NO318033B1

NO318033B1 - Fremgangsmate ved rensing av et aminalkohol

Info

Publication number: NO318033B1
Application number: NO19983564A
Authority: NO
Inventors: Nicola Desantis; Franco Fedeli
Original assignee: Dibra Spa
Priority date: 1996-12-04
Filing date: 1998-08-03
Publication date: 2005-01-24
Also published as: EP0883597A1; NO983564L; WO1998024755A1; US5866719A; ES2242987T3; AU5658098A; DE69733410T2; JP4190032B2; NO983564D0; IT1286523B1; PT883597E; JP2000505807A; ITMI962546A0; ITMI962546A1; ZA9710864B; EP0883597B1; DE69733410D1

Description

Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte ved fremstilling av 2-amino-l,3-propandiol.

2-amino-l,3-propandiol med formel (I), kjent som serinol, er bredt anvendt som byggekloss i syntesen av ikke-ioniske ioderte røntgenkontrastmidler.

Stor oppmerksomhet har blitt viet dens syntetiske fremstilling fordi kostnaden av slike produkter er ganske høy, mens dens rensing har blitt betraktet som mindre interessant.

Den industrielle hovedanvendelsen av dette produktet er avhengig av syntesen av mange ikke-ioniske røntgenkontrast-midler, spesielt (S)-N,N'-bis-[2-hydroksy-l-(hydroksy-metyl)etyl]-5-[(2-hydroksy-l-oksopropyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzendikarboksamid, kjent under den internasjo-nale betegnelsen Iopamidol (The Merck Index, XI utg., s. 799, nr. 4943.).

Leger og myndigheter som utsteder markedsføringstillatelse krever legemidler med svært lave nivåer av urenheter for å begrense antallet bieffekter erfart av pasienter.

Hva angår ioderte kontrastmidler må spesiell forsiktighet utvises fordi den totale mengden av foreskrevet produkt er mye høyere enn for andre legemidler. Som et eksempel kan den injiserte kontrastmiddeldosen være 150 g eller mer.

Det høye renhetsnivået til forbindelsen med formel (I) er ekstremt viktig for å unngå biprodukter og sikre høye ren-hetsstandarder i de endelige produktene.

I litteraturen er det beskrevet en rekke rensemetoder for forbindelse (I) slik som vakuumdestillasjon, som er den mest brukte (for eksempel US 5053545, US 4221740), og en renseprosess som foreskriver anvendelsen av styren-divinyl-benzenharpikser, slik som XAD-2 (se US 342868).

Utover serinol er to av dens salter kommersielt fremskaffet, dvs. hydroklorid og oksalat som viser en bedre stabi-litet og håndtering sammenlignet med den frie basen. Syntesen og krystalliseringen av disse saltene er allerede blitt beskrevet i noen patenter {for eksempel EP 348223, US 5053505). Renheten rapportert av produsentene er 98 %, og er derfor utilfredsstillende.

Som allerede kjent fra litteraturen (F. Uggeri et al., Journal of Chromatography, 432, 1988) er de organiske hovedbiproduktene til forbindelse (I), hvis rensing er hen-sikten med denne oppfinnelsen: N-metyl-l-amino-2,3-propan-diol, etanolamin, 2,3-diaminopropanol, 1,3-diaminopropanol, glyserin og 2-aminopropanol, men også noen uorganiske urenheter, den strukturelle isomeren av forbindelse med formel (I), dvs. 3-amino-l,2-propandiol, kjent som isoserinol må betraktes.

Avhengig av den industrielle syntesetypen av forbindelsen med formel (I) kan prosentene av hovedforurensningskompo-nentene variere betraktelig.

Derfor er det viktig å ha tilgjengelig selektive rensefrem-gangsmåter for forurensningene.

Denne oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for rensingen av 2-amino-l,3-propandiol, for å oppnå et produkt særpreget ved et innhold av organiske urenheter lavere enn 0,1 %, uorganiske urenheter lavere enn 0,05 % og vanninnhold på maksimum 20 % omfattende de følgende trinnene:

a) dannelse av et 2-amino-l,3-propandiolsalt med en syre, fortrinnsvis saltsyre eller oksalsyre; b) krystallisering av saltet resulterende fra trinn a) fra vann eller en blanding av vann og organisk løsemiddel valgt fra gruppen bestående av en alkohol med generell formel R-OH, hvor R er en C1-C6 rett eller forgrenet alkylkjede og mono (C1-C3)alkyleter av (C3-C7)alkylcellosolv-gruppen; c) eluering av den frie basen ved å bruke ionebyttere for å gi en vandig løsning av basen; d) presipitering eller krystallisering av den faste 2-amino-1,3-propandiolen fra et løsemiddel valgt fra gruppen

bestående av 2-butanol, n-butanol, iso-butanol, isopentanol og vandig isopentanol.

