KR20200099021A - 콜린알포세레이트의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제 - Google Patents
콜린알포세레이트의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 콜린알포세레이트의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명이 제공하는 방법에 의하면, 고순도의 콜린알포세레이트를 높은 수율로 얻을 수 있으며, 이를 이용하여 우수한 품질의 콜린알포세레이트 약학제제를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 고수율로 고순도의 콜린알포세레이트를 수득할 수 있으면서도 제조 과정이 간단하고 짧은 시간에 제조가 가능하여 공정 효율이 우수한 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 고수율로 고순도의 콜린알포세레이트를 수득할 수 있으면서도 제조 과정이 간단하고 짧은 시간에 제조가 가능하여 공정 효율이 우수한 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 콜린알포세레이트의 제조방법 및 이를 이용하여 얻어진 콜린알포세레이트를 포함하는 약학제제에 관한 것으로, 본 발명이 제공하는 방법에 의하면, 고순도의 콜린알포세레이트를 높은 수율로 얻을 수 있다.
L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; L-GPC, 이하 콜린알포세레이트)는 콜린 신경계 전구체 화합물로써 신경전달물질인 아세틸콜린의 생성을 촉진하는 약물이다.
원래 콜린알포세레이트는 신체 모든 세포에서 자연적으로 존재하는데, 노화가 진행됨에 따라 그 양이 점차 감소하여 기억력 저하, 지각력 감소, 신경 퇴화, 치매 등을 유발한다. 이에 대하여 화학적으로 합성된 콜린알포세레이트는 뇌, 신경세포 및 콜린 신경전달체계를 정상화시켜 뇌 기능 개선제나 치매 치료제로 사용할 수 있다.
종래의 치료제들은 아세틸콜린 분해를 억제하는 작용을 하거나, 아세틸콜린의 전궤인 콜린을 공급하여 주는 작용을 하는 것이 대부분이었다. 그에 비하여, 콜린알포세레이트는 원천적으로 뇌세포를 회복시키는 상이한 기전으로 작용을 하여 우수한 효과를 나타낸다.
따라서, 콜린알포세레이트를 포함하는 약학조성물을 개발하기 위하여 지속적인 연구가 이루어졌으며 그 결과, 글리아연질캡슐, 글리세틸연질캡슐, 글리아탑연질캡슐, 글리틴연질캡슐 등의 다양한 연질캡슐 형태의 경구 투여 제형이 시판되었다.
콜린알포세레이트 약학조성물과 관련하여, 한국공개특허 제10-2016-0005971호(특허문헌 1)에서는 기존의 콜린알포세레이트를 함유하는 연질캡슐에 비하여, 향상된 안정성을 가지면서도 특수한 제조설비 없이도 제조가 가능한 콜린알포세레이트 고형제제를 개시하고 있다.
다만, 상기 특허문헌 1과 같이 고형제제로 제조하는 경우 연질캡슐 제제에 비하여 다른 성분과의 물리적 접촉으로 인한 상호 작용이 더욱 적어야 하며, 흐름성, 분산성, 입자의 균질성 등의 우수한 물성이 요구된다. 따라서, 물성에 부정적인 영향을 줄 수 있는 불순물의 함량을 줄이면서도, 수율이 높고 공정이 간단한 콜린알포세레이트의 제조기술이 요구된다.
한편, 콜린알포세레이트의 제조와 관련하여 한국공개특허 제10-2007-0119176호(특허문헌 2)에서는 반응 단계 및 수율을 개선한 콜린알포세레이트의 제조방법을 개시하고 있다.
다만, 상기 특허문헌 2과 같이 콜린알포세레이트의 결정화 단계에서 에탄올과 이소프로필알코올을 용매로 사용하는 경우, 본 출원인이 실험한 결과 결정의 생성속도가 늦으며, 일부는 덩어리짐으로 해서 여과가 어려울 뿐만 아니라 불순물의 제거가 용이하지 않아 순도도 저하되는 것으로 나타났다.
본 발명은 종래의 방법보다 높은 수율로 더욱 개선된 순도를 가지며, 제조공정이 간단하면서 효율이 높은 콜린알포세레이트의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제를 제공한다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 콜린알포세레이트의 제조방법은 다음과 같은 단계를 포함할 수 있다.
