo, el disolvente se evapora en condiciones de presión reducida. Se añaden 400 g de agua, calentando a 55ºC durante 6 horas para completar la saponificación. Después de neutralizar con HCl al 34%, la disolución acuosa se eluye con agua en una columna XAD 1600 (500 mL) hasta que desaparezca el producto. El eluido se concentra hasta un volumen aproximado de 1L y entonces se eluye la disolución en una resina catiónica (Dowex C350, 1,2L regenerada en su forma H^{+}) y en una resina aniónica (Relite MG 1, 1L, regenerada en su forma OH^{-}).
Finalmente, se evapora el agua en condiciones de
vacío y se cristaliza el residuo en sec-butanol,
para obtener 128 g (0,16 moles) del producto deseado.
Rendimiento: 92%
Análisis HPLC: 99,88% (% área)
Procedimiento HPLC: ver Farmacopea de EE.UU.
XXIII, 5ª revisión, 15/11/1996.
Disolvente residual: sec-BuOH
0,009%.
Procedimiento CG: de acuerdo con el procedimiento
descrito en la Farmacopea de EE.UU. XXIII, capítulo "Impurezas
volátiles orgánicas". Método IV (encabezado).
Se suspenden 127,5 g (0,179 moles) de compuesto
(III) en 593 g de t-butanol, en un reactor, bajo
agitación mecánica. La mezcla se calienta a una temperatura de 20ºC
y se añaden 136 g (1,49 moles) de serinol, manteniendo esta
temperatura durante 4 horas. Después de este tiempo, el disolvente
se evapora en condiciones de presión reducida. Se añaden 400 g de
agua, calentando a 55ºC durante 6 horas para completar la
saponificación. Después de neutralizar con HCl al 34%, la disolución
acuosa se eluye con agua en una columna XAD 1600 (500 mL) hasta que
desaparezca el producto. El eluido se concentra hasta un volumen
aproximado de 1L y entonces se eluye la disolución en una resina
catiónica (Dowex C350, 1,2L regenerada en su forma H^{+}) y en una
resina aniónica (Relite MG 1, 1L, regenerada en su forma
OH^{-}).
Finalmente, se evapora el agua en condiciones de
vacío y se cristaliza el residuo en sec-butanol,
para obtener 104 g (0,13 moles) del producto deseado.
Rendimiento: 75%
Análisis HPLC: 99,75% (% área)
Disolvente residual: t-BuOH
0,01%.
Se suspenden 127,5 g (0,179 moles) de compuesto
(III) en 593 g de isopropanol, en un reactor, bajo agitación
mecánica. La mezcla se calienta a una temperatura de 50ºC y se
añaden 136 g (1,49 moles) de serinol, manteniendo esta temperatura
durante 4 horas. Después de este tiempo, el disolvente se evapora en
condiciones de presión reducida. Se añaden 400 g de agua, calentando
a 55ºC durante 6 horas para completar la saponificación. Después de
neutralizar con HCl al 34%, la disolución acuosa se eluye con agua
en una columna XAD 1600 (500 mL) hasta que desaparezca el producto.
El eluido se concentra hasta un volumen aproximado de 1L y entonces
se eluye la disolución en una resina catiónica (Dowex C350, 1,2L
regenerada en su forma H^{+}) y en una resina aniónica (Relite MG
1, 1L, regenerada en su forma OH^{-}).
Finalmente, se evapora el agua en condiciones de
vacío y se cristaliza el residuo en sec-butanol,
para obtener 122,4 g (0,157 moles) del producto deseado.
Rendimiento: 88%
Análisis HPLC: 99,82% (% área)
Disolvente residual: i-PrOH
0,009%.
Se suspenden 127,5 g (0,179 moles) de compuesto
(III) en 593 g de dioxano, en un reactor, bajo agitación mecánica.
La mezcla se calienta a una temperatura de 30ºC y se añaden 136 g
(1,49 moles) de serinol, manteniendo esta temperatura durante 5
horas. Después de este tiempo, el disolvente se evapora en
condiciones de presión reducida. Se añaden 400 g de agua, calentando
a 55ºC durante 6 horas para completar la saponificación. Después de
neutralizar con HCl al 34%, la disolución acuosa se eluye con agua
en una columna XAD 1600 (500 mL) hasta que desaparezca el producto.