Spesielt nyttige er krystalliseringsteknikkene av de allerede kjente hydrokloridene og nøytrale oksalat av serinol som vil bli illustrert i detalj fordi de kan gi direkte salgbare produkter.

Vi har også funnet at ved å oppnå den frie basen fra disse saltene i henhold til trinn c) ved å bruke H+<-> eller Na<+->form kationbyttere, gis det en fri base ytterligere renset ved den kromatografiske virkningen utført av de samme har-piksene.

Denne teknikken er svært innovativ med hensyn til de kje-miske fremgangsmåtene ved å bruke en alkali- eller jordal-kalibase for å frigjøre disse saltene, spesielt natriumhydroksid, kaliumhydroksid og kalsiumhydroksid siden saltover-føringen til fri base er kvantitativ og ingen spor av uorganiske urenheter detekteres i det resulterende produktet. Således unngås filtreringstrinnet av det uorganiske saltet (for eksempel kalsiumoksalat, natriumklorid, kalium-klorid) som forårsaker produkttap på grunn av den vanske-lige vaskingen av saltpanelet på filteret.

Anvendelsen av fremgangsmåten til denne oppfinnelsen er spesielt fordelaktig i en industriell skala, selv for fjerningen av fargen fra råløsningene og den enkle automatise-ringen av fremgangsmåten ved hjelp av et potensiometer, konduktivimeter og referaktometer utstyrt med flowceller.

De foretrukne kationbytterne velges fra gruppen bestående av gel eller makroporøse polystyrenbaserte byttere som har sulfonsyregrupper. For eksempel C 20 MB (Duolite), Amberlite® IR 120 (Rhom & Haas), Amberjet® 1200 (Rhom & Haas) eller alternativt C 100 E (Purolite) eller C 350 MB (Dow). I ethvert tilfelle kan analoge kationiske byttere fra forskjellige produsenter anvendes.

Forbindelsen med formel (I) gjenvinnes ved eluering med vandig ammoniakk, spesielt anvendelsen av 4,7 % vandig ammoniakk tillater eliminering av uorganiske urenheter. Overskuddet med ammoniakk fjernes lett ved inndampning før trinn d).

Når det er nødvendig, kan reaksjonen overvåkes gjennom pHen. Således er det svært enkelt å kaste de mest foruren-sede fraksjonene.

Sterke anionbyttere kan anvendes for å fremskaffe en fri base fra en råløsning inneholdende en blanding av uorganisk eller organisk syre som kan være vannuløselig og i stand til å saltgjøre serinol, og således ha en ulik virkning fra den utført av kationbyttere. Selv om den ekskluderer en kromatografisk virkning på forbindelsen med formel (I), gir denne fremgangsmåten en fri base i et enkelt trinn og nyt-tiggjør den høyere basisen av tertiære aminer av anionbyt-teren sammenlignet med serinol.

De foretrukne anionbyttere velges fra grupper bestående av sterke anionbyttere slik som gel eller makroporøse polystyrenbaserte byttere med dietylammonium eller dimetylammo-niumgrupper.

For eksempel: Amberlite® IRA 420 eller andre typer med analoge trekk (for eksempel A 400 Purolite, SA 12 A Diaion, SBR-P Dowex).

Også for denne fremgangsmåten kan kontrollsystemer slik som potensiometer, konduktiometer og refraktometer anvendes og gjør fremgangsmåten enklere utnyttbar og automatisert.

Som allerede nevnt benytter fremgangsmåtene beskrevet i litteraturen vakuumdestillasjon for å gi fast serinol, mens vi har funnet en enkel og effektiv fremgangsmåte for å oppnå det samme målet uten å underkaste produktet en for-lenget skadelig termisk behandling.

Etter eluering av den frie basen gjennom ionebyttere oppnås en vandig løsning av forbindelsen med formel (I) som, etter konsentrering kan forårsake krystallisering eller presipitering av den frie basen.

