JP4723794B2 - ガバペンチンの製法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明はガバペンチンの製法、より詳細には強カチオン性イオン交換樹脂を用いた処理によるガバペンチン塩酸塩の精製及びこの精製ガバペンチン塩酸塩のガバペンチンへの転換方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
ガバペンチン、別名1-(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸(メルクインデックス第12版、733頁、No.4343)、は抗てんかん活性を有する薬剤として知られており、ワーナー・ランバート社(Warner-Lambert Co.)により初めて米国特許4,024,175号に記載された。
【0003】
ガバペンチンを調製する幾つかの方法が文献に報告されている(例えば米国特許第4,024,175号、5,068,413号、5,091,567号を参照)。
【0004】
それらの方法の実質的に全てのものにおいて、最終段階であるガバペンチンの精製は、弱塩基性イオン交換樹脂を用いたガバペンチン塩(通常は塩酸塩)水溶液の処理と、該樹脂から溶離したガバペンチン水溶液からの完全な水の除去と、アルコール性溶媒(一般にメタノールやメタノール/イソプロパノール或いはエタノール/エーテルの混合溶媒)からの結晶化と、からなる手順を想定している。
【0005】
ガバペンチン塩酸塩をガバペンチンに転換するための方法として、弱塩基性イオン交換樹脂の使用に代る別法が幾つか記載されている。
【0006】
特許出願公報WO98/28255(Teva)にはガバペンチン塩酸塩からガバペンチンを調製する方法が記載されており、この方法は次の(a)〜(c):(a)無機塩を溶解しない有機溶媒中でのガバペンチン塩酸塩の可溶化、(b)濾過、及び(c)溶媒の任意的除去、による合成で得られる無機塩含有物からガバペンチン塩酸塩の精製、即ち、ガバペンチン塩酸塩溶液を溶媒中、アミンで処理してガバペンチンIII型を沈殿させる処理と、ガバペンチンII型を得るための結晶化、を含む。
【0007】
特許出願公報WO00/58268(Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.p.A.)では、濾過透析(diafiltration)によってガバペンチンから無機塩を分離している。
【0008】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明者らは、ガバペンチン塩酸塩を無機塩から分離して精製し、ガバペンチンを得るための代替的方法として、強カチオン性イオン交換樹脂を用いる方法を見い出した。
【0009】
よって本発明の目的は、イオン交換樹脂でガバペンチン塩酸塩水溶液を処理することにより、ガバペンチン塩酸塩を無機塩から分離して精製し、更にこれをガバペンチンに転換する方法において、前記イオン交換樹脂が強カチオン性樹脂(strong cationic resin)であることを特徴とする方法を提供することにある。
【0010】
本発明に係る方法は、強カチオン性樹脂を用いて精製と転換とを1ステップで実施することにより、無機塩を含むガバペンチン塩酸塩水溶液から直接ガバペンチンII型を得ることを可能にするものである。
【0011】
【発明の実施の形態】
一般に、本発明に係る方法で用いるガバペンチン塩酸塩水溶液は、ガバペンチンを合成するために用いる反応混合物から直接、通常の手続(抽出及び/又は結晶化)の後に得られる。
【0012】
ガバペンチン塩酸塩水溶液中に存在する無機塩は、通常、ナトリウム塩、特に塩化ナトリウムである。
【0013】
ガバペンチン塩酸塩は文献記載の各種合成方法によって調製することができるが、米国特許第4,024,175号公報に記載の合成方法中の一法を用いて調製することが好ましい。
【0014】
強カチオン性樹脂の例としては、IRA 120、DIAION SK 18、IMAC HP 1110等を挙げることができる。
【0015】
本発明に係る方法は、溶離剤として水を用いて前記樹脂にガバペンチンを固定する第1の段階を含む。この第1の段階においては、ガバペンチンとナトリウムの両者が樹脂に固定され、次いで塩化物や多分存在しているであろう残留有機溶媒が除去される。
【0016】
第2の段階では、樹脂にアンモニア溶液を流すことにより樹脂からガバペンチンを選択的に放出させるが、この放出されたガバペンチンは、無機塩を実質的に含まず、蒸発及びそれに続く結晶化により分離しうる。放出段階で用いるアンモニア溶液の濃度は4%以下であることが好ましい。
【0017】
本発明に係る方法の好ましい一実施形態を以下に示す。
【0018】
ガバペンチン、ガバペンチン塩酸塩及び塩化ナトリウムを含む水溶液を、スルホン型強カチオン性樹脂を充填したカラムに固定した後、水で溶出して塩化物を除去する。その後アンモニア溶液を用いて、次に水を用いて樹脂の溶出を続けてガバペンチンを含む画分を集める。集めた画分を蒸留によって濃縮し、濃厚な残査を得る。この濃縮物を公知の方法に従ってアルコール性溶媒から結晶化して、ガバペンチンを単離する。
