ES2206078B1 - Proceso para la preparacion de gabapentina. - Google Patents
Proceso para la preparacion de gabapentina.Info
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Abstract
Un proceso para la purificación de hidrocloruro de gabapentina a partir de las sales inorgánicas y para su conversión en gabapentina por tratamiento de una disolución acuosa de hidrocloruro de gabapentina con una resina de intercambio iónico caracterizada por el hecho de que la resina de intercambio iónico es una resina catiónica fuerte.
Description
Proceso para la preparación de gabapentina.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de gabapentina y, más concretamente, a un
proceso para la purificación del clorhidrato de gabapentina y su
conversión en gabapentina mediante tratamiento con una resina de
intercambio catiónico fuerte.
La gabapentina, ácido
1-(aminometil)ciclohexano-acético (Índice
Merck, ed. XII, página 733, nº 4343), es un conocido medicamento de
acción antiepiléptica descrito por primera vez en la patente US
4,024,175 por Warner-Lambert Co.
En la literatura figuran varios procesos para
preparar la gabapentina (véanse por ejemplo las patentes US
4,024,175, 5,068,413 y 5,091,567).
Todos estos métodos prevén básicamente una etapa
final de purificación de la gabapentina, que consiste en tratar una
disolución acuosa de una sal de gabapentina (generalmente el
clorhidrato) con una resina de intercambio iónico de carácter
básico débil, evaporar toda el agua de la solución acuosa de
gabapentina eluida de la resina, y cristalizarla a partir de un
disolvente alcohólico, en general de metanol o de mezclas de
metanol/isopropanol o etanol/éter.
Se han descrito varias alternativas al uso de la
resina intercambiadora iónica básica débil para transformar el
clorhidrato de gabapentina en gabapentina.
En la solicitud de patente WO 98/28255 (Teva) se
describe un proceso para preparar gabapentina partiendo del
respectivo clorhidrato, que incluye la purificación del clorhidrato
de gabapentina a partir de las sales inorgánicas derivadas de la
síntesis mediante (a) disolución del clorhidrato de gabapentina en
disolventes orgánicos que no disuelvan las sales inorgánicas, (b)
filtración y (c) evaporación opcional del disolvente; el
tratamiento de una solución de clorhidrato de gabapentina con una
amina en un disolvente para precipitar la forma III de la
gabapentina y la cristalización para obtener la forma II de la
gabapentina.
En la solicitud de patente WO 00/58268
(Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.p.A.), la
separación de las sales inorgánicas de la gabapentina se lleva a
cabo por diafiltración.
Ahora hemos hallado un proceso alternativo para
purificar el clorhidrato de gabapentina de las sales inorgánicas y
obtener gabapentina, empleando resinas de intercambio iónico de
carácter catiónico fuerte.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención
es un proceso para purificar el clorhidrato de gabapentina de las
sales inorgánicas y convertirlo en gabapentina, tratando una
solución acuosa de clorhidrato de gabapentina con una resina de
intercambio iónico caracterizada por ser catiónica fuerte.
El proceso objeto de la presente invención
permite la obtención directa de la forma II de la gabapentina, a
partir de una solución acuosa de clorhidrato de gabapentina que
contenga sales inorgánicas, efectuando la purificación y la
conversión en una sola etapa mediante el uso de la resina catiónica
fuerte.
En general, la solución acuosa de clorhidrato de
gabapentina utilizada en el proceso objeto de la presente invención
proviene directamente de la mezcla reaccionante empleada para
sintetizar la gabapentina, tras la elaboración habitual (extracción
y/o cristalización).
Las sales inorgánicas presentes en la disolución
acuosa de clorhidrato de gabapentina son generalmente sales
sódicas, en concreto cloruro sódico.
El clorhidrato de gabapentina se puede preparar
según uno de los métodos descritos en la literatura, pero
preferentemente se prepara mediante uno de los procesos de síntesis
descritos en la patente US 4,024,175.
Ejemplos de resinas catiónicas fuertes son las
IRA 120, DIAION SK 18, IMAC HP 1110.
El proceso objeto de la presente invención
comprende una primera etapa de fijación de la gabapentina a la
resina, empleando agua como eluyente. En esta primera etapa, tanto
la gabapentina como el sodio se fijan a la resina, eliminándose
luego los cloruros y los posibles restos de disolventes orgánicos
presentes.
En la segunda etapa, la resina se eluye con una
disolución de amoniaco, permitiendo que la gabapentina se libere
selectivamente de la resina en una forma básicamente carente de
sales inorgánicas, que puede aislarse por evaporación y posterior
cristalización. La disolución de amoniaco empleada en la etapa de
liberación tiene preferiblemente una concentración igual o inferior
al 4%.
Una forma de ejecución preferida del proceso
objeto de la presente invención es la siguiente.
Una solución acuosa que contiene gabapentina,
clorhidrato de gabapentina y cloruro sódico se fija a una columna
rellena de una resina catiónica fuerte de tipo sulfónico, que luego
se eluye con agua para eliminar los cloruros. Después se prosigue
la elución de la resina con una solución de amoniaco y luego con
agua, para reunir las fracciones que llevan gabapentina. Las
fracciones se concentran luego por destilación hasta obtener un
residuo espeso, del cual se aísla la gabapentina por
cristalización, a partir de disolventes alcohólicos, según métodos
conocidos.
Para ilustrar mejor la presente invención se
ofrecen a continuación los siguientes ejemplos.
En un reactor se cargó agua desmineralizada (146
Kg) e hidróxido sódico en disolución aproximadamente igual al 30%
(140 Kg). Luego se añadió en porciones ácido
1,1-ciclohexanodiacético-monoamida
(190 Kg) agitando y manteniendo la temperatura entre 0ºC y 25ºC.