En presipitering forekommer dersom vanninnholdet er lavere enn 3 %. Det er forøvrig mer fordelaktig å operere med et maksimum vanninnhold på 20 % i henhold til typen av løse-middel anvendt for krystallisering.

Spesielt foretrukket er krystalliseringsløsemidlene valgt fra gruppen bestående av etanol, 2-butanol, n-butanol, t-butanol, isobutanol, isopentanol og vandig isopentanol.

Fremgangsmåten omfatter en presipitering ved temperaturer som strekker seg fra -5 °C til 30 °C i henhold til det an-vendte løsemidlet.

Når forurensningene hovedsakelig er uorganiske eller forbindelsen med formel (I) er kontaminert med et salt av 5-amino-2,4,6-triiodisoftalsyre, kan rensingen av 2-amino-1,3-propandiol med de samme tidligere renhetsegenskaper, omfatte de følgende trinnene: i) fremstilling av en vandig løsning av 2-amino-l,3-pro-pandiol og eluering av løsningen på ionebyttere under de tidligere beskrevne betingelsene (trinn c) for å gi en vandig løsning av 2-amino-l,3-propandiol;

ii) presipitasjon eller krystallisering av fast 2-amino-1,3-propandiol fra løsemidlet i henhold til trinn d beskrevet ovenfor.

De analytiske fremgangsmåtene anvendt for å evaluere kvali-teten til aminopropandiolene er rapportert i den tidligere nevnte publikasjonen (F. Uggeri et al.. Journal of Chromatography, 432, 1988).

For å ha et klarere og enklere innblikk i denne oppfinnelsen gis en liste av saltene som kan anvendes for forbindelsen (I) under, mens fremgangsmåtene er illustrert i eksemp-lene.

1) Serinol nøytralt oksalat

Fremstillingen av nøytralt salt med oksalsyre er kjent; det kan enkelt krystalliseres fra vann ved å arbeide med løs-ninger som har en konsentrasjon som strekker seg fra 12,5 % til 90 % (vekt/vekt) i vann. De resulterende utbyttene er høyere enn 80 % med en høy renhet. Faktisk oppnås salter med et innhold av organiske urenheter lavere enn 0,3 % og den praktisk talt fullstendige fjerningen av uorganiske urenheter. I tillegg fjernes den strukturelle isomeren isoserinol fullstendig på en selektiv måte med denne fremgangsmåten. Vektforholdet mellom vann og salt strekker seg mellom 1:0,5 og 1:10 i henhold til det ønskede rensenivået. Som allerede beskrevet har vi funnet ut at anvendelsen av et organisk løsemiddel blandet med vann under krystalliseringen tilsvarende kan redusere biproduktene og overvinne problemet forbundet med den brysomme filtreringen av saltet krystallisert fra vann.

Spesielt er renseaktiviteten høyere med hensyn til kjente og ukjente biprodukter med lipofile karakteristikker slik som sekundære og tertiære aminer som kan være til stede, og kapasiteten for å fjerne isomeren, isoserinol, beholdes på en fullstendig måte eller innenfor residuverdier på 0,1 %. De organiske løsemidlene anvendt er alkoholene med generell formel R-OH som beskrevet over, samt de spesielt foretrukne alkoholene og monoalkyleterglykoler.

Hva gjelder det nøytrale oksalatet av serinol i de hydroorganiske presipitasjonsblandingene kan vanninnholdet strekke seg fra 0 % til 95 %.

Vektforholdet mellom det nøytrale oksalatet av forbindelse (I) og løsemidlet kan strekke seg mellom 1:1 til 1:10 vekt-enheter.

2) Serinolhydroklorid

Serinol omdannes lett til salt med saltsyre. Saltet er ikke krystalliserbart fra vann på grunn av sin høye løse-lighet. Ulike patenter beskriver fremstillingen av serinolhydroklorid som ubearbeidet sluttprodukt. Derfor er krystalliseringen av slike salter svært fordelaktig da det er det samme saltet som et kommersielt fremskaffet produkt. Noen patenter slik som US 5053545 illustrerer hydroklorid som syntetisk intermediat som konverteres til fri base gjennom reaksjon av saltet med natriumhydroksid.

Andre patenter slik som EP 348223 gir eksempler på krystallisering av salter ved å bruke lavmolekylærvekt alkoholer for serinol.

