ES2242987T3 - Procedimiento para la purificacion de un aminoalcohol. - Google Patents
Procedimiento para la purificacion de un aminoalcohol.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE 2 - AMINO - 1, 3 - PROPANODIOL, CON UN CONTENIDO DE IMPUREZAS ORGANICAS INFERIOR AL 0,1 % Y DE IMPUREZAS INORGANICAS, INFERIOR AL 0,05 %, QUE COMPRENDE LAS SIGUIENTES FASES: A) FORMACION DE UNA SAL DE 2 - AMINO - 1, 3 - PROPANODIOL CON UN ACIDO; B) CRISTALIZACION DE LA SAL RESULTANTE DE LA FASE A) A PARTIR DE UNA MEZCLA ACUOSA O HIDROORGANICA, CON UN DISOLVENTE SELECCIONADO A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR UN ALCOHOL DE FORMULA GENERAL R - OH, DONDE R ES UNA CADENA DE ALQUILO LINEAL O RAMIFICADA C 1 - C 6 , Y UN MONO ALQUILETER (C 1 - C 3 ) DEL GRUPO ALQUILCELOSOLVE (C 3 C 7 ); C) ELUCION DE LA BASE LIBRE UTILIZANDO INTERCAMBIADORES IONICOS, PARA PRODUCIR UNA DISOLUCION ACUOSA DE DICHA BASE; D) PRECIPITACION O CRISTALIZACION DEL 2 - AMINO - 1, 3 - PROPANODIOL A PARTIR DE UN DISOLVENTE TAL Y COMO SE DEFINE EN LA FASE B).
Description
Procedimiento para la purificación de un
aminoalcohol.
El
2-amino-1,3-propanodiol
de la fórmula (I), conocido como serinol, es ampliamente usado como
unidad estructural en la síntesis de medios de contraste radiológico
yodados no iónicos.
Se ha prestado gran atención a su preparación
sintética, ya que el costo de dichos productos es bastante alto,
mientras que se ha dado menos importancia a su purificación.
La principal aplicación industrial de este
producto depende de la síntesis de muchos medios de contraste
radiológico no iónicos, particularmente
(S)-N-N'-bis-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidroxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-bencendicarboxamida,
conocido con la denominación internacional Iopamidol (The Merk
Index, Ed XI, página 799, Nº 4943).
Los médicos y autoridades que otorgan las
autorizaciones del mercado de fármacos, requieren fármacos con
niveles muy bajos de impurezas con el fin de limitar el número de
efectos secundarios experimentados por los pacientes.
En lo que concierne a agentes de contraste
yodados, se ha de tener un cuidado particular ya que las cantidades
totales de producto que se administran son mucho mayores que las de
otros fármacos. A modo de ejemplo, la dosis de agentes de contraste
inyectadas pueden alcanzar o exceder los 150 g.
El alto nivel de pureza del compuesto de fórmula
(I) es extremadamente importante para evitar subproductos y asegurar
estándares de pureza altos en los productos finales.
En la literatura hay varios procedimientos de
purificación del compuesto (I) como la destilación a vacío, que es
el más ampliamente usado (por ejemplo los documentos US 5053545 y US
4221740), y un procedimiento para la purificación que provee para el
uso de resinas de estireno-divinilbenceno, como
XAD-2 (Véase el documento
US-342868).
Además del serinol, se suministran comercialmente
sus dos sales, esto es clorhidrato y oxalato que muestran un mejor
manejo y estabilidad, comparados con la base libre. La síntesis y
cristalización de estas sales ya han sido descritas en algunas
patentes (por ejemplo en los documentos PE 348223 y US 5053545). La
pureza descrita por los fabricantes es del 98%, por tanto no
satisfactoria.
Como es ya conocido en la literatura (F. Uggeri y
col., Journal of Chromatography, 432, 1988) los principales
subproductos orgánicos del compuesto (I), cuya purificación es el
objetivo de esta invención, son:
N-metil-1-2,3-propanodiol,
etanolamina, 2,3-diaminopropanol, pero también deben
ser consideradas algunas impurezas inorgánicas, el isómero
estructural del compuesto de fórmula (I), esto es decir
3-amino-1,2-propanodiol,
conocido como isoserinol.