포스포릴콜린클로라이드칼슘에 유기산을 투입하여 포스포릴콜린클로라이드를 제조하는 단계(s1);
상기 포스포릴콜린클로라이드에 용매 및 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 투입하고 교반하여 크루드 콜린알포세레이트를 제조하는 단계(s2);
용매에 상기 크루드 콜린알포세레이트를 투입하고 불순물을 여과하는 단계(s3);
상기 여과액에 콜린알포세레이트를 결정을 시딩하여 결정화하고 여과 세척하는 단계(s4);
이온교환수지를 이용하여 잔여 이온을 제거하고 농축하는 단계(s5).
이때, 상기 s1 단계의 유기산은 포스포릴콜린클로라이드칼슘의 칼슘을 제거하기 위한 것으로서, 옥살산, 말레인산, 시트르산, 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 적합한 1종 또는 2종 이상의 유기산을 선택하여 사용할 수 있으나, 옥살산을 사용하는 경우 가장 바람직하다.
또한, 상기 s2 단계의 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, n-부탄올로 이루어진 군에서 군으로 적합한 1종 또는 2종의 용매를 선택하여 사용할 수 있으나, 에탄올을 사용하는 경우 가장 바람직 결과가 나타난다.
상기 s2 단계는 70 내지 90℃의 온도 조건에서 수행하는 것이 바람직하며, 상기 온도 범위를 벗어나는 경우, 반응이 느리게 진행되거나 불순물이 과도하게 생성될 수 있다.
한편 상기 s3 단계에서의 용매는 에탄올, 이소프로필알코올, n-부탄올, tert-부탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종의 물질과 메탄올을 3 : 7 내지 7 : 3의 부피비로 혼합한 것을 용매로 사용할 수 있다. s3 단계에서는 메탄올과 2가 이상의 다가 알코올을 혼합하여 사용할 수 있는데, 그 중에서도 에탄올, 이소프로필알코올, n-부탄올, tert-부탄올 중에서 선택된 1종과 메탄올을 혼합하여 사용할 경우 바람직하며, 메탄올과 이소프로필알코올을 혼합하여 사용하는 경우 가장 바람직한 결과가 나타난다.
이때, 이소프로필알코올과 메탄올은 3 : 7 내지 7 : 3의 부피비로 혼합한 것이 바람직하며, 4 : 6 내지 6: 4의 부피비로 혼합하는 경우 더욱 바람직하다.
한편 s3 단계는 20 내지 30℃의 온도 조건에서 20분 내지 1시간 동안 교반하는 것이 바람직한데, 온도가 상기 범위보다 높을 경우 불순물의 추출이 잘 이루어지지 않으며, 온도가 상기 범위 미만일 경우에는 콜린알포세레이트의 결정이 석출되어 불순물 및 불용물 여과가 어려워지고 결과적으로 최종 물질의 수율 및 순도가 저하될 수 있다.
s4 단계는 10 내지 20℃의 온도 조건에서 콜린알포세레이트를 시딩하고 30분 내지 1시간 30분 동안 교반하는 것이 바람직하며 생성된 결정의 여과가 이루어지는데 이때 세척액으로는 아세톤을 사용하는 것이 적합하다.
마지막으로 상기 s5 단계에서는 크루드 콜린알포세레이트에서 염소 이온을 제거하기 위해 이온교환수지를 사용한다. 이때 이온교환수지는 강산성 음이온교환수지, 강염기성 음이온교환수지, 강염기성 음이온교환수지와 강산성 양이온교환수지의 혼합형인 혼합수지가 적합하며 구체적으로, 이온수지의 모체가 폴리스티렌과 디바이닐벤젠으로 이루어진 혼합형의 이온교환수지를 사용하는 것이 염소 이온의 제거뿐 아니라 크루드 콜린알포세레이트의 불순물을 제거하는데 바람직하다.
상기한 본 발명의 s1 내지 s5 단계를 통해 제조된 콜린알포세레이트의 수율은 70% 이상이며, 더욱 바람직하게는 75%, 가장 바람직하게는 79% 이상일 수 있다.
또한 상기 s1 내지 s5 단계에서 제조된 콜린알포세레이트의 순도는 98% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상, 가장 바람직하게는 99.9% 이상일 수 있다.
본 발명은 고순도의 콜린알포세레이트의 제조방법을 제공하며, 본 발명의 제조방법에 의하면 수율이 높으면서도 간단한 공정으로 고순도의 콜린알포세레이트 및 이를 포함하는 약학제제를 제조할 수 있다.
