PL177017B1 - Sposób oczyszczania i wydzielania amidu kwasu 5H-dibenzo /b.f/azepino -5-karboksylowego - Google Patents

Abstract

1. Sposób oczyszczania i wydzielania amidu kwasu 5H-dibenzo (b.f) <a^cj^irn^o^;5 k;^ir^<^- ksylowego zwanego również carbamazepiną w roztworach wodno organicznych znamienny tym, że surową carbamazepinę rozpuszcza się w ilości 1,2% do 8,5% w roztworze wodno alkoholowym zawierającym alkohol metylowy bądź etylowy w ilościach od 30% do 55% i przepuszcza w temperaturze pokojowej lub podwyższonej przez kolumnę lub kolumny zawierające niejonowy, makroporowaty sorbent syntetyczny o charakterze niepolarnym lub średniopolarnym a z wycieku po kolumnie wydziela czysty preparat przez rozcieńczenie go wodą lub ochłodzenie, natomiast zużyty sorbent regeneruje się alkoholem metylowym bądź etylowym o stężeniu 80% do 100% zakwaszonym kwasem mineralnym w ilości do 1,5%.

Description

Wynalazek dotyczy sposobu oczyszczania i wydzielania amidu kwasu 5H-dibenzo (b.f.) azepino-5-karboksylowego z zanieczyszczonych roztworów wodno organicznych.

Omawiany związek noszący również nazwę carbamazepiny oraz szereg nazw fabrycznych jak Amizepina, Biston, Finepsin, Tegretol i inne, stosowany jest w medycynie do leczenia wielu schorzeń, głównie kilku rodzai padaczki oraz w leczeniu objawowym samoistnego nerwobólu nerwu trójdzielnego, a także w bólach wywołanych wiądem rdzenia w moczówce prostej.

Istnieje kilka metod syntezy carbamazepiny. Przykładowo można ją uzyskiwać przez częściowe odwodornienie iminodwubenzylu na drodze bromowania i dehydrobromowania, fosgenowania otrzymanego iminostilbenu oraz amidowanie. We wszystkich metodach syntezy powstaje cały szereg produktów ubocznych trudnych do usunięcia. Stąd we wszystkich przypadkach, najpoważniejszym problemem jest uzyskanie preparatu o bardzo wysokiej czystości.

Stwierdzono, że nawet niewielkie ilości zanieczyszczeń, o nie zawsze zidentyfikowanej budowie, powodują znaczne działania uboczne leku, co często wyklucza jego zastosowanie w leczeniu długotrwałym.

Najczęściej stosowanymi metodami oczyszczania carbamazepiny jest wielokrotna, klasyczna krystalizacja produktu z roztworów wodno organicznych, przy równoczesnym zastosowaniu węgla aktywnego.

Metoda ta umożliwia uzyskiwanie preparatu o odpowiedniej czystości umożliwiaj ącej jego stosowanie w leczeniu długotrwałym.

Jednakże przy oczyszczaniu tym sposobem, występują duże straty produktu na skutek wielokrotnych operacji. Metoda ta jest również kosztowna na skutek zużycia znacznych ilości drogiego węgla aktywnego. Istnieją również metody stosujące wstępną ekstrakcję carbamazepiny rozpuszczalnikami niewodnymi co pozwala na wstępne oczyszczenie, jednakże końcowe oczyszczenie wymaga zastosowania węgla aktywnego i krystalizacji.

Sposób według wynalazku pozwala w znacznym stopniu uprościć metodę uzyskiwania carbamazepiny o wysokiej czystości przy całkowitym wyeliminowaniu konieczności użycia węgla aktywnego.

Sposób ten polega na zastosowaniu do oczyszczania niejonowych, niepolarnych lub średniopolarnych sorbentów syntetycznych.

177 017

Stosowanie do oczyszczania substancji sorbentów jonowych i niejonowych jest szeroko znane i stosowane w wielu różnych zastosowaniach. Jednakże przy związkach specyficznych takich jak carbamazepina, zanieczyszczonych szeregiem związków ubocznych, metoda ta nie zawsze daje się zastosować, a z reguły wymaga dobrania specyficznych sorbentów i specyficznych warunków prowadzenia procesu.