【0019】
【実施例】
本発明を以下の実施例によってより詳細に説明する。
【0020】
実施例1
脱塩水(146Kg)及び約30%の水酸化ナトリウム溶液(約140Kg)を反応器に充填した。その後、温度を0℃〜25℃に保ち、撹拌しながら1,1−シクロヘキサン二酢酸モノアミド(190Kg)を数回に分けて加えた。20〜25℃で約2時間撹拌維持し、溶液を得た。
【0021】
第2の反応器に約30%の水酸化ナトリウム溶液(約140Kg)を加え、更に温度を20〜25℃未満に保ちながら13%次亜塩素酸ナトリウム(557Kg)を減圧下、撹拌しながら添加した。軽い窒素気流下、約−5℃の内部温度に冷却しつつ、予め調製しておいた1,1−シクロヘキサン二酢酸モノアミド溶液を約2.5〜4時間(約2.5/4時間)で添加した。混合物を−3〜+5℃(−3/+5℃)に約2時間維持した後、約2〜3時間でゆっくりと20℃まで上昇させた。その後20〜25℃で約1時間維持した。
【0022】
反応の最後に、存在するであろう過剰の酸化剤をメタ重亜硫酸ナトリウムで破壊した後、泡や二酸化炭素の発生を制御し、温度を室温に保ちながら、塩酸溶液(約250Kg)をpH5±0.2となるまで添加した。塩酸の添加中、pH約8〜9の時点でn−ブタノール(150Kg)を導入し、また添加を続けた。
【0023】
酸添加の最後に(pH5±0.2)、温度を約20℃に制御しながら約30分間混合物を撹拌維持した後、約1時間放置した。温度約20℃において水相を分離し、n−ブタノール(150Kg)で処理し、pHが3.5±0.2となるまで塩酸溶液(約35Kg)で処理した。約30分間撹拌を続け、再度pHを調整(2±0.2)した後、混合物を約1時間放置し、水相を温度約20℃にて分離し、n−ブタノール(150Kg)で処理し、pHが2±0.2となるまで塩酸溶液(約15Kg)で処理した。30分間撹拌を続け、pHを調整(2±0.2)した後、混合物を約1時間放置した。その後、水相を温度約20℃にて分離した。
【0024】
集めたブタノール相(ガバペンチン、ガバペンチン塩酸塩及び塩化ナトリウムを含む)に水(1000Kg)を添加し、得られた2相溶液を強カチオン性樹脂(IMAC HP 1110)充填カラムによる溶出に付した。2相溶液の溶出の最後に、このカラムを更に水〔約1500〜1800Kg(約1500/1800Kg)〕で、出口Bx≦0.3となるまで溶出させた。
【0025】
その後、カラムを28%アンモニア(156Kg)と水(1290Kg)で調製したアンモニア溶液による溶出に付した。アンモニア溶液による溶出の後、水〔約1200〜1300Kg(約1200/1300Kg)〕を用いて、Bx≒0.3となるまで溶出を続行した。
【0026】
このようにして、デッド画分(ガバペンチンを含まない部分)を捨てた後、ガバペンチンのアンモニア溶液約1600リットルを得た。
【0027】
このアンモニア溶液を濾過し、真空下、内部温度40℃未満で蒸留により、濃厚な固体状残査となるまで濃縮した。
【0028】
メタノール(95Kg)を4回に分けてこの残査に添加し、混合物を55〜60℃に温度制御した水ジャケットで約1時間加熱した。60〜65℃に温度制御した水を循環させながら、イソプロピルアルコール(395Kg)を得られた均質な懸濁液に約20〜30分(約20/30分)で添加した。添加を終え、混合物を約30〜60分間(約30/60分間)撹拌維持した。この間、内部温度を約55℃に温度制御した水を常に循環させた。その後最初は水で、次に塩溶液で内部温度約−5℃に冷却した。この温度にて少なくとも1時間維持した後、遠心分離しイソプロピルアルコールで洗浄すると約130〜140Kgの湿った生成物を得た。これを真空下50〜55℃で約24時間乾燥し、約120〜130Kgのガバペンチンを得た。
【0029】
実施例2
ガバペンチン塩酸塩を結晶化、即ち、存在するであろう過剰の酸化剤を破壊した後に反応混合物を濃塩酸(約300Kg)でpH1±0.5となるまで処理し、ガバペンチン塩酸塩を種結晶として添加することによる結晶化、により単離し、実施例1と同様の結果を得た。
【0030】
このようにして得た固形物を水(約100Kg)に溶解し、この溶液を実施例1に記載のように強カチオン性樹脂で処理した。
Claims (4)
- イオン交換樹脂でガバペンチン塩酸塩水溶液を処理することにより、ガバペンチン塩酸塩を無機塩から分離して精製しそして精製ガバペンチン塩酸塩をガバペンチンに転換する方法であって、当該方法は、溶離剤として水を用いて前記イオン交換樹脂にガバペンチンを固定する第1の段階と、溶離剤としてアンモニア溶液を用いて前記イオン交換樹脂からガバペンチンを放出させる第2の段階とを含み、且つ前記イオン交換樹脂が強カチオン性樹脂であることを特徴とする方法。
- 前記無機塩がナトリウム塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記ナトリウム塩が塩化ナトリウムである、請求項2に記載の方法。
- 前記アンモニア溶液の濃度が4%以下である、請求項1に記載の方法。
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