본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 용어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서 본 명세서에 기재된 실시예 등의 구성은 본 발명의 가장 바람직한 하나의 실시양태에 불과하고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원 시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물 및 변형예가 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 「크루드 콜린알포세레이트」는, 본 발명의 제조방법에 따라 화학적인 결합을 통하여 제조된 콜린알포세레이트 성분을 포함하는 최초의 합성물로서, 구체적으로는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 클로라이드를 의미한다.
상기 크루드 콜린알포세레이트에서 염소 이온을 제거하고, 결정화하는 단계를 거쳐 본 발명에 의한 콜린알포세레이트를 수득할 수 있다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 「약」, 「실질적으로」 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용 오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로서 사용되고 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 「이들의 조합(들)」의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서 「A 및/또는 B」의 기재는 「A 또는 B 또는 이들 모두」를 의미한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 의한 콜린알포세레이트를 제조하기 위하여 먼저 포스포릴콜린클로라이드칼슘에 유기산을 투입하여 포스포릴콜린클로라이드를 제조한다.
이때, 상기 유기산은 포스포릴콜린클로라이드칼슘의 칼슘을 제거하기 위한 것으로서, 옥살산, 말레인산, 시트르산, 푸마르산으로 이루어진 군으로 적합한 유기산을 1종 또는 2종 이상 선택하여 사용할 수 있으나, 옥살산을 사용하는 경우 가장 바람직하다.
상기 칼슘이 제거된 포스포릴콜린클로라이드에 용매와 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 투입하고 교반하여 크루드 콜린알포세레이트를 제조한다.
이때 상기 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, n-부탄올로 이루어진 군에서 군으로 적합한 1종 또는 2종의 용매를 선택하여 사용할 수 있으나, 본 출원인이 실험한 결과 에탄올을 사용하는 경우 가장 바람직한 결과가 나타났다.
또한, 상기 반응물 생성을 위한 교반 공정은 70 내지 90℃의 온도 조건에서 수행하는 것이 가장 바람직하다. 만약 온도가 90℃를 초과하는 경우 반응물이 변질되어 불순물이 생성될 수 있으며, 온도가 70℃ 미만인 경우에는 반응이 거의 일어나지 않거나 매우 느리게 일어나므로 공정 효율이 저하된다.
상기한 공정 조건에 따라 가장 바람직한 물성의 크루드 콜린알포세레이트를 제조할 수 있다. 다만, 상기 크루드 콜린알포세레이트는 약학제제 용도로 사용하기에는 부적합하므로, 염소이온을 제거하고 결정화하는 단계를 거쳐 최종 물질을 얻을 수 있다.
그 다음으로 반응기에 용매와 상기 크루드 콜린알포세레이트를 투입하고 교반하여 콜린알포세레이트 용액을 제조하고 냉각 및 교반하여 결정화한다.
이때 용매는 에탄올, 이소프로필알코올, n-부탄올, tert-부탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종의 물질과 메탄올을 3 : 7 내지 7 : 3의 부피비로 혼합한 것을 용매로 사용할 수 있다. 즉, 용매로서 메탄올과 2가 이상의 다가 알코올을 혼합하여 사용할 수 있는데, 그 중에서도 에탄올, 이소프로필알코올, n-부탄올, tert-부탄올 중에서 선택된 1종과 메탄올을 혼합하여 사용할 경우 바람직하며, 메탄올과 이소프로필알코올을 혼합하여 사용하는 경우 가장 바람직한 결과가 나타난다.
한편, 이때 다가알코올과 메탄올의 혼합비는 3 : 7 내지 7 : 3의 부피비로 혼합한 것이 바람직하며, 4 : 6 내지 6: 4의 부피비로 혼합하는 경우 더욱 바람직하다. 만약, 메탄올의 비율이 지나치게 많은 경우 수율이 낮게 나타나며, 다가알코올의 비율이 지나치게 높을 경우 순도가 떨어질 수 있다.