Zastosowanie znanych parametrów układów sorpcyjnych w przypadku carbamazepiny nie powiodło się.

W sposób według wynalazku, nieoczekiwanie stwierdzono, że w celu uzyskania wysokiego stopnia oczyszczenia należy użyć roztworów carbamazepiny w rozpuszczalnikach wodno metanolowych lub wodno etanolowych o określonym stężeniu alkoholu, a także o odpowiednio dobranym stężeniu carbamazepiny i odpowiedniego sorbentu. Przekroczenie tych parametrów powoduje uzyskiwanie produktu nieodpowiadającego najwyższym wymaganiom. Obecnie carbamazepina dopuszczona do stosowania w medycynie powinna odpowiadać normie według Farmakopei Brytyjskiej 93.

W sposobie według wynalazku przygotowuje się roztwór wodno metanolowy lub wodno etanolowy o zawartości alkoholu nie mniej jak 30% i nie więcej jak 55%. W rozpuszczalnikach takich rozpuszcza się surową carbamazepinę w ilości od 1,2% do 8,5% w zależności od zawartości alkoholu w testowanym rozpuszczalniku. Uzyskany roztwór przepuszcza się na zimno lub na ciepło przez kolumnę lub kolumny wypełnione makroporowatym, niejonowym sorbentem syntetycznym, najkorzystniej o charakterze niepolarnym lub średniopolarnym. Wszelkie zanieczyszczenia zostają zasorbowane na powierzchni sorbenta, a w wycieku znajduje się rozpuszczona, czysta carbamazepina, którą można wydzielić dwoma metodami: 1. Przez rozcieńczenie wycieku wodą, najkorzystniej w stosunku 1:1, następuje wówczas wytrącenie preparatu w postaci drobnokrystalicznej lub bezpostaciowej. 2. Przez ochłodzenie wycieku w wyniku czego następuje normalna krystalizacja. Tę metodę stosuje się głównie wówczas gdy proces oczyszczania prowadzi się na ciepło. Stosując tą metodę wydzielania stwierdzono, że ługi po wykrystalizowaniu carbamazepiny są tak czyste, że można je użyć powtórnie do rozpuszczenia produktu technicznego zamiast nowego roztworu wodno alkoholowego i skierować do następnego cyklu oczyszczania. Za każdym razem należy tylko oznaczyć stężenie alkoholu i ewentualnie uzupełnić jego ilość. Zastosowanie takich zawrotów w sposobie według wynalazku zmniejsza w sposób zasadniczy zużycie alkoholu w procesie oczyszczania. Na stosowanie takich zawrotów pozwala wysoki stopień usuwania zanieczyszczeń. Po osiągnięciu przebicia złoża sorbentu, co zależy od ilości zanieczyszczeń w produkcie surowym, przeprowadza się regenerację sorbentu. Regenerację przeprowadza się 80% do 100% alkoholem, użytym w stosowanym rozpuszczalniku, zakwaszonym kwasem mineralnym w ilości do 1,5%. Tym sposobem regeneruje się sorbent, który nadaje się do powtórnego użycia.

Przykład 1.W przykładzie użyto roztwór metanolowo wodny o zawartości 50% objętościowych metanolu. W rozpuszczalniku tym rozpuszczono surową, suchą carbamazepinę w ilości 1,2%. Roztwór ten przepuszczano w temperaturze pokojowej przez kolumnę wypełnioną makroporowatym sorbentem niejonowym, niepolarnym typu Amberlit XAD-16. Roztwór przepuszczano do momentu stwierdzenia, że w wycieku pojawiają się śladowe ilości zanieczyszczeń. Dokonywano tego znanym sposobem. Po stwierdzeniu przebicia, cykl sorpcji zatrzymywano, a sorbent poddawano regeneracji. Do regeneracji użyto 90% wodny roztwór metanolu z dodatkiem 0,5% kwasu solnego. Wyciek z kolumny zawierający oczyszczoną carbamazepinę rozcieńczano wodą destylowaną w stosunku 1:1 i odczekiwano 6 godzin do całkowitego wytrącenia się drobnokrystalicznego produktu. Wydzielony produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywano wodą. Po wysuszeniu uzyskano preparat całkowicie odpowiadający Farmakopei Brytyjskiej 93.