De acuerdo con el tipo de síntesis industrial del
compuesto de fórmula (I), los porcentajes de componentes principales
de impurezas pueden variar marcadamente.
Por lo tanto es importante disponer de
procedimientos de purificación selectivos para dichas impurezas.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
la purificación de
2-amino-1,3-propanodiol
para obtener un producto caracterizado por tener un contenido de
impurezas orgánicas menor de 0,1% y de impurezas inorgánicas menor
de 0,05% que comprende las siguientes etapas:
- a)
- formación de una sal de 2-amino-1,3-propanodiol con un ácido, de preferencia ácido clorhídrico o ácido oxálico;
- b)
- cristalización de la sal formada en la etapa a) en agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico seleccionado del grupo constituido por un alcohol de fórmula R-OH, en la que R es una cadena lineal o ramificada de alquilo (C_{1}-C_{6}), un monoalquil (C_{1}-C_{3}) éter del grupo alquilo (C_{3}-C_{7}) celosolve;
- c)
- elución de la base libre usando intercambiadores iónicos para dar una solución acuosa de dicha base;
- d)
- precipitación o cristalización de la base libre en un disolvente seleccionado del grupo constituido por etanol, 2-butanol, n-butanol, t-butanol, isobutanol, pentanol, isopentanol, llevándose a cabo dicha precipitación/cristalización en presencia de un contenido máximo de agua de un 20%.
La cristalización de las sales formadas en la
etapa a) puede ser llevada a cabo en una solución acuosa o
hidroorgánica y son particularmente de preferencia los alcoholes de
fórmula R-OH seleccionados del grupo constituido por
metanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol y
t-butanol y 2-metoxietanol.
Son particularmente útiles las técnicas de
cristalización de los ya conocidos clorhidrato y oxalato de serinol,
que serán ilustradas en detalle, ya que pueden dar productos
directamente comercializables.
También hemos visto que obteniendo la base libre
a partir de estas sales de acuerdo con la etapa c), usando
intercambiadores de cationes H^{+} o Na^{+}, se obtiene la base
libre además purificada por la acción cromatográfica llevada a cabo
por la misma resina.
Esta técnica es muy innovadora con respecto a los
procedimientos químicos que usan una base alcalina o alcalinotérrea
para liberar estas sales, en particular hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio e hidróxido de calcio, desde la conversión de
la sal en la base libre es cuantitativa y no se detectan trazas de
impurezas inorgánicas en el producto resultante. La etapa de
filtración de la sal inorgánica (por ejemplo oxalato de calcio,
cloruro de sodio, cloruro de potasio), que causa pérdidas de
producto debido a la dificultad en el lavado del panel de dicha sal
en el filtro, es de este modo evitada.
El procedimiento de esta invención es
particularmente ventajoso, a escala industrial, incluso por la
remoción del color de las soluciones crudas y por la facilidad para
automatizar el procedimiento por medio de un potenciómetro,
conductímetro y refractómetro equipado con celdas de flujo.
Los intercambiadores catiónicos de preferencia
son seleccionados del grupo constituido por intercambiadores tipo
gel o macroporosos basados en poliestiereno que contienen grupos
ácido sulfónico. Por ejemplo: C 20 MB (Duolite), Amberlite® IR 129
(Rhom & Haas), Amberjet® 1200 (Rhom & Haas) o
alternativamente C 100 E (Purolite) o C 350 MB (Dow). En cualquier
caso, pueden ser usados intercambiadores catiónicos análogos de
diferentes fabricantes.
El compuesto de fórmula (I) es recuperado por
elución con amoníaco acuoso, en particular el uso de amoníaco acuoso
4,7% permite la eliminación de impurezas inorgánicas. El amoníaco
excedente es fácilmente eliminado por evaporación antes de la etapa
d).
Cuando es necesario, la reacción puede ser
controlada con el pH por lo que es muy fácil descartar las
fracciones más impuras.