상기 용액을 교반 및 냉각하여 불순물의 제거가 이루어진다. 냉각 시 온도는 20 내지 30℃의 온도 조건으로 하는 것이 바람직하며, 교반 시간은 20분 내지 1시간 동안 교반하는 것이 바람직한데, 온도가 상기 범위보다 높을 경우 결정 추출이 잘 이루어지지 않으며, 온도가 상기 범위 미만일 경우에는 불순물 결정뿐만 아니라 콜린알포세레이트의 결정도 함께 석출되어 결과적으로 최종 물질의 수율 및 순도가 저하될 수 있다. 충분히 교반되기 위하여 적어도 20분 이상은 교반하여야 하나, 1시간을 초과하여 교반을 하여도 효과의 차이는 없으므로 공정 효율 상 1시간 이하로 교반하는 것이 바람직하다.
그 다음으로, 상기 콜린알포세레이트 용액을 10 내지 20℃로 냉각한 후 결정을 시딩하여 결정화하는데 교반시간은 30분 내지 1시간 30분 동안 교반하는 것이 바람직하다. 다만, 온도가 상기 범위보다 높을 경우 결정이 충분히 석출되지 않으며 보다 낮을 경우에는 불순물도 함께 석출되어 순도 저하를 가져올 수 있다. 또한 교반시간은 적어도 30분 이상은 교반하여야 하나, 약 1시간 전후로 하여 교반이 완료되며, 1시간 30분을 초과하여도 효과의 차이는 없으므로 공정 효율 상 1시간 전후로 교반하는 것이 바람직하다. 결정을 여과하고 세척하여 불순물을 제거하는데, 이때 세척액으로는 아세톤을 이용하는 것이 바람직한 결과가 나타났다.
마지막으로, 이온교환수지를 이용하여 염소 이온을 제거하고 건조하면 본 발명에 의한 콜린알포세레이트를 얻을 수 있다.
이때, 상기 이온교환수지는 크루드 콜린알포세레이트에서 염소 이온을 제거하기 위해 사용한다. 이때 이온교환수지는 강산성 음이온교환수지, 강염기성 음이온교환수지, 강염기성 음이온교환수지와 강산성 양이온교환수지의 혼합형인 혼합수지가 적합하며 구체적으로, 이온수지의 모체가 폴리스티렌과 디바이닐벤젠으로 이루어진 혼합형의 이온교환수지를 사용하는 것이 염소이온의 제거뿐 아니라 크루드 콜린알포세레이트의 불순물을 제거하는데 바람직하다.
상기한 제조방법에 따라 제조된 콜린알포세레이트의 수율은 70% 이상이며, 본 발명의 일 실시예에 따르면 더욱 바람직하게는 75%, 가장 바람직하게는 79% 이상으로 높은 수율이 나타났다.
한편 상기 단계에서 제조된 콜린알포세레이트의 순도는 98% 이상이며, 본 발명의 일 실시예에 의하면 더욱 바람직하게는 99% 이상, 가장 바람직하게는 99.9% 이상일 수 있다.
이하, 이해를 돕기 위하여 상기 콜린알포세레이트의 제조방법을 포스포릴콜린클로라이드의 제조, 크루드 콜린알포세레이트의 제조, 콜린알포세레이트의 제조로 나누어 순차적으로 설명한 다음, 각 실시예 및 비교예를 들어 더욱 상세하게 설명한다.
<콜린알포세레이트의 제조방법>
단계 1 : 포스포릴콜린클로라이드의 제조
반응기에 정제수 및 포스포릴콜린클로라이드칼슘을 투입한다. 50℃가 될 때까지 가온하여 완전히 용해시킨 후 옥살산을 투입한다.
45 내지 50℃의 온도를 유지하면서 약 1시간 동안 교반한 후 20 내지 30℃의 온도로 냉각하고 여과한 후 정제수를 사용하여 세척한다.
85 내지 90℃의 온도 조건에서 농축하고. 다시 20 내지 30℃로 냉각하여 칼슘이 제거된 포스포릴콜린클로라이드 용액을 수득한다.
단계 2 : 크루드 콜린알포세레이트의 제조
반응기에 상기 단계 1에서 제조된 포스포릴콜린클로라이드 용매로 에탄올, 촉매로 수산화칼륨을 투입한 후 30분 내지 1시간 동안 교반하여, 출발물질인 포스포릴콜린클로라이드 용액을 제조한다.
상기 포스포릴콜린 클로라이트 용액에 (R)-3-클로로-1,2- 프로판디올을 투입한다.
이후 70 내지 90℃, 더욱 바람직하게는 75 내지 85℃의 온도 조건에서 5 내지 7시간 동안 환류 교반하여 반응액을 제조한다. 이때, 공정검사를 통해 출발물질이 사라짐을 확인하고 반응을 종료시킨다.
