ES2242987T3 - Procedimiento para la purificacion de un aminoalcohol. - Google Patents

Procedimiento para la purificacion de un aminoalcohol.

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ES2242987T3
ES2242987T3 ES97952845T ES97952845T ES2242987T3 ES 2242987 T3 ES2242987 T3 ES 2242987T3 ES 97952845 T ES97952845 T ES 97952845T ES 97952845 T ES97952845 T ES 97952845T ES 2242987 T3 ES2242987 T3 ES 2242987T3
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Nicola Desantis
Franco Fedeli
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE 2 - AMINO - 1, 3 - PROPANODIOL, CON UN CONTENIDO DE IMPUREZAS ORGANICAS INFERIOR AL 0,1 % Y DE IMPUREZAS INORGANICAS, INFERIOR AL 0,05 %, QUE COMPRENDE LAS SIGUIENTES FASES: A) FORMACION DE UNA SAL DE 2 - AMINO - 1, 3 - PROPANODIOL CON UN ACIDO; B) CRISTALIZACION DE LA SAL RESULTANTE DE LA FASE A) A PARTIR DE UNA MEZCLA ACUOSA O HIDROORGANICA, CON UN DISOLVENTE SELECCIONADO A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR UN ALCOHOL DE FORMULA GENERAL R - OH, DONDE R ES UNA CADENA DE ALQUILO LINEAL O RAMIFICADA C 1 - C 6 , Y UN MONO ALQUILETER (C 1 - C 3 ) DEL GRUPO ALQUILCELOSOLVE (C 3 C 7 ); C) ELUCION DE LA BASE LIBRE UTILIZANDO INTERCAMBIADORES IONICOS, PARA PRODUCIR UNA DISOLUCION ACUOSA DE DICHA BASE; D) PRECIPITACION O CRISTALIZACION DEL 2 - AMINO - 1, 3 - PROPANODIOL A PARTIR DE UN DISOLVENTE TAL Y COMO SE DEFINE EN LA FASE B).

Description

Procedimiento para la purificación de un aminoalcohol.
El 2-amino-1,3-propanodiol de la fórmula (I), conocido como serinol, es ampliamente usado como unidad estructural en la síntesis de medios de contraste radiológico yodados no iónicos.
1
Se ha prestado gran atención a su preparación sintética, ya que el costo de dichos productos es bastante alto, mientras que se ha dado menos importancia a su purificación.
La principal aplicación industrial de este producto depende de la síntesis de muchos medios de contraste radiológico no iónicos, particularmente (S)-N-N'-bis-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidroxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-bencendicarboxamida, conocido con la denominación internacional Iopamidol (The Merk Index, Ed XI, página 799, Nº 4943).
Los médicos y autoridades que otorgan las autorizaciones del mercado de fármacos, requieren fármacos con niveles muy bajos de impurezas con el fin de limitar el número de efectos secundarios experimentados por los pacientes.
En lo que concierne a agentes de contraste yodados, se ha de tener un cuidado particular ya que las cantidades totales de producto que se administran son mucho mayores que las de otros fármacos. A modo de ejemplo, la dosis de agentes de contraste inyectadas pueden alcanzar o exceder los 150 g.
El alto nivel de pureza del compuesto de fórmula (I) es extremadamente importante para evitar subproductos y asegurar estándares de pureza altos en los productos finales.
En la literatura hay varios procedimientos de purificación del compuesto (I) como la destilación a vacío, que es el más ampliamente usado (por ejemplo los documentos US 5053545 y US 4221740), y un procedimiento para la purificación que provee para el uso de resinas de estireno-divinilbenceno, como XAD-2 (Véase el documento US-342868).
Además del serinol, se suministran comercialmente sus dos sales, esto es clorhidrato y oxalato que muestran un mejor manejo y estabilidad, comparados con la base libre. La síntesis y cristalización de estas sales ya han sido descritas en algunas patentes (por ejemplo en los documentos PE 348223 y US 5053545). La pureza descrita por los fabricantes es del 98%, por tanto no satisfactoria.