Saltet kan oppnås gjennom virkningen av vandig saltsyre i det endelige trinnet eller, alternativt, når denne teknikken anvendes for rensing kan den frie basen løses i organiske løsemidler og derfor tilsettes hydrogenklorid opp til metting.

Saltkrystallisering i henhold til fremgangsmåten av denne oppfinnelsen utføres gjennom hydroorganiske blandinger hvor vanninnholdet strekker seg for serinolhydroklorid fra 0 % til 10 % (vekt/vekt), mens salt/løsemiddelrationen kan strekke seg fra 1:0,5 til 1:10 (vekt/vekt) ved en krystal-liseringstemperatur som strekker seg fra -5 °C til 15 °C.

Foretrukne organiske løsemidler er etanol og 2-metoksyetanol.

De følgende eksempler er ment å illustrere de beste ekspe-rimentelle betingelsene for å utføre fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen.

Eksempel 1

Rensing av serinol nøytralt oksalat.

300 g av ubearbeidet serinol nøytralt oksylat inneholdende 2 % organiske biprodukter og 8 % uorganiske biprodukter (natriumklorid, natriumsulfat) fortynnes i 600 g vann ved 80 °C. Løsningen holdes ved 80 °C i en time. 10 g akti-vert kull tilsettes og blandingen holdes under røring ved den samme temperaturen i en time. Deretter filtreres blandingen ved 80 °C og kullet fjernes ved vasking med 120 g vann forhåndsvarmet til 80 °C. Deretter avkjøles løsningen langsomt til 30 °C i 2 timer, deretter til 0-1 °C, temperaturen holdes i 2 timer. Den filtreres under vakuum (20 mmHg) og vaskes med 300 g 50 % vandig metanol (vekt/vekt) forhåndskjølt til 0-1 °C. Etter tørking ved 70 °C i 12 timer ved ca. 1,6 kPa oppnås 250 g tørt produkt.

Eluering av den frie basen

Det resulterende produktet løses i vann og gir således en 15-vektprosent løsning. Løsningen filtreres på 1200 ml H+<->form kationbytter Amberjet® 1200, oppnådd ved å vaske harpikset ved en nøytral pH.

Serinol elueres med 1200 ml 4,7 % vandig ammoniakk ved ca. 2 BV/t. Harpikset vaskes til nøytral pH med avionisert vann (ca. 2 1). Den resulterende løsningen dampes inn til et residu og løses deretter i 200 g vannfri 2-butanol og dampes inn til et residu under vakuumkonsentrering (ca. 0,933 kPa) for å gi et residu med et vanninnhold < 0,3 %.

Presipitering av den frie basen

Residuet løses i 1150 g 2-butanol og avkjøles deretter til -3 °C. Temperaturen holdes i 3 timer. Serinol filtreres og vaskes med 120 g 2-butanol forhåndskjølt til 0 °C, tørkes ved 30 °C under vakuum (ca. 0,4 kPa) i 12 timer for å gi 240 g tørr serinol.

Totalutbytte 70 %. Totale organiske biprodukter 0,05 % askefritt.

Eksempel 2

Alternativ til eksempel 1 ved å bruke metanol som løsemiddel.

300 g serinol nøytralt oksalat inneholdende 1 % organiske biprodukter løses i 1000 g vann ved 80 °C. Løsningen avfarges med 1,5 g aktivt kull og filtreres ved 80 °C, og av-kjøles deretter til 60 °C og 1000 g vannfri metanol tilsettes. Temperaturen holdes ved 17 °C i 5 timer. Det resulterende produktet filtreres og vaskes med 150 g metanol og tørkes deretter ved 60 °C (ca. 1,6 kPa) i 12 timer for å gi 285 g tørt produkt. Den frie basen oppnås i henhold til eksempel 1.

Fri basekrystallisering

Residuet løses med 1150 g 5 % vann/2-butanol. Deretter av-kjøles den til -3 °C og temperaturen holdes i 3 timer. Produktet filtreres og vaskes med 120 g 2-butanol forhånds-kjølt i 0 °C, tørkes ved 30 °C under vakuum (ca. 0,4 kPa) i 12 timer.

Totalt utbytte 90 %. Totale organiske biprodukter 0,06 % askefritt.

Eksempel 3

Alternativ til eksempel 1 ved å bruke etanol som løsemiddel 300 g serinol nøytralt oksalat inneholdende 1,5 % organiske biprodukter og 3 % uorganiske biprodukter løses i 800 g vann ved 80 °C.