상기 반응액을 농축한 후 에탄올을 제거하여 크루드 콜린알포세레이트를 제조한다.
다만, 상기 제조방법은 크루드 콜린알포세레이트를 제조하기 위한 바람직한 일 제조예에 대하여 이해를 돕기 위해 구체적으로 설명한 것이며, 크루드 콜린알포세레이트는 상기한 방법 외에 다른 방법으로도 제조가 가능하다. 따라서, 본 발명 전체의 취지를 상기한 크루드 콜린알포세레이트의 제조방법을 반드시 포함하여야 하는 것으로 제한하여 해석해서는 아니 될 것이다.
단계 3 : 콜린알포세레이트의 제조
반응기에 크루드 콜린알포세레이트, 메탄올 및 탄소수가 2개 이상인 다가 알코올을 순차적으로 투입하여 20 내지 30℃로 냉각한 후 약 30분 동안 교반한다. 불순물을 여과한 후 10 내지 20℃로 냉각한 후 약 1시간동안 교반한다. 생성된 결정을 여과한 후 아세톤으로 세척하여 불순물을 제거한다. 이 후 감압 건조하여 용매를 제거한다.
상기 건조된 결정에 정제수를 투입하여 용해한다. 혼합 이온교환수지를 투입한 후 약 1시간 동안 교반한다. 여과하여 혼합이온교환수지 제거하고 여과물을 정제수로 세척한다. 수산화칼륨 수용액을 사용하여 pH 6.0 ~ 6.7로 조절한다.
75~80℃에서 농축하여 수분함량이 14 내지 16%가 되었을 때 농축을 종료하여 콜린알포세레이트를 얻는다.
이하 상기 각 단계에 따라 고수율, 고순도의 콜린알포세레이트를 수득하기 위한 제조방법에 대하여 실시예 및 비교예를 들어 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 본 발명의 실시예들은 당 업계에서 평균적인 지식을 가지 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1
반응기에 상기 단계 1의 방법에 따라 제조된 포스포릴콜린클로라이드 91.1g(1당량, 414.8mmol) 및 용매로서 에탄올 270mL와 수산화칼륨 61g을 투입하고 30분간 교반하였다.
상기 반응기에 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 77.3g(1.68당량, 699.3mmol)을 투입하고 75 내지 85℃의 온도 조건을 유지하면서 6시간동안 가열하여 환류시켰다. 감압 농축하여 에탄올을 제거하고 크루드 콜린알포세레이트(L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 클로라이드)를 얻었다.
상기 크루드 콜린알포세레이트를 메탄올 330mL 및 이소프로필알코올 330mL와 함께 반응기에 투입하고 20 내지 30℃로 냉각하여 30분간 교반하였다. 생성된 불순물을 여과하고 10 내지 20℃ 로 냉각한 후 콜린알포세레이트 결정 1g을 시딩하고 1시간동안 교반하여 결정화 한다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 230mL 으로 세척한 후 결정을 진공건조 하여 정제된 콜린알포세레이트(L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 클로라이드)87g을 얻었다.
상기 농축액에 정제수 580mL 를 투입하여 용해한 후 양이온 음이온 혼합이온교환수지 190g을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 혼합이온교환수지를 제거하고 감압 농축하여 최종 물질인 85g의 콜린알포세레이트(L-α-글리세릴 포스포릴 콜린)을 얻었다(CAC-MI-01, 수율 79.6% ,순도99.9%)
실시예 2
반응기에 상기 단계 1의 방법에 따라 제조된 포스포릴콜린클로라이드 91.1g(1당량, 414.8mmol)및 용매로서 에탄올 270mL와 수산화칼륨 61g을 투입하고 30분간 교반하였다.
상기 반응기에 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 77.3g(1.68당량, 699.3mmol)을 투입하고 75 내지 85℃의 온도 조건을 유지하면서 6시간동안 가열하여 환류시켰다. 감압 농축하여 에탄올을 제거하고 크루드 콜린알포세레이트(L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 클로라이드)를 얻었다.