El eluido se concentra hasta un volumen aproximado de 1L y entonces
se eluye la disolución en una resina catiónica (Dowex C350, 1,2L
regenerada en su forma H^{+}) y en una resina aniónica (Relite MG
1, 1L, regenerada en su forma OH^{-}).
Finalmente, se evapora el agua en condiciones de
vacío y se cristaliza el residuo en sec-butanol,
para obtener 97,4 g (0,125 moles) del producto deseado.
Rendimiento: 70%
Análisis HPLC: 99,77% (% área)
Disolvente residual: dioxano 0,01%.
Se suspenden 127,5 g (0,179 moles) de compuesto
(III) en 593 g de metil tert-butil éter, en un
reactor, bajo agitación mecánica. La mezcla se calienta a una
temperatura de 30ºC y se añaden 136 g (1,49 moles) de serinol,
manteniendo esta temperatura durante 5 horas. Después de este
tiempo, el disolvente se evapora en condiciones de presión reducida.
Se añaden 400 g de agua, calentando a 55ºC durante 6 horas para
completar la saponificación. Después de neutralizar con HCl al 34%,
la disolución acuosa se eluye con agua en una columna XAD 1600 (500
mL) hasta que desaparezca el producto. El eluido se concentra hasta
un volumen aproximado de 1L y entonces se eluye la disolución en una
resina catiónica (Dowex C350, 1,2L regenerada en su forma H^{+}) y
en una resina aniónica (Relite MG 1, 1L, regenerada en su forma
OH^{-}).
Finalmente, se evapora el agua en condiciones de
vacío y se cristaliza el residuo en sec-butanol,
para obtener 116,8 g (0,15 moles) del producto deseado.
Rendimiento: 84%
Análisis HPLC: 99,78% (% área)
Disolvente residual: metil
tert-butil éter 0,01%.
Se suspenden 38,8 g (0,054 moles) de compuesto
(III) en 180 g de 2-metoxietanol, en un reactor,
bajo agitación mecánica. La mezcla se calienta a una temperatura de
55ºC y se añaden 41,4 g (0,45 moles) de serinol, manteniendo esta
temperatura durante 3 horas. Después de este tiempo, el disolvente
se evapora en condiciones de presión reducida. Se añaden 120 g de
agua, calentando a 55ºC durante 6 horas para completar la
saponificación. Después de neutralizar con HCl al 34%, la disolución
acuosa se eluye con agua en una columna XAD 1600 (150 mL) hasta que
desaparezca el producto. El eluido se concentra hasta un volumen
aproximado de 0,5L y entonces se eluye la disolución en una resina
catiónica (Dowex C350, 0,4L regenerada en su forma H^{+}) y en una
resina aniónica (Relite MG 1, 0,33L, regenerada en su forma
OH^{-}).
Finalmente, se evapora el agua en condiciones de
vacío y se cristaliza el residuo en 2-metoxietanol,
para obtener 37,3 g (0,048 moles) del producto deseado.
Rendimiento: 89%
Análisis HPLC: 99,8% (% área)
Disolvente residual:
2-metoxietanol 0,0045%.
Se suspenden 38,8 g (0,054 moles) de compuesto
(III) en 180 g de 2-etoxietanol, en un reactor, bajo
agitación mecánica. La mezcla se calienta a una temperatura de 55ºC
y se añaden 41,4 g (0,45 moles) de serinol, manteniendo esta
temperatura durante 3 horas. Después de este tiempo, el disolvente
se evapora en condiciones de presión reducida. Se añaden 120 g de
agua, calentando a 55ºC durante 6 horas para completar la
saponificación. Después de neutralizar con HCl al 34%, la disolución
acuosa se eluye con agua en una columna XAD 1600 (150 mL) hasta que
desaparezca el producto. El eluido se concentra hasta un volumen
aproximado de 0,5L y entonces se eluye la disolución en una resina
catiónica (Dowex C350, 0,4L regenerada en su forma H^{+}) y en una
resina aniónica (Relite MG 1, 0,33L, regenerada en su forma
OH^{-}).