Løsningen avfarges med 1,5 g aktivt kull og filtreres ved 80 °C, avkjøles deretter til 60 °C og 800 g vannfri etanol tilsettes. Temperaturen senkes til 17 °C i 5 timer. Det resulterende produktet filtreres og vaskes med 200 g 95 % metanol (vekt/vekt) og tørkes deretter ved 60 °C (ca. 1,6 kPa) i 12 timer for å gi 285 g tørt produkt. Den frie basen oppnås i henhold til eksempel 1 ved å bruke n-butanol som anhydriseringsløsemiddel.

Fri basekrystallisering

Residuet løses med 1000 g n-butanol (vanninnhold 5 %) og avkjøles deretter til -3 °C, og temperaturen holdes i 3 timer. Serinol filtreres og vaskes med 120 g n-butanol forhåndskjølt til 0 °C, tørkes ved 30 °C under vakuum (ca. 0,4 kPa) i 12 timer.

Totalt utbytte 90 %. Totale organiske biprodukter 0,06 % askefritt.

Eksempel 4

Rensing av serinol hydroklorid

300 g ubearbeidet serinolhydroklorid inneholdende 1 % organiske biprodukter omfattende 0,2 % isoserinol og 0,3 % me-tylserinol løses i 450 g 2-metoksyetanol ved 90 °C. Den resulterende løsningen avkjøles gradvis til 15 °C og temperaturen holdes i 2 timer. Presipitatet filtreres og vaskes med 40 g 2-metoksyetanol forhåndskjølt til 0 °C. Første mengde utbytte: 90 %.

Stamoppløsningene konsentreres til 750 g, og den andre mengden presipiteres ved å gjenta prosedyren. Annen mengde utbytte: 10 %.

285 g av produktet fra første og andre mengde gis og tørkes ved 60 °C (ca. 1,6 kPa) i 12 timer. Hydrokloridet konverteres til fri base ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1.

Totalt utbytte 87 %. Totale organiske biprodukter 0,1 % askefri.

Eksempel 5

Serinolrensing inneholdende 5- amino- 2, 4, 6- triiodisoftalsyre 200 g serinol inneholdende 10 % 5-amino-2,4,6-triiodisoftalsyre, 10 % uorganiske substanser og 0,4 % organiske urenheter løses i 2000 g vann. Løsningen filtreres på 1200 ml Na+-form kationbytter C 350 MB, oppnådd ved å vaske bed-det opp til nøytral pH. Serinol elueres med 1200 ml 4,7 %

(vekt/vekt) vandig ammoniakk med ca. 2 BV/t. Harpikset vaskes til nøytral pH med avionisert vann (ca. 2 1). Den resulterende løsningen konsentreres til et residu og løses i 400 g iso-butanol.

Presipitering av den frie basen

Residuet løses i 1000 g iso-butanol og avkjøles deretter til -3 °C, og temperaturen holdes i 3 timer. Serinol filtreres og vaskes med 100 g løsemiddel forhåndskjølt til 0 °C, tørkes ved 30 °C under vakuum {ca. 0,4 kPa) i 12 timer.

Totalt utbytte 85 %. Totale organiske biprodukter, 0,08 % askefritt.

Eksempel 6

Alternativ til eksempel 4

300 g serinol gjort til salt med saltsyre og 5 % natriumsulfat og 1 % organiske urenheter løses i 3000 g vann. Løsningen filtreres på 2000 ml anionbytter IRA 420 og bed-det vaskes til nøytral pH med ca 2 BV/t. Serinol gjenvinnes ved å redusere eluatet til et residu av ca 220 g med 10 % (vekt/vekt) vann.

Presipitering av den frie basen

Residuet løses i 1000 g isopentanol. Deretter avkjøles den til -3 °C og temperaturen holdes i 3 timer. Serinol filtreres og vaskes med 100 g isopentanol forhåndskjølt til 0 °C, tørkes ved 30 °C under vakuum {ca. 0,4 kPa) i 12 timer.

Totalt utbytte 85 %. Totale organiske biprodukter 0,08 % askefritt.