Como es ya conocido en la literatura (F. Uggeri y col., Journal of Chromatography, 432, 1988) los principales subproductos orgánicos del compuesto (I), cuya purificación es el objetivo de esta invención, son: N-metil-1-2,3-propanodiol, etanolamina, 2,3-diaminopropanol, pero también deben ser consideradas algunas impurezas inorgánicas, el isómero estructural del compuesto de fórmula (I), esto es decir 3-amino-1,2-propanodiol, conocido como isoserinol.
De acuerdo con el tipo de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I), los porcentajes de componentes principales de impurezas pueden variar marcadamente.
Por lo tanto es importante disponer de procedimientos de purificación selectivos para dichas impurezas.
Esta invención se refiere a un procedimiento para la purificación de 2-amino-1,3-propanodiol para obtener un producto caracterizado por tener un contenido de impurezas orgánicas menor de 0,1% y de impurezas inorgánicas menor de 0,05% que comprende las siguientes etapas:
a)
formación de una sal de 2-amino-1,3-propanodiol con un ácido, de preferencia ácido clorhídrico o ácido oxálico;
b)
cristalización de la sal formada en la etapa a) en agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico seleccionado del grupo constituido por un alcohol de fórmula R-OH, en la que R es una cadena lineal o ramificada de alquilo (C_{1}-C_{6}), un monoalquil (C_{1}-C_{3}) éter del grupo alquilo (C_{3}-C_{7}) celosolve;
c)
elución de la base libre usando intercambiadores iónicos para dar una solución acuosa de dicha base;
d)
precipitación o cristalización de la base libre en un disolvente seleccionado del grupo constituido por etanol, 2-butanol, n-butanol, t-butanol, isobutanol, pentanol, isopentanol, llevándose a cabo dicha precipitación/cristalización en presencia de un contenido máximo de agua de un 20%.
La cristalización de las sales formadas en la etapa a) puede ser llevada a cabo en una solución acuosa o hidroorgánica y son particularmente de preferencia los alcoholes de fórmula R-OH seleccionados del grupo constituido por metanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol y t-butanol y 2-metoxietanol.
Son particularmente útiles las técnicas de cristalización de los ya conocidos clorhidrato y oxalato de serinol, que serán ilustradas en detalle, ya que pueden dar productos directamente comercializables.
También hemos visto que obteniendo la base libre a partir de estas sales de acuerdo con la etapa c), usando intercambiadores de cationes H^{+} o Na^{+}, se obtiene la base libre además purificada por la acción cromatográfica llevada a cabo por la misma resina.
Esta técnica es muy innovadora con respecto a los procedimientos químicos que usan una base alcalina o alcalinotérrea para liberar estas sales, en particular hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio, desde la conversión de la sal en la base libre es cuantitativa y no se detectan trazas de impurezas inorgánicas en el producto resultante. La etapa de filtración de la sal inorgánica (por ejemplo oxalato de calcio, cloruro de sodio, cloruro de potasio), que causa pérdidas de producto debido a la dificultad en el lavado del panel de dicha sal en el filtro, es de este modo evitada.
El procedimiento de esta invención es particularmente ventajoso, a escala industrial, incluso por la remoción del color de las soluciones crudas y por la facilidad para automatizar el procedimiento por medio de un potenciómetro, conductímetro y refractómetro equipado con celdas de flujo.
Los intercambiadores catiónicos de preferencia son seleccionados del grupo constituido por intercambiadores tipo gel o macroporosos basados en poliestiereno que contienen grupos ácido sulfónico. Por ejemplo: C 20 MB (Duolite), Amberlite® IR 129 (Rhom & Haas), Amberjet® 1200 (Rhom & Haas) o alternativamente C 100 E (Purolite) o C 350 MB (Dow). En cualquier caso, pueden ser usados intercambiadores catiónicos análogos de diferentes fabricantes.
El compuesto de fórmula (I) es recuperado por elución con amoníaco acuoso, en particular el uso de amoníaco acuoso 4,7% permite la eliminación de impurezas inorgánicas. El amoníaco excedente es fácilmente eliminado por evaporación antes de la etapa d).
Cuando es necesario, la reacción puede ser controlada con el pH por lo que es muy fácil descartar las fracciones más impuras.