Pueden ser usados intercambiadores aniónicos
fuertes para producir bases libres a partir de soluciones crudas que
contengan una mezcla de ácido inorgánico u orgánico que puede ser
insoluble en agua y capaz de formar una sal con serinol, teniendo
por lo tanto una acción diferente de aquella llevada a cabo por los
intercambiadores catiónicos. Este procedimiento, aunque excluye la
acción cromatográfica en el compuesto de fórmula (I), da una base
libre en una única etapa, aprovechando la mayor basicidad de las
aminas terciarias del intercambiador aniónico comparada con el
serinol.
Los intercambiadores aniónicos de preferencia son
seleccionados del grupo constituido por intercambiadores aniónicos
fuertes tales como intercambiadores tipo gel o macroporosos basados
en poliestireno con dietilamonio o grupos dietilamonio.
Por ejemplo: Amberlite® IRA 420 u otros tipos con
características análogas (por ejemplo A 400 Purolite, SA 12 A
Diaion, SBR-P Dowex).
También para este procedimiento, pueden usarse
sistemas de control, como potenciómetros, conductímetros y
refractómetros, haciendo que el procedimiento sea más fácilmente
explotable y automatizable.
Como ya se ha citado, los procedimientos de la
literatura enseñan la manera de obtener serinol sólido por medio de
destilación a vacío, hemos encontrado un procedimiento simple y
efectivo para llegar al mismo producto sin someter al producto a
tratamiento térmico dañino prolongado.
Tras la elución de la base libre a través de los
intercambiadores iónicos, se obtiene una solución acuosa del
compuesto de fórmula (I) que, tras ser concentrada, puede causar la
cristalización o precipitación de la base libre.
Si el contenido de agua es menor que 3% se
produce precipitación, de otra manera es más provechoso operar con
un contenido máximo de agua de un 20% de acuerdo con el tipo de
disolvente usado para la cristalización.
El procedimiento comprende una precipitación a
temperaturas en el intervalo desde -5ºC hasta 30ºC de acuerdo con el
disolvente usado.
Cuando las impurezas son principalmente
inorgánicas o el compuesto de fórmula (I) está contaminado con una
sal de ácido
5-amino-2,4,6-triyodoisoftálico,
esta invención también se refiere a un procedimiento para la
purificación de
2-amino-1,3-propanodiol
con las mismas características previamente citadas de pureza, dicho
procedimiento comprende las siguientes etapas:
- a)'
- preparación de una solución de 2-amino-1,3-propanodiol y elución de dicha solución en intercambiadores iónicos bajo las condiciones descritas anteriormente para dar una solución acuosa de 2-amino-1,3-propanodiol;
- b)'
- precipitación o cristalización de 2-amino-1,3-propanodiol sólido con un alcohol de fórmula R-OH, bajo las condiciones descritas anteriormente.
Cuando solo están presentes impurezas orgánicas
en el
2-amino-1,3-propanodiol
y llegan a un 2%, el compuesto de fórmula (I) puede ser purificado
por precipitación o cristalización con un alcohol de fórmula
R-OH, de acuerdo con las condiciones descritas
anteriormente.
Los procedimientos analíticos usados para evaluar
la calidad de aminopropanodioles están descritos en la publicación
(F. Uggeri y col., Journal of Chomatography, 432, 1988) citada
anteriormente.
Con la finalidad de tener una visión más clara y
simple de esta invención, se da a continuación una lista de sales
que pueden ser usadas para el compuesto (I), mientras que los
procedimientos son ilustrados en los ejemplos.
La preparación de la sal neutra con ácido oxálico
es conocida; puede ser fácilmente cristalizada en agua trabajando
con soluciones que tengan una concentración de agua en el intervalo
desde 12,5% hasta 90% (p/p).
Los rendimientos resultantes son mayores al 8%
con una alta pureza. De hecho, pueden ser obtenidas sales con un
contenido de impurezas orgánicas menor que 0,3% y con la remoción
prácticamente completa de las impurezas inorgánicas.
Además, el isómero estructural isoserinol es
totalmente eliminado de manera selectiva con este procedimiento. La
razón de pesos entre agua y sal está en el intervalo de entre 1:0,5
y 1:10, de acuerdo con el nivel de purificación deseado.