Tras mantener en agitación durante unas 2 horas a
20-25ºC se obtuvo una solución.
En un segundo reactor, a vacío y en agitación, se
cargó hidróxido sódico en disolución aproximadamente igual al 30%
(unos 140 Kg) e hipoclorito sódico al 13% (557 Kg), manteniendo la
temperatura por debajo de 20-25ºC. La disolución de
ácido
1,1-ciclohexanodiacético-monoamida
previamente preparada se añadió en el transcurso de 2,5/4 horas,
manteniendo un ligero flujo de nitrógeno y enfriando a una
temperatura interna de unos -5ºC. La mezcla se mantuvo durante unas
2 horas a -3/+5ºC y después se subió lentamente a 20ºC en unas
2-3 horas, manteniéndola luego a
20-25ºC durante aproximadamente 1 hora.
Al final de la reacción y tras haber destruido el
posible exceso de oxidante con metabisulfito sódico, se añadió una
solución de ácido clorhídrico (unos 250 Kg) hasta llegar a pH
5\pm0,2, controlando la espuma y el desprendimiento de dióxido de
carbono, y manteniendo a la temperatura ambiente. Al llegar a un pH
8-9, durante la adición del ácido clorhídrico, se
agregó n-butanol (150 Kg), reanudando luego la
adición.
Al final de la adición de ácido (pH 5\pm0,2),
la mezcla se mantuvo en agitación durante unos 30 minutos,
regulando la temperatura a unos 20ºC, y luego se dejó en reposo
durante aproximadamente 1 hora. La fase acuosa se separó a unos
20ºC y se trató con n-butanol (150 Kg) y con una
solución de ácido clorhídrico (unos 35 Kg) hasta pH 3,5\pm0,2.
Tras mantener en agitación durante unos 30 minutos y controlar de
nuevo el pH (2\pm0,2), la mezcla se dejó en reposo durante
aproximadamente 1 hora, separando la fase acuosa a unos 20ºC y
tratándola con n-butanol (150 Kg) y una solución de
ácido clorhídrico (unos 15 Kg) hasta pH 2±0,2. Tras mantener en
agitación durante 30 minutos y controlar el pH (2±0,2) la mezcla se
dejó en reposo durante aproximadamente 1 hora y después se separó
la fase acuosa a unos 20ºC.
Se añadió agua (1000 Kg) a las fases butanólicas
reunidas (que contenían gabapentina, clorhidrato de gabapentina y
NaCl) y la disolución bifásica resultante se eluyó a través de una
columna rellena con una resina catiónica fuerte (IMAC HP 1110). Una
vez eluida la solución bifásica, la columna se eluyó con agua (unos
1500/1800 Kg) hasta obtener a la salida Bx \leq 0,3.
La columna se eluyó luego con una solución de
amoniaco preparada con amoniaco del 28% (156 Kg) y agua (1290 Kg).
Al terminar de eluir con la solución de amoniaco se prosiguió el
proceso con agua (aproximadamente 1200/1300 Kg) hasta llegar a Bx
0,3. De esta manera se recogieron unos 1600 litros de solución
amoniacal de gabapentina, tras descartar el volumen muerto
(fracciones que no llevan
gabapentina).
gabapentina).
La solución amoniacal se filtró y se concentró
por destilación a vacío, con una temperatura interna menor de 40ºC,
hasta obtener un residuo sólido grueso.
Al residuo se le añadió metanol (95 Kg) en cuatro
porciones y la mezcla se calentó durante aproximadamente 1 hora
mediante camisa de agua termorregulada a 55-60ºC. A
la suspensión homogénea obtenida se le agregó alcohol isopropílico
(395 Kg) en el curso de unos 20/30 minutos, circulando agua
termorregulada a 60-65ºC. Terminada la adición, la
mezcla se mantuvo en agitación durante unos 30/60 minutos,
circulando siempre agua termorregulada a una temperatura interna de
unos 55ºC, y luego se enfrió, primero con agua y después con
disolución salina a una temperatura interna de unos -5ºC. Después
de mantener a esta temperatura durante al menos 1 hora, centrifugar
y lavar con isopropanol, se obtuvieron unos 130-140
Kg de producto húmedo, que se secaron durante unas 24 horas a
vacío y a 50-55ºC, resultando unos
120-130 Kg de gabapentina.
Se obtuvieron resultados análogos al ejemplo 1
mediante el aislamiento del clorhidrato de gabapentina por
cristalización, tratando la mezcla reaccionante con ácido
clorhídrico concentrado (unos 300 Kg), tras haber destruido el
posible exceso de oxidante, hasta llegar a pH 1\pm0,5 y sembrando
con clorhidrato de gabapentina.
El sólido resultante se disolvió en agua (unos
100 Kg) y la disolución se trató con una resina catiónica fuerte,
tal como está descrito en el ejemplo 1.
Claims (5)
1. Proceso para purificar el clorhidrato de
gabapentina de sales inorgánicas y convertirlo en gabapentina,
mediante el tratamiento de una solución acuosa de clorhidrato de
gabapentina con una resina intercambiadora iónica
caracterizada por ser de tipo catiónico fuerte.
2. Proceso según la reivindicación 1, en que las
sales inorgánicas son sales de sodio.
3. Proceso según la reivindicación 2, en que la
sal inorgánica es cloruro sódico.
4. Proceso según la reivindicación 1, que incluye
una primera etapa de fijación de la gabapentina a la resina, usando
agua como eluyente, y una segunda etapa con el empleo de una
solución amoniacal como eluyente para liberar la gabapentina de la
resina.
5. Proceso según la reivindicación 4, en que la
solución amoniacal tiene una concentración igual o inferior al
4%.
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