Pueden ser usados intercambiadores aniónicos fuertes para producir bases libres a partir de soluciones crudas que contengan una mezcla de ácido inorgánico u orgánico que puede ser insoluble en agua y capaz de formar una sal con serinol, teniendo por lo tanto una acción diferente de aquella llevada a cabo por los intercambiadores catiónicos. Este procedimiento, aunque excluye la acción cromatográfica en el compuesto de fórmula (I), da una base libre en una única etapa, aprovechando la mayor basicidad de las aminas terciarias del intercambiador aniónico comparada con el serinol.
Los intercambiadores aniónicos de preferencia son seleccionados del grupo constituido por intercambiadores aniónicos fuertes tales como intercambiadores tipo gel o macroporosos basados en poliestireno con dietilamonio o grupos dietilamonio.
Por ejemplo: Amberlite® IRA 420 u otros tipos con características análogas (por ejemplo A 400 Purolite, SA 12 A Diaion, SBR-P Dowex).
También para este procedimiento, pueden usarse sistemas de control, como potenciómetros, conductímetros y refractómetros, haciendo que el procedimiento sea más fácilmente explotable y automatizable.
Como ya se ha citado, los procedimientos de la literatura enseñan la manera de obtener serinol sólido por medio de destilación a vacío, hemos encontrado un procedimiento simple y efectivo para llegar al mismo producto sin someter al producto a tratamiento térmico dañino prolongado.
Tras la elución de la base libre a través de los intercambiadores iónicos, se obtiene una solución acuosa del compuesto de fórmula (I) que, tras ser concentrada, puede causar la cristalización o precipitación de la base libre.
Si el contenido de agua es menor que 3% se produce precipitación, de otra manera es más provechoso operar con un contenido máximo de agua de un 20% de acuerdo con el tipo de disolvente usado para la cristalización.
El procedimiento comprende una precipitación a temperaturas en el intervalo desde -5ºC hasta 30ºC de acuerdo con el disolvente usado.
Cuando las impurezas son principalmente inorgánicas o el compuesto de fórmula (I) está contaminado con una sal de ácido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftálico, esta invención también se refiere a un procedimiento para la purificación de 2-amino-1,3-propanodiol con las mismas características previamente citadas de pureza, dicho procedimiento comprende las siguientes etapas:
a)'
preparación de una solución de 2-amino-1,3-propanodiol y elución de dicha solución en intercambiadores iónicos bajo las condiciones descritas anteriormente para dar una solución acuosa de 2-amino-1,3-propanodiol;
b)'
precipitación o cristalización de 2-amino-1,3-propanodiol sólido con un alcohol de fórmula R-OH, bajo las condiciones descritas anteriormente.
Cuando solo están presentes impurezas orgánicas en el 2-amino-1,3-propanodiol y llegan a un 2%, el compuesto de fórmula (I) puede ser purificado por precipitación o cristalización con un alcohol de fórmula R-OH, de acuerdo con las condiciones descritas anteriormente.
Los procedimientos analíticos usados para evaluar la calidad de aminopropanodioles están descritos en la publicación (F. Uggeri y col., Journal of Chomatography, 432, 1988) citada anteriormente.
Con la finalidad de tener una visión más clara y simple de esta invención, se da a continuación una lista de sales que pueden ser usadas para el compuesto (I), mientras que los procedimientos son ilustrados en los ejemplos.
1) Oxalato de serinol neutro
La preparación de la sal neutra con ácido oxálico es conocida; puede ser fácilmente cristalizada en agua trabajando con soluciones que tengan una concentración de agua en el intervalo desde 12,5% hasta 90% (p/p).
Los rendimientos resultantes son mayores al 8% con una alta pureza. De hecho, pueden ser obtenidas sales con un contenido de impurezas orgánicas menor que 0,3% y con la remoción prácticamente completa de las impurezas inorgánicas.
Además, el isómero estructural isoserinol es totalmente eliminado de manera selectiva con este procedimiento. La razón de pesos entre agua y sal está en el intervalo de entre 1:0,5 y 1:10, de acuerdo con el nivel de purificación deseado.