Como ya se ha citado, hemos encontrado que el uso
de un disolvente orgánico mezclado con agua durante la
cristalización puede de manera análoga reducir la formación de
subproductos y soluciona el problema relacionado con las
dificultades en la filtración de la sal cristalizada en agua.
En particular, la actividad purificadora es mayor
con respecto a subproductos con características liofílicas conocidos
y no conocidos tales como aminas secundarias y terciarias que pueden
estar presentes y la capacidad de eliminar el isómero, isoserinol,
se mantiene de manera completa o dentro de valores residuales de
0,1%. Los disolventes orgánicos usados son alcoholes de fórmula
general R-OH, descritos anteriormente, así como los
alcoholes y glicoles de monoalquiléter particularmente de
preferencia.
El contenido de agua en el caso de oxalato de
serinol neutro en la precipitación hidroorgánica puede estar en el
intervalo desde 0% hasta 95%.
La razón de pesos entre el oxalato del compuesto
(I) neutro y el disolvente puede estar en el intervalo entre 1:1 y
1:10 partes en peso.
El serinol forma una sal fácilmente con el ácido
clorhídrico. La sal no es cristalizable en agua debido a su gran
solubilidad.
Diferentes patentes describen la preparación de
clorhidrato de serinol como producto final crudo, por lo tanto la
cristalización de dicha sal es una ventaja remarcable, siendo la
misma sal un producto que se provee comercialmente.
Algunas patentes, tales como el documento US
5053545, explican el clorhidrato como un intermedio sintético que es
convertido en la base libre a través de la reacción de la sal con
hidróxido de sodio.
Otras patentes, como el documento PE 348223, dan
ejemplos de la cristalización de sales usando alcoholes de bajo peso
molecular para serinol.
La sal puede ser obtenida por acción de ácido
clorhídrico acuoso en la etapa final o alternativamente, cuando esta
técnica es usada para purificación, la base libre puede ser disuelta
en disolventes orgánicos y por lo tanto se agrega cloruro de
hidrógeno hasta saturación.
La cristalización de la sal, de acuerdo con el
procedimiento de esta invención, se lleva a cabo con mezclas
hidroorgánicas en las que el contenido de agua oscila, para
clorhidrato de serinol, desde 0% hasta 10% (p/p) mientras que la
razón sal/disolvente puede variar desde 1:0,5 hasta 1:10 (p/p) a una
temperatura de cristalización en el intervalo desde -5ºC hasta
15ºC.
Los disolventes orgánicos de preferencia son
etanol y 2-metoxietanol.
Los siguientes ejemplos tienen la intención de
ilustrar las mejores condiciones experimentales para llevar a cabo
el procedimiento de esta invención.
Se diluyen 300 g de oxalato de serinol neutro que
contiene un 2% de subproductos orgánicos y 8% de subproductos
inorgánicos (cloruro de sodio, sulfato de sodio) en 600 g de agua a
80ºC. Se mantiene la solución a 80ºC durante 1 h. Se agregan 10 g de
carbón activado y la mezcla es mantenida a la misma temperatura con
agitación durante 1 h. Luego la mezcla se filtra a 80ºC y se elimina
el carbón por un lavado con 120 g de agua precalentada a 80ºC.
Seguidamente la solución se enfría lentamente hasta 30ºC en 2 h,
después hasta 0-1ºC, manteniendo la temperatura
durante 2 h. Posteriormente se filtra bajo vacío (20 mmHg) y se lava
con 300 g de metanol acuoso 50% (p/p) preenfriado a
0-1ºC. Después de un secado a 70ºC durante 12 h a 12
mmHg, se obtienen 250 g de producto seco.
El producto resultante se disuelve en agua dando
de este modo una solución al 15% en peso. La solución se percola en
1200 ml de intercambiador catiónico en forma de protones H+
Amberjet® 1200, obtenido por lavado de la resina a pH neutro.
El serinol se eluye con 1200 ml de amoníaco
acuoso 4,7% a aproximadamente 2 BV/h (Volumen del Lecho/hora). La
resina se lava a pH neutro con agua desionizada (aprox. 2 l). La
solución resultante se evapora dando un residuo que luego se
disuelve con 200 g de 2-butanol anhidro y se evapora
dando un residuo, concentrado bajo vacío (7 mmHg) dando un residuo
con un contenido de agua < 0,3%.