Przykład 2. W przykładzie użyto 50% wodny roztwór etanolu, w którym rozpuszczono surową, suchą carbamazepinę w ilości 2%. Proces oczyszczania i regeneracji prowadzono identycznie jak w przykładzie 1 z tą różnicą, że kolumna wypełniona była sorbentem niejonowym typu Diajon HP-20. Wydzielanie produktu czystego dokonywano identycznie jak w przykładzie 1.

177 017

Przykład 3. W przykładzie użyto roztwór metanolowo wodny o zawartości 45% objętościowych metanolu. W roztworze tym rozpuszczono, w temperaturze 60°C surową carbamazepinę w ilości 3%. Roztwór przepuszczano przez kolumnę zawierającą sorbent XAD-16, podobniejak w przykładzie 1. Ciecz o temperaturze 60°C, przepuszczano przez kolumnę również ogrzewaną przeponowo wodą termostatowaną w 60°C. Roztwór przepuszczano do momentu pojawienia się śladowych ilości zanieczyszczeń, co stwierdzano znanym sposobem. Po zakończeniu cyklu oczyszczania wyciek z kolumny schładzano do temperatury pokojowej. Po schłodzeniu z roztworu wykrystalizowała carbamazepina, którą odsączono i przemyto wodą destylowaną. Uzyskano preparat o wysokiej czystości. W ługach pokrystalizacyjnych znajdowało się 0,51% carbamazepiny. Zawartość metanolu wynosiła 42%. Do ługów tych dodano metanol doprowadzając je do zawartości 45% i rozpuszczono w nich surową carbamazepinę w ilości 2,5%. Roztwór przygotowano w temperaturze 60°C i skierowano go do następnego cyklu sorpcji. Sorbent po cyklu sorpcji regenerowano metanolem około 100% z zawartością 1 % kwasu siarkowego. Desorpcję prowadzono w temperaturze 60°C.

Przykład 4. W przykładzie użyto roztwór wodno etanolowy o zawartości 50% objętościowych etanolu. W roztworze tym rozpuszczono w temperaturze 70°C surową carbamazepinę w ilości 8,5%. Proces oczyszczania prowadzono podobnie jak w przykładzie 3 z tą różnicą, że kolumnę z sorbentem ogrzewano do temperatury 70°C. Kolumna wypełniona była sorbentem niejonowym, średniopolarnym typu Amberlit xAD-7. Wydzielanie czystego preparatu dokonywano przez ochłodzenie wycieku identycznego jak w przykładzie 3 i w sposób podobny dokonywano zawrotów ługów pokrystalicznych do kolejnych cykli oczyszczania. Uzyskano preparat o czystości farmakopealnej.

Przykład 5. Przykład 5 wykonywano podobnie jak przykład 4 z tą różnicą, że stosowano roztwór zawierający 30% etanolu oraz 2,5% surowej carbamazepiny. W cyklu sorpcji stosowano temperaturę 70°C, tak samo jak w przykładzie 4. Desorpcję wykonywano etanolem 96% z zawartością 1% kwasu solnego.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób oczyszczania i wydzielania amidu kwasu 5H-dibenzo (b.f) azepino-5-karboksylowego zwanego również carbamazepiną w roztworach wodno organicznych znamienny tym, że surową carbamazepinę rozpuszcza się w ilości 1,2% do 8,5% w roztworze wodno alkoholowym zawierającym alkohol metylowy bądź etylowy w ilościach od 30% do 55% i przepuszcza w temperaturze pokojowej lub podwyższonej przez kolumnę lub kolumny zawierające niejonowy, makroporowaty sorbent syntetyczny o charakterze niepolarnym lub średniopolarnym a z wycieku po kolumnie wydziela czysty preparat przez rozcieńczenie go wodą lub ochłodzenie, natomiast zużyty sorbent regeneruje się alkoholem metylowym bądź etylowym o stężeniu 80% do 100% zakwaszonym kwasem mineralnym w ilości do 1,5%.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ługi alkoholowo wodne po wydzieleniu czystej carbamazepiny, po ewentualnym uzupełnieniu alkoholem do żądanej zawartości używa się bez dodatkowego oczyszczania do rozpuszczenia nowej porcji surowej carbamazepiny i kieruje do następnego cyklu oczyszczania.