Como ya se ha citado, hemos encontrado que el uso de un disolvente orgánico mezclado con agua durante la cristalización puede de manera análoga reducir la formación de subproductos y soluciona el problema relacionado con las dificultades en la filtración de la sal cristalizada en agua.
En particular, la actividad purificadora es mayor con respecto a subproductos con características liofílicas conocidos y no conocidos tales como aminas secundarias y terciarias que pueden estar presentes y la capacidad de eliminar el isómero, isoserinol, se mantiene de manera completa o dentro de valores residuales de 0,1%. Los disolventes orgánicos usados son alcoholes de fórmula general R-OH, descritos anteriormente, así como los alcoholes y glicoles de monoalquiléter particularmente de preferencia.
El contenido de agua en el caso de oxalato de serinol neutro en la precipitación hidroorgánica puede estar en el intervalo desde 0% hasta 95%.
La razón de pesos entre el oxalato del compuesto (I) neutro y el disolvente puede estar en el intervalo entre 1:1 y 1:10 partes en peso.
2) Clorhidrato de serinol
El serinol forma una sal fácilmente con el ácido clorhídrico. La sal no es cristalizable en agua debido a su gran solubilidad.
Diferentes patentes describen la preparación de clorhidrato de serinol como producto final crudo, por lo tanto la cristalización de dicha sal es una ventaja remarcable, siendo la misma sal un producto que se provee comercialmente.
Algunas patentes, tales como el documento US 5053545, explican el clorhidrato como un intermedio sintético que es convertido en la base libre a través de la reacción de la sal con hidróxido de sodio.
Otras patentes, como el documento PE 348223, dan ejemplos de la cristalización de sales usando alcoholes de bajo peso molecular para serinol.
La sal puede ser obtenida por acción de ácido clorhídrico acuoso en la etapa final o alternativamente, cuando esta técnica es usada para purificación, la base libre puede ser disuelta en disolventes orgánicos y por lo tanto se agrega cloruro de hidrógeno hasta saturación.
La cristalización de la sal, de acuerdo con el procedimiento de esta invención, se lleva a cabo con mezclas hidroorgánicas en las que el contenido de agua oscila, para clorhidrato de serinol, desde 0% hasta 10% (p/p) mientras que la razón sal/disolvente puede variar desde 1:0,5 hasta 1:10 (p/p) a una temperatura de cristalización en el intervalo desde -5ºC hasta 15ºC.
Los disolventes orgánicos de preferencia son etanol y 2-metoxietanol.
Los siguientes ejemplos tienen la intención de ilustrar las mejores condiciones experimentales para llevar a cabo el procedimiento de esta invención.
Ejemplo 1 Purificación de oxalato de serinol neutro
Se diluyen 300 g de oxalato de serinol neutro que contiene un 2% de subproductos orgánicos y 8% de subproductos inorgánicos (cloruro de sodio, sulfato de sodio) en 600 g de agua a 80ºC. Se mantiene la solución a 80ºC durante 1 h. Se agregan 10 g de carbón activado y la mezcla es mantenida a la misma temperatura con agitación durante 1 h. Luego la mezcla se filtra a 80ºC y se elimina el carbón por un lavado con 120 g de agua precalentada a 80ºC. Seguidamente la solución se enfría lentamente hasta 30ºC en 2 h, después hasta 0-1ºC, manteniendo la temperatura durante 2 h. Posteriormente se filtra bajo vacío (20 mmHg) y se lava con 300 g de metanol acuoso 50% (p/p) preenfriado a 0-1ºC. Después de un secado a 70ºC durante 12 h a 12 mmHg, se obtienen 250 g de producto seco.
Elución de la base libre
El producto resultante se disuelve en agua dando de este modo una solución al 15% en peso. La solución se percola en 1200 ml de intercambiador catiónico en forma de protones H+ Amberjet® 1200, obtenido por lavado de la resina a pH neutro.
El serinol se eluye con 1200 ml de amoníaco acuoso 4,7% a aproximadamente 2 BV/h (Volumen del Lecho/hora). La resina se lava a pH neutro con agua desionizada (aprox. 2 l). La solución resultante se evapora dando un residuo que luego se disuelve con 200 g de 2-butanol anhidro y se evapora dando un residuo, concentrado bajo vacío (7 mmHg) dando un residuo con un contenido de agua < 0,3%.