상기 크루드 콜린알포세레이트를 메탄올 330mL 및 n-부탄올 330mL와 함께 반응기에 투입하고 20 내지 30℃로 냉각하여 30분간 교반하였다. 생성된 불순물을 여과하고 10 내지 20℃ 로 냉각한 후 콜린알포세레이트 결정 1g을 시딩하고 1시간동안 교반하여 결정화 한다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 230mL 으로 세척한 후 결정을 진공건조 하여 정제된 콜린알포세레이트(L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 클로라이드)81.5g을 얻었다.
상기 농축액에 정제수 580mL 를 투입하여 용해한 후 양이온 음이온혼합이온교환수지 190g을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 혼합이온교환수지를 제거하고 감압 농축하여 최종 물질인 80g의 콜린알포세레이트(L-α-글리세릴 포스포릴 콜린)을 얻었다(CAC-MI-02, 수율 75.0%, 순도99.2%)
실시예 3
반응기에 상기 단계 1의 방법에 따라 제조된 포스포릴콜린클로라이드 91.1g(1당량, 414.8mmol) 및 용매로서 에탄올 270mL와 수산화칼륨 61g을 투입하고 30분간 교반하였다.
상기 반응기에 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 77.3g(1.68당량, 699.3mmol)을 투입하고 75 내지 85℃의 온도 조건을 유지하면서 6시간동안 가열하여 환류시켰다. 감압 농축하여 에탄올을 제거하고 크루드 콜린알포세레이트(L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 클로라이드)를 얻었다.
상기 크루드 콜린알포세레이트를 메탄올 330mL 및 에탄올 330mL와 함께 반응기에 투입하고 20 내지 30℃로 냉각하여 30분간 교반하였다. 생성된 불순물을 여과하고 10 내지 20℃ 로 냉각한 후 콜린알포세레이트 결정 1g을 시딩하고 1시간동안 교반하여 결정화 한다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 230mL 으로 세척한 후 결정을 진공건조 하여 정제된 콜린알포세레이트(L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 클로라이드)86.5g을 얻었다.
상기 농축액에 정제수 580mL 를 투입하여 용해한 후 양이온 음이온혼합이온교환수지 190g을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 이온교환수지를 제거하고 감압 농축하여 최종 물질인 84g의 콜린알포세레이트(L-α-글리세릴 포스포릴 콜린)를 얻었다(CAC-MI-03, 수율 78.7%, 순도98.3%)
비교예 1
91.1g 포스포릴콜린클로라이드(1당량, 414.8mmol)를 273mL의 에탄올에 용해시킨 후 80℃로 가열하여 환류시켰다.
여기에 57.6g의 R-(+)-글리시돌(1.87 당량, 775.6mmol)을 천천히 첨가한 후 12시간 동안 75 내지 85도로 반응시킨 다음 이소프로필아민을 이용하여 pH를 8.0으로 조절하여 3시간 더 반응시킨 후 냉각시켰다. 감압 농축하여 용매를 제거한 후 225g 의 sec-부탄올로 3회 세척하였다. 수층을 감압 농축하여 수분 함량을 5% 이내로 감압 농축하였다.
추가로 375mL의 에탄올을 투입하고 80℃로 가열시킨 뒤, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 188mL의 이소프로필알코올을 첨가하여 크루드 콜린알포세레이트(L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 클로라이드)를 73g을 얻었다.
상기 결정을 220 mL 의 정제수에 용해시킨 뒤, IONAC NM60 SG 이온교환수지(Bayer)에 통과시켜 염소 이온을 제거하였다.
얻은 물질을 감압 농축시켜 최종 물질인 콜린알포세레이트 72g을 얻었다(수율 67.5% , 순도 98.5%).
결과 및 고찰
상기 각 실시예 및 비교예에서 얻어진 콜린알포세레이트에 대하여 수율 및 순도를 하기 표 1에 나타내었다.
| 구분 | 용매 | 수율(%) | 순도(%) |
| 실시예 1 | 이소프로필알코올, 메탄올 | 79.6 | 99.9 |
| 실시예 2 | n-부탄올, 메탄올 | 75.0 | 99.2 |
| 실시예 3 | 에탄올, 메탄올 | 78.7 | 98.3 |
| 비교예 1 | 에탄올, 이소프로필알코올 | 67.5 | 98.5 |
상기 표 1에 기재된 바와 같이, 크루드 콜린알포세레이트결정 형성 과정에서 용매로 에탄올, 이소프로필알코올의 혼합용매를 사용한 비교예 1의 경우, 수율이 64.7%로 낮게 나타났다.