Eksempel 7

Fri base krystallisering

200 g serinol inneholdende 1 % uorganiske substanser og 1 % organiske urenheter løses i 600 g 10 % vann/isopentanol varmet til 40 °C, hvis ønsket. Deretter avkjøles den til

-3 °C og temperaturen holdes i 6 timer. Serinol filtreres

og vaskes med 120 g vannfritt løsemiddel forhåndskjølt til 0 °C, tørkes ved 30 °C under vakuum (ca. 0,4 kPa) i 12 timer.

Totalt utbytte 78 %. Totale organiske biprodukter 0,01 % askefritt.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 2-amino-l,3-propan-diol som har et innhold av organiske urenheter lavere enn 0,1 %, uorganiske urenheter lavere enn 0,05 % og vanninnhold på maksimum 20 %, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter de følgende trinnene: a) dannelse av et 2-amino-l,3-propandiolsalt med en syre; b) krystallisering av saltet resulterende fra trinn a) fra vann eller en blanding av vann og organisk løsemid-del valgt fra gruppen bestående av en alkohol med generell formel R-OH, hvor R er en Ci-Ce rett eller forgrenet alkylkjede og en mono(C1-C3)alkyleter av (C3-C7) alkylcellosolv-gruppen; c) eluering av den frie basen ved å bruke ionebyttere for å gi en vandig løsning av basen; d) presipitering eller krystallisering av den faste 2-amino-l,3-propandiolen fra et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av 2-butanol, n-butanol, iso-butanol, isopentanol og vandig isopentanol.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at saltet fra trinn a) dannes med saltsyre eller oksalsyre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at krystalliseringen av saltet i trinn b) utføres i vann eller en blanding av vann og organisk løsemiddel valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, t-butanol og 2-metoksyetanol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at elueringen av den frie basen i trinn c) utføres ved anvendelsen av Na<+> eller H+<->form kationbyttere.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at kationbyttere velges fra gruppen bestående av gel- eller makroporøse polystyrenbaserte byttere som har sulfonsyregrupper.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at 2-amino-l,3-propan-diol gjenvinnes gjennom eluering med vandig ammoniakk.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at elueringen av 2-amino-1,3-propandiol overvåkes gjennom pH og utføres slik at fraksjonene som har det høyeste innholdet av urenheter kastes.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at elueringen av 2-amino-1,3-propandiol i trinn c) utføres gjennom anvendelsen av sterke anionbyttere.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at anionbytterne velges fra gruppen bestående av gel- eller makroporøse polystyrenbaserte byttere med dietylammonium- eller dimetylammonium-grupper.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at presipitasjonen av 2-amino-l,3-propandiol av den vandige løsningen oppnådd etter trinn c) utføres gjennom løsemiddelbehandling når vanninnholdet er maksimum 3 %, ved en temperatur i området -5 °C til 30 °C.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at krystalliseringen av 2-amino-l,3-propandiol fra den vandige løsningen oppnådd etter trinn c) utføres gjennom løsemiddelbehandling når vanninnholdet er maksimum 20 %, ved en temperatur i området -5 °C til 30 °C.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at løsemidlet velges fra gruppen bestående av metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, t-butanol og 2-metoksyetanol.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at vanninnholdet er i området 0 % til 95 % og vektforholdet mellom saltet og blandingen er i området 1:1 til 1:10 vektdeler for krystallisering av 2-amino-l,3-propandiol nøytralt oksalat fra blandingen av vann og organisk løsemiddel.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at vanninnholdet er i området 0 % til 10 % (vekt/vekt) og vektforholdet mellom saltet og blandingen er i området 1:0,5 til 1:10 vektdeler for krystallisering av 2-amino-l,3-propandiol hydroklorid fra den hydroorganiske blandingen,.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-amino-1,3-propandiol som har et innhold av organiske urenheter lavere enn 0,1 % og uorganiske urenheter lavere enn 0,05 % når urenhetene hovedsakelig er uorganiske eller den nevnte 2-amino-l,3-propandiolen er kontaminert med et salt av 5-amino-2,4-6-triiodisoftalsyre karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter de følgende trinnene: i) fremstilling av en vandig løsning av 2-amino-l,3-propandiol og eluering av løsningen på ionebyttere i henhold til trinn c) i krav 1, for å gi en vandig løsning av 2-amino-l,3-propandiol; ii) presipitering eller krystallisering av fast 2-amino-1,3-propandiol fra løsemidlet i henhold til trinn d) av krav 1.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at det organiske løse-midlet i blandingen av vann og organisk løsemiddel velges fra gruppen bestående av etanol og 2-metoksyetanol.