Precipitación de la base libre
El residuo se disuelve con 1150 g de 2-butanol, luego se enfría hasta -3ºC, se mantiene la temperatura durante 3 h. Se filtra el serinol y se lava con 1200 g de 2-butanol preenfriado a 0ºC, se seca a 30ºC bajo vacío (3 mmHg) durante 12 h dando 240 g de serinol seco.
Rendimiento total, 70%. Subproductos orgánicos totales, 0,05% libre de ceniza.
Ejemplo 2 Alternativa al Ejemplo 1 usando metanol como disolvente
Se disuelven 300 g de oxalato de serinol neutro que contiene 1% de subproductos orgánicos en 1000g de agua a 80ºC. La solución se decolora con 1,5 g de carbón activado y filtrada a 80ºC, luego enfriada hasta 60ºC y se agregan 1000 g de metanol anhidro. Se mantiene la temperatura a 17ºC durante 5 h. El producto resultante se filtra y se lava con 150 g de metanol, luego se seca a 60ºC (12 mmHg) durante 12 h dando 285 g de producto seco. La base libre se obtiene de acuerdo con el Ejemplo 1.
Cristalización de la base libre
El residuo se disuelve con 1150 g de 2-butanol con 5% de agua. Luego se enfría hasta -3ºC, y se mantiene la temperatura durante 3 h. El producto se filtra y lava con 120 g de 2-butanol preenfriado a 0ºC, se seca a 30ºC bajo vacío (3 mmHg) durante 12 h.
Rendimiento total, 90%. Subproductos orgánicos totales, 0,06% libre de cenizas.
Ejemplo 3 Alternativa al Ejemplo 1 usando etanol como disolvente
Se disuelven 300 g de oxalato de serinol neutro que contiene 1,5% de subproductos orgánicos y 3% de subproductos inorgánicos en 800 g de agua a 80ºC.
La solución se decolora con 1,5% de carbón activado y se filtra a 80ºC, luego se enfría hasta 60ºC y se agregan 800 g de etanol anhidro. Se baja la temperatura hasta 17ºC durante 5 h. El producto resultante se filtra y lava con 200 g de metanol 95% (p/p), luego se seca a 60ºC (12 mmHg) durante 12 h dando 285 g de producto seco. La base libre se obtiene de acuerdo con el Ejemplo 1 usando n-butanol como disolvente para obtener el producto anhidro.
Cristalización de la base libre
El residuo se disuelve con 1000 g de n-butanol (contenido de agua 5%), luego se enfría hasta -3ºC, y la temperatura se mantiene durante 3 h. El serinol se filtra y lava con 120 g de n-butanol preenfriado a 0ºC, se seca a 30ºC bajo vacío (3 mmHg) durante 12 h.
Rendimiento total, 90%. Subproductos orgánicos totales, 0,06% libre de cenizas.
Ejemplo 4 Purificación del clorhidrato de serinol
Se disuelven 300 g de clorhidrato de serinol que contienen 1% de subproductos orgánicos, que comprenden 0,2% de isoserinol y 0,3% de metilserinol, en 450 g de 2-metoxietanol a 90ºC. La solución resultante se enfría gradualmente hasta 15ºC y la temperatura se mantiene durante 2 h. El precipitado se filtra y lava con 40 g de 2-metoxietanol preenfriado a 0ºC. Rendimiento primera cosecha: 90%.
Las aguas madre se concentran hasta 750 g y se precipita una segunda cosecha repitiendo el procedimiento. Rendimiento segunda cosecha: 10%.
Se obtienen 285 g de producto entre la primera y la segunda cosecha, se seca a 60ºC (12 mmHg) durante 12 h. El clorhidrato se convierte en la base libre siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
Rendimiento total, 87%. Subproductos orgánicos totales, 0,1% libre de cenizas.
Ejemplo 5 Purificación de serinol que contiene ácido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftálico.