한편, 상기 실시예 1 내지 3의 경우 98% 이상의 높은 순도를 나타났으며, 특히 결정 생성 시 이소프로필알코올과 메탄올을 1 : 1 비율로 혼합하여 용매로 사용한 실시예 1의 경우 99.9%로 순도가 매우 높아 별도의 정제 공정 없이도 제제 용도로 적합하였다. 또한, 실시예 2, 3도 실시예 1보다 순도는 낮으나, 개별 불순물 함량이 0.5% 미만이며 합계 불순물 2.0% 미만으로서 추가적인 정제 공정이 없이 그대로 약학제제에 적용할 수 있는 것으로 나타났다.
비교예 1의 경우 결정 생성 시 에탄올과 이소프로필알코올을 용매로 사용하는데, 이 경우 이소프로필알코올의 투입 시 결정생성 속도가 매우 급격하게 진행되어 불순물의 제거가 제대로 이루어지지 않는 문제가 있다.
Claims (12)
- 포스포릴콜린클로라이드칼슘에 유기산을 투입하여 포스포릴콜린클로라이드를 제조하는 단계(s1);
상기 포스포릴콜린클로라이드에 용매 및 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 투입하고 교반하여 크루드 콜린알포세레이트를 제조하는 단계(s2);
용매에 상기 크루드 콜린알포세레이트를 투입하고 교반하여 불순물을 여과하는 단계(s3);
상기 여과액에 콜린알포세레이트를 결정을 시딩하여 결정화하고 여과 및 세척하는 단계(s4);
이온교환수지를 이용하여 잔여 이온을 제거하고 건조하는 단계(s5);를 포함하는 콜린알포세레이트의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 s1 단계의 유기산은 옥살산, 말레인산, 시트르산, 푸마르산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 콜린알포세레이트의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 s2 단계의 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, n-부탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 콜린알포세레이트의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 s2 단계는 70 내지 90℃의 온도 조건에서 수행하는 것인 콜린알포세레이트의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 s3 단계의 용매는 에탄올, 이소프로필알코올, n-부탄올, tert-부탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종의 물질과 메탄올을 3 : 7 내지 7 : 3의 부피비로 혼합한 것인 콜린알포세레이트의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 s3 단계의 용매는 이소프로필알코올과 메탄올을 3 : 7 내지 7 : 3의 부피비로 혼합한 것인 콜린알포세레이트의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 s4 단계는 10 내지 20℃의 온도 조건에서 30분 내지 1시간 30분 동안 교반하는 것인 콜린알포세레이트의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 s4 단계에서 아세톤을 이용하여 세척하는 것인 콜린알포세레이트의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 s5 단계의 이온교환수지는 양이온교환수지와 음이온교환수지를 혼합한 혼합이온교환수지인 것인 콜린알포세레이트의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 s1 내지 s5 단계를 통해 제조된 콜린알포세레이트의 수율은 70% 이상인 것인 콜린알포세레이트의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 s1 내지 s5 단계에서 제조된 콜린알포세레이트의 순도는 98% 이상인 것인 콜린알포세레이트의 제조방법.
- 제1항의 방법에 의하여 제조된 콜린알포세레이트를 포함하는 콜린알포세레이트 약학제제.
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| KR1020190016874A KR102221211B1 (ko) | 2019-02-13 | 2019-02-13 | 콜린알포세레이트의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제 |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070119176A (ko) | 2006-06-14 | 2007-12-20 | 주식회사 대웅제약 | Ｌ-α-글리세로포스포릴 콜린의 제조방법 |
| CN103087091A (zh) * | 2011-10-27 | 2013-05-08 | 上海秀新臣邦医药科技有限公司 | L-α-甘油磷酸胆碱的合成方法 |
| KR20150094159A (ko) * | 2014-02-10 | 2015-08-19 | 엔자이텍 주식회사 | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴 콜린의 제조방법 |
| KR20160005971A (ko) | 2014-07-08 | 2016-01-18 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 콜린알포세레이트를 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법 |
-
2019
- 2019-02-13 KR KR1020190016874A patent/KR102221211B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
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| KR20070119176A (ko) | 2006-06-14 | 2007-12-20 | 주식회사 대웅제약 | Ｌ-α-글리세로포스포릴 콜린의 제조방법 |
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| KR102221211B1 (ko) | 2021-03-03 |
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