Finalmente, se evapora el agua en condiciones de
vacío y se cristaliza el residuo en 2-metoxietanol,
para obtener 38,2 g (0,049 moles) del producto deseado.
Rendimiento: 91%
Análisis HPLC: 99,83% (% área)
Disolvente residual:
2-etoxietanol 0,0009%.
Después de eluir la disolución del producto
obtenido tal y como se describe en el Ejemplo 1, en la resina (Dowex
C350, 1,2L, regenerada en su forma H^{+}), el serinol es
desplazado con 750 g de una disolución de amoniaco al 4% en peso,
posteriormente se lava con agua desionizada a pH neutro. La
disolución resultante se concentra a una presión de 12 mm de Hg y a
una temperatura de 50-60ºC para eliminar el
amoniaco, hasta la obtención de un residuo que contenga alrededor
del 5-10% de agua residual. Se cargan 250 g de
2-butanol seco, enfriando a 5ºC durante 3 horas.
Entonces se filtra la mezcla y se seca a 30ºC en
corriente de nitrógeno para obtener 85 g de serinol de buena
calidad, que se puede reciclar para la síntesis de Iopamidol
(Análisis CG: 99,9%, procedimiento descrito por F. Uggeri y otros,
Journal of Chromatography, 432, 1988).
Claims (12)
1. Un procedimiento para la preparación de
S-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidroxi-1-oxopropil)-amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida
(I), que comprende las siguientes etapas:
- a.
- formación de S-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-(acetiloxi)-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida (II), partiendo de ácido dicloruro S-(-)-5-[[2-(acetiloxi)-1-oxopropil]amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxílico (III) y 2-amino-1,3-propanodiol, en un disolvente seleccionado del grupo compuesto por alcoholes C_{2}-C_{5}, glicoles monoalquil éter, y alquil éteres cíclicos, lineales o ramificados,
- b.
- hidrólisis del grupo acetilo del compuesto (II) por adición de agua manteniendo la temperatura de la disolución en el intervalo de 50-70ºC durante un periodo de 4-8h, caracterizado porque la proporción molar entre el 2-amino-1,3-propanodiol y el ácido dicloruro S-(-)-5-[[2-(acetiloxi)-1-oxopropil]amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxílico varía de 6 a 25 y porque no se añade más base a la mezcla de reacción.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la proporción molar mínima entre el
2-amino-1,3-propanodiol
y el ácido dicloruro
S-(-)-5-[[2-(acetiloxi)-1-oxopropil]amino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxílico
varíe de 8 a 15.
3. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-2, en el que el disolvente es un
alcohol C_{2}-C_{5} lineal o ramificado.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el disolvente se selecciona del grupo
compuesto por alcoholes secundarios
C_{2}-C_{5}.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el disolvente se selecciona del grupo
compuesto por isopropanol, sec-butanol y
t-butanol.
6. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-2, en el que el disolvente es un
monoalquil glicol éter C_{3}-C_{7}.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el disolvente se selecciona entre el
2-metoxietanol y el
2-etoxietanol.
8. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-2, en el que el disolvente es un
alquil éter C_{4}-C_{10} cíclico, lineal o
ramificado
9. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-2, en el que el disolvente se
selecciona entre dioxano, diglime o metil tert-butil
éter.
10. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-9, en el que la temperatura de
reacción para la preparación del compuesto (II) varía desde 48 a
85ºC y el tiempo de reacción varía de 2 a 6 horas.
11. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-10, en el que al final de la
reacción entre el serinol y el compuesto (III) (etapa a) se destila
el disolvente hasta sequedad en condiciones de presión,
comprendiendo además la neutralización de la disolución obtenida en
(b) por adición de HCl, seguido de concentración y purificación por
elución en una resina de estireno altamente entrecruzada formada por
macroporos y posteriormente en una resina catiónica fuerte de tipo
sulfónico, regenerada en su forma acídica, y en una resina aniónica
media de tipo amina secundaria, regenerada en su forma OH^{-}.
12. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-11, en el que la hidrólisis de la
etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura entre 55 y 65ºC durante
un tiempo de 5 a 7h.
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