Se disuelven 200 g de serinol que contiene 10% de ácido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftálico, 10% de sustancias inorgánicas y 0,4% de impurezas orgánicas en 2000 g de agua. La solución se percola en 1200 ml de intercambiador catiónico en forma Na^{+} C 350 MB, obtenido por el lavado del lecho hasta pH neutro. El serinol se eluye con 1200 ml de amoníaco acuoso 4,7% (p/p) a aproximadamente 2 BV/h. La resina se lava hasta pH neutro con agua desionizada (aprox. 2 l). La solución resultante se concentra hasta un residuo y se disuelve con 400 g de iso-butanol.
Precipitación de la base libre
El residuo se disuelve con 1000 g de iso-butanol, luego se enfría hasta -3ºC, y se mantiene la temperatura durante 3 horas. El serinol se filtra y lava con 100 g de disolvente preenfriado a 0ºC, se seca a 30ºC bajo vacío (3 mmHg) durante 12 horas.
Rendimiento total, 85%. Subproductos orgánicos totales, 0,08% libre de cenizas.
Alternativa al ejemplo 4
Se disuelven 300 g de sal de serinol obtenida con ácido clorhídrico, con 5% de sulfato de sodio y 1,0% de impurezas orgánicas en 3000 g de agua. La solución se percola en 2000 ml de intercambiador aniónico IRA 420 y el lecho se lava hasta pH neutro, a aproximadamente 2 BV/h. El serinol es recuperado reduciendo el eluido a un residuo de aproximadamente 220 g con 10% (p/p) de agua.
Precipitación de la base libre
El residuo se disuelve con 1000 g de iso-pentanol. Luego se enfría hasta -3ºC, y se mantiene la temperatura durante 3 horas. El serinol se filtra y se lava con 100 g de isopentanol preenfriado a 0ºC, se seca a 30ºC bajo vacío (3 mmHg) durante 2 horas.
Rendimiento total, 85%. Subproductos orgánicos totales, 0,08% libre de cenizas.
Ejemplo 7 Cristalización de la base libre
Se disuelven 200 g de serinol que contiene un 1% de sustancias inorgánicas y un 1% de impurezas orgánicas en 600 g de isopentanol con 10% de agua calentando hasta 40ºC, si se desea. Luego se enfría hasta -3ºC, y se mantiene la temperatura durante 6 horas. El serinol se filtra y lava con 120 g de disolvente anhidro preenfriado a 0ºC, se seca a 30ºC bajo vacío (3 mmHg) durante 12 horas.
Rendimiento total, 78%. Subproductos orgánicos totales, 0,01% libre de cenizas.
Ejemplo 8 Preparación de Iopamidol usando el serinol purificado como se ha descrito anteriormente
Se disuelven 680 g de dicloruro de ácido S-(-)-5-((2-acetiloxi)-1-oxopropil)amino)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxílico (preparado como se describe en el documento WO 96/37460) en 1360 g de dimetilacetamida a temperatura ambiente y después de enfriar a 15ºC [solución A].
Se disuelven 181 g de 2-amino-1,3-propanodiol purificado con el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 1 en 1360 g de dimetilacetamida y se agrega a la solución A en 1 hora a 8-15ºC con agitación. La reacción se completa luego de diez horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentra a 100ºC a 10 milibares hasta que el 98% del disolvente se haya destilado.
Se agregan 1700 g de agua al residuo y la solución se purifica usando el procedimiento descrito en el documento WO 97/30735.
Rendimiento en Iopamidol seco: 94%.
Contenido de subproductos, determinado con procedimiento HPLC (de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento USP XXIII-NF, 1996, Vº supl.) = 0,11%.
El subproducto N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-N'-(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-hidroxi-1-oxopropil)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida, proveniente del isoserinol, está por debajo de los límites de detección.
No se detecta la presencia de otros subproductos derivados de 3-amino-1,2-propanodiol (véase como referencia Pharmeuropa, 6, 343-345, 1994).