El residuo se disuelve con 1150 g de
2-butanol, luego se enfría hasta -3ºC, se mantiene
la temperatura durante 3 h. Se filtra el serinol y se lava con 1200
g de 2-butanol preenfriado a 0ºC, se seca a 30ºC
bajo vacío (3 mmHg) durante 12 h dando 240 g de serinol seco.
Rendimiento total, 70%. Subproductos orgánicos
totales, 0,05% libre de ceniza.
Se disuelven 300 g de oxalato de serinol neutro
que contiene 1% de subproductos orgánicos en 1000g de agua a 80ºC.
La solución se decolora con 1,5 g de carbón activado y filtrada a
80ºC, luego enfriada hasta 60ºC y se agregan 1000 g de metanol
anhidro. Se mantiene la temperatura a 17ºC durante 5 h. El producto
resultante se filtra y se lava con 150 g de metanol, luego se seca a
60ºC (12 mmHg) durante 12 h dando 285 g de producto seco. La base
libre se obtiene de acuerdo con el Ejemplo 1.
El residuo se disuelve con 1150 g de
2-butanol con 5% de agua. Luego se enfría hasta
-3ºC, y se mantiene la temperatura durante 3 h. El producto se
filtra y lava con 120 g de 2-butanol preenfriado a
0ºC, se seca a 30ºC bajo vacío (3 mmHg) durante 12 h.
Rendimiento total, 90%. Subproductos orgánicos
totales, 0,06% libre de cenizas.
Se disuelven 300 g de oxalato de serinol neutro
que contiene 1,5% de subproductos orgánicos y 3% de subproductos
inorgánicos en 800 g de agua a 80ºC.
La solución se decolora con 1,5% de carbón
activado y se filtra a 80ºC, luego se enfría hasta 60ºC y se agregan
800 g de etanol anhidro. Se baja la temperatura hasta 17ºC durante 5
h. El producto resultante se filtra y lava con 200 g de metanol 95%
(p/p), luego se seca a 60ºC (12 mmHg) durante 12 h dando 285 g de
producto seco. La base libre se obtiene de acuerdo con el Ejemplo 1
usando n-butanol como disolvente para obtener el
producto anhidro.
El residuo se disuelve con 1000 g de
n-butanol (contenido de agua 5%), luego se enfría
hasta -3ºC, y la temperatura se mantiene durante 3 h. El serinol se
filtra y lava con 120 g de n-butanol preenfriado a
0ºC, se seca a 30ºC bajo vacío (3 mmHg) durante 12 h.
Rendimiento total, 90%. Subproductos orgánicos
totales, 0,06% libre de cenizas.
Se disuelven 300 g de clorhidrato de serinol que
contienen 1% de subproductos orgánicos, que comprenden 0,2% de
isoserinol y 0,3% de metilserinol, en 450 g de
2-metoxietanol a 90ºC. La solución resultante se
enfría gradualmente hasta 15ºC y la temperatura se mantiene durante
2 h. El precipitado se filtra y lava con 40 g de
2-metoxietanol preenfriado a 0ºC. Rendimiento
primera cosecha: 90%.
Las aguas madre se concentran hasta 750 g y se
precipita una segunda cosecha repitiendo el procedimiento.
Rendimiento segunda cosecha: 10%.
Se obtienen 285 g de producto entre la primera y
la segunda cosecha, se seca a 60ºC (12 mmHg) durante 12 h. El
clorhidrato se convierte en la base libre siguiendo el procedimiento
del Ejemplo 1.
Rendimiento total, 87%. Subproductos orgánicos
totales, 0,1% libre de cenizas.
Se disuelven 200 g de serinol que contiene 10% de
ácido
5-amino-2,4,6-triyodoisoftálico,
10% de sustancias inorgánicas y 0,4% de impurezas orgánicas en 2000
g de agua. La solución se percola en 1200 ml de intercambiador
catiónico en forma Na^{+} C 350 MB, obtenido por el lavado del
lecho hasta pH neutro. El serinol se eluye con 1200 ml de amoníaco
acuoso 4,7% (p/p) a aproximadamente 2 BV/h. La resina se lava hasta
pH neutro con agua desionizada (aprox. 2 l). La solución resultante
se concentra hasta un residuo y se disuelve con 400 g de
iso-butanol.
El residuo se disuelve con 1000 g de
iso-butanol, luego se enfría hasta -3ºC, y se
mantiene la temperatura durante 3 horas. El serinol se filtra y lava
con 100 g de disolvente preenfriado a 0ºC, se seca a 30ºC bajo vacío
(3 mmHg) durante 12 horas.
Rendimiento total, 85%. Subproductos orgánicos
totales, 0,08% libre de cenizas.
Alternativa al ejemplo
4
Se disuelven 300 g de sal de serinol obtenida con
ácido clorhídrico, con 5% de sulfato de sodio y 1,0% de impurezas
orgánicas en 3000 g de agua. La solución se percola en 2000 ml de
intercambiador aniónico IRA 420 y el lecho se lava hasta pH neutro,
a aproximadamente 2 BV/h. El serinol es recuperado reduciendo el
eluido a un residuo de aproximadamente 220 g con 10% (p/p) de
agua.
El residuo se disuelve con 1000 g de
iso-pentanol. Luego se enfría hasta -3ºC, y se
mantiene la temperatura durante 3 horas. El serinol se filtra y se
lava con 100 g de isopentanol preenfriado a 0ºC, se seca a 30ºC bajo
vacío (3 mmHg) durante 2 horas.
Rendimiento total, 85%. Subproductos orgánicos
totales, 0,08% libre de cenizas.
Se disuelven 200 g de serinol que contiene un 1%
de sustancias inorgánicas y un 1% de impurezas orgánicas en 600 g de
isopentanol con 10% de agua calentando hasta 40ºC, si se desea.
Luego se enfría hasta -3ºC, y se mantiene la temperatura durante 6
horas. El serinol se filtra y lava con 120 g de disolvente anhidro
preenfriado a 0ºC, se seca a 30ºC bajo vacío (3 mmHg) durante 12
horas.
Rendimiento total, 78%. Subproductos orgánicos
totales, 0,01% libre de cenizas.
Se disuelven 680 g de dicloruro de ácido
S-(-)-5-((2-acetiloxi)-1-oxopropil)amino)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxílico
(preparado como se describe en el documento WO 96/37460) en 1360 g
de dimetilacetamida a temperatura ambiente y después de enfriar a
15ºC [solución A].
Se disuelven 181 g de
2-amino-1,3-propanodiol
purificado con el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo
1 en 1360 g de dimetilacetamida y se agrega a la solución A en 1
hora a 8-15ºC con agitación. La reacción se completa
luego de diez horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentra a 100ºC a 10
milibares hasta que el 98% del disolvente se haya destilado.
Se agregan 1700 g de agua al residuo y la
solución se purifica usando el procedimiento descrito en el
documento WO 97/30735.
Rendimiento en Iopamidol seco: 94%.
Contenido de subproductos, determinado con
procedimiento HPLC (de acuerdo con el procedimiento descrito en el
documento USP XXIII-NF, 1996, Vº supl.) = 0,11%.
El subproducto
N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-N'-(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-hidroxi-1-oxopropil)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida,
proveniente del isoserinol, está por debajo de los límites de
detección.
No se detecta la presencia de otros subproductos
derivados de
3-amino-1,2-propanodiol
(véase como referencia Pharmeuropa, 6, 343-345,
1994).