Claims (16)

1. Procedimiento para la preparación de 2-amino-1,3-propanodiol, con un contenido de impurezas orgánicas menor de 0,1% e impurezas inorgánicas menor de 0,05%, que comprende las siguientes etapas:
a)
formación de una sal de 2-amino-1,3-propanodiol con un ácido;
b)
cristalización de la sal resultante en la etapa a) en agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico seleccionado del grupo constituido por un alcohol de fórmula general R-OH, en la que R es una cadena alquílica lineal o ramificada, y un monoalquil (C_{1}-C_{3}) éter del grupo alquilo (C_{3}-C_{7}) celosolve;
c)
elución de la base libre usando intercambiadores iónicos para dar una solución acuosa de dicha base;
d)
precipitación o cristalización de la base libre con un disolvente seleccionado del grupo constituido por etanol, 2-butanol, n-butanol, t-butanol, isobutanol, pentanol, isopentanol, llevándose a cabo dicha precipitación/cristalización en presencia de un máximo contenido de agua del 20%.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal de la etapa a) se forma con ácido clorhídrico o ácido oxálico.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cristalización de la sal de la etapa b) es llevada a cabo en una solución hidroorgánica y el disolvente es seleccionado del grupo constituido por metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, t-butanol y 2-metoxietanol.
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la elución de la base libre de la etapa c) es llevada a cabo mediante el uso de intercambiadores catiónicos de forma Na^{+} o H^{+}.
5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que los intercambiadores catiónicos son seleccionados del grupo constituido por intercambiadores tipo gel o macroporosos basados en poliestireno que tienen grupos ácido sulfónico.
6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el 2-amino-1,3-propanodiol es recuperado por elución con amoníaco acuoso.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la elución del 2-amino-1,3-propanodiol es controlada con el pH y llevada a cabo de manera tal que las fracciones que tienen el contenido de impurezas más alto son descartadas.
8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la elución del 2-amino-1,3-propanodiol de la etapa c) es llevada a cabo mediante el uso de intercambiadores aniónicos fuertes.
9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que los intercambiadores aniónicos son seleccionados del grupo constituido por intercambiadores tipo gel o macroporosos basados en poliestireno con grupos dietilamonio o dimetilamonio.
10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la precipitación del 2-amino-1,3-propanodiol en la solución acuosa obtenida tras la etapa c) se lleva a cabo mediante tratamiento con disolvente, cuando el máximo contenido de agua es del 3%, a una temperatura en el intervalo entre -5ºC y 30ºC.
11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cristalización del 2-amino-1,3-propanodiol en la solución acuosa obtenida tras la etapa c) se lleva a cabo mediante tratamiento con disolvente, cuando el máximo contenido de agua es del 20%, a una temperatura en el intervalo entre -5ºC y 30ºC.
12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el disolvente es seleccionado del grupo constituido por etanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, t-butanol y 2-metoxietanol.
13. Procedimiento para la preparación de 2-amino-1,3-propanodiol, con un contenido de impurezas orgánicas menor de 0,1% e impurezas inorgánicas menor de 0,05%, cuando dichas impurezas son principalmente inorgánicas o dicho 2-amino-1,3-propanodiol está contaminado por una sal de ácido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftálico, comprendiendo el mencionado procedimiento las siguientes etapas:
a)'
preparación de una solución acuosa de 2-amino-1,3-propanodiol y elución de dicha solución en intercambiadores iónicos de acuerdo con la etapa c) de la reivindicación 1, para dar una solución acuosa de 2-amino-1,3-propanodiol;
b)'
precipitación o cristalización de 2-amino-1,3-propanodiol sólido con el disolvente de acuerdo con la etapa d) de la reivindicación 1.
14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que con el fin de cristalizar oxalato de 2-amino-1,3-propanodiol neutro en la mezcla hidroorgánica, el contenido de agua se encuentra en el intervalo de 0% a 95% y la razón de pesos entre la sal y la mezcla está en el intervalo de 1:1 a 1:10 partes en peso.
15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que con el fin de cristalizar clorhidrato de 2-amino-1,3-propanodiol en la mezcla hidroorgánica, el contenido de agua se encuentra en el intervalo de 0% a 10% (p/p) y la razón de pesos entre la sal y la mezcla está en el intervalo de 1:0,5 a 1:10 partes en peso.
16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el disolvente orgánico de la mezcla hidroorgánica es seleccionado del grupo constituido por etanol y 2-metoxietanol.
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