Claims (16)
1. Procedimiento para la preparación de
2-amino-1,3-propanodiol,
con un contenido de impurezas orgánicas menor de 0,1% e impurezas
inorgánicas menor de 0,05%, que comprende las siguientes etapas:
- a)
- formación de una sal de 2-amino-1,3-propanodiol con un ácido;
- b)
- cristalización de la sal resultante en la etapa a) en agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico seleccionado del grupo constituido por un alcohol de fórmula general R-OH, en la que R es una cadena alquílica lineal o ramificada, y un monoalquil (C_{1}-C_{3}) éter del grupo alquilo (C_{3}-C_{7}) celosolve;
- c)
- elución de la base libre usando intercambiadores iónicos para dar una solución acuosa de dicha base;
- d)
- precipitación o cristalización de la base libre con un disolvente seleccionado del grupo constituido por etanol, 2-butanol, n-butanol, t-butanol, isobutanol, pentanol, isopentanol, llevándose a cabo dicha precipitación/cristalización en presencia de un máximo contenido de agua del 20%.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la sal de la etapa a) se forma con ácido clorhídrico o
ácido oxálico.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la cristalización de la sal de la etapa b) es llevada a
cabo en una solución hidroorgánica y el disolvente es seleccionado
del grupo constituido por metanol, etanol, propanol, isopropanol,
butanol, 2-butanol, t-butanol y
2-metoxietanol.
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la elución de la base libre de la etapa c) es llevada a
cabo mediante el uso de intercambiadores catiónicos de forma
Na^{+} o H^{+}.
5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
4, en el que los intercambiadores catiónicos son seleccionados del
grupo constituido por intercambiadores tipo gel o macroporosos
basados en poliestireno que tienen grupos ácido sulfónico.
6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
4, en el que el
2-amino-1,3-propanodiol
es recuperado por elución con amoníaco acuoso.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la elución del
2-amino-1,3-propanodiol
es controlada con el pH y llevada a cabo de manera tal que las
fracciones que tienen el contenido de impurezas más alto son
descartadas.
8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la elución del
2-amino-1,3-propanodiol
de la etapa c) es llevada a cabo mediante el uso de intercambiadores
aniónicos fuertes.
9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
8, en el que los intercambiadores aniónicos son seleccionados del
grupo constituido por intercambiadores tipo gel o macroporosos
basados en poliestireno con grupos dietilamonio o dimetilamonio.
10. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la precipitación del
2-amino-1,3-propanodiol
en la solución acuosa obtenida tras la etapa c) se lleva a cabo
mediante tratamiento con disolvente, cuando el máximo contenido de
agua es del 3%, a una temperatura en el intervalo entre -5ºC y
30ºC.
11. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la cristalización del
2-amino-1,3-propanodiol
en la solución acuosa obtenida tras la etapa c) se lleva a cabo
mediante tratamiento con disolvente, cuando el máximo contenido de
agua es del 20%, a una temperatura en el intervalo entre -5ºC y
30ºC.
12. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el disolvente es seleccionado del grupo
constituido por etanol, propanol, isopropanol, butanol,
2-butanol, t-butanol y
2-metoxietanol.
13. Procedimiento para la preparación de
2-amino-1,3-propanodiol,
con un contenido de impurezas orgánicas menor de 0,1% e impurezas
inorgánicas menor de 0,05%, cuando dichas impurezas son
principalmente inorgánicas o dicho
2-amino-1,3-propanodiol
está contaminado por una sal de ácido
5-amino-2,4,6-triyodoisoftálico,
comprendiendo el mencionado procedimiento las siguientes etapas:
- a)'
- preparación de una solución acuosa de 2-amino-1,3-propanodiol y elución de dicha solución en intercambiadores iónicos de acuerdo con la etapa c) de la reivindicación 1, para dar una solución acuosa de 2-amino-1,3-propanodiol;
- b)'
- precipitación o cristalización de 2-amino-1,3-propanodiol sólido con el disolvente de acuerdo con la etapa d) de la reivindicación 1.
14. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que con el fin de cristalizar oxalato de
2-amino-1,3-propanodiol
neutro en la mezcla hidroorgánica, el contenido de agua se encuentra
en el intervalo de 0% a 95% y la razón de pesos entre la sal y la
mezcla está en el intervalo de 1:1 a 1:10 partes en peso.
15. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que con el fin de cristalizar clorhidrato
de
2-amino-1,3-propanodiol
en la mezcla hidroorgánica, el contenido de agua se encuentra en el
intervalo de 0% a 10% (p/p) y la razón de pesos entre la sal y la
mezcla está en el intervalo de 1:0,5 a 1:10 partes en peso.
16. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que el disolvente orgánico de la mezcla
hidroorgánica es seleccionado del grupo constituido por etanol y
2-metoxietanol.
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