JP2004512321A - ガバペンチンの製法 - Google Patents
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Abstract
強カチオン性イオン交換樹脂で粗ガバペンチン塩酸塩水溶液を処理することによりガバペンチン塩酸塩を精製する方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はガバペンチンの製法、より詳細には強カチオン性イオン交換樹脂を用いた処理によるガバペンチン塩酸塩の精製及びこの精製ガバペンチン塩酸塩のガバペンチンへの転換方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ガバペンチン、別名１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（メルクインデックス第１２版、７３３頁、Ｎｏ．４３４３）、は抗てんかん活性を有する薬剤として知られており、ワーナー・ランバート社（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ Ｃｏ．）により初めて米国特許４，０２４，１７５号に記載された。
【０００３】
ガバペンチンを調製する幾つかの方法が文献に報告されている（例えば米国特許第４，０２４，１７５号、５，０６８，４１３号、５，０９１，５６７号を参照）。
【０００４】
それらの方法の実質的に全てのものにおいて、最終段階であるガバペンチンの精製は、弱塩基性イオン交換樹脂を用いたガバペンチン塩（通常は塩酸塩）水溶液の処理と、該樹脂から溶離したガバペンチン水溶液からの完全な水の除去と、アルコール性溶媒（一般にメタノールやメタノール／イソプロパノール或いはエタノール／エーテルの混合溶媒）からの結晶化と、からなる手順を想定している。
【０００５】
ガバペンチン塩酸塩をガバペンチンに転換するための方法として、弱塩基性イオン交換樹脂の使用に代る別法が幾つか記載されている。
【０００６】
特許出願公報ＷＯ９８／２８２５５（Ｔｅｖａ）にはガバペンチン塩酸塩からガバペンチンを調製する方法が記載されており、この方法は次の（ａ）〜（ｃ）：（ａ）無機塩を溶解しない有機溶媒中でのガバペンチン塩酸塩の可溶化、（ｂ）濾過、及び（ｃ）溶媒の任意的除去、による合成で得られる無機塩含有物からガバペンチン塩酸塩の精製、即ち、ガバペンチン塩酸塩溶液を溶媒中、アミンで処理してガバペンチンＩＩＩ型を沈殿させる処理と、ガバペンチンＩＩ型を得るための結晶化、を含む。
【０００７】
特許出願公報ＷＯ００／５８２６８（Ｂｉｏｉｎｄｕｓｔｒｉａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ Ｉｔａｌｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉ Ｓ．ｐ．Ａ．）では、濾過透析（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）によってガバペンチンから無機塩を分離している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明者らは、ガバペンチン塩酸塩を無機塩から分離して精製し、ガバペンチンを得るための代替的方法として、強カチオン性イオン交換樹脂を用いる方法を見い出した。
【０００９】
よって本発明の目的は、イオン交換樹脂でガバペンチン塩酸塩水溶液を処理することにより、ガバペンチン塩酸塩を無機塩から分離して精製し、更にこれをガバペンチンに転換する方法において、前記イオン交換樹脂が強カチオン性樹脂（ｓｔｒｏｎｇ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｒｅｓｉｎ）であることを特徴とする方法を提供することにある。
【００１０】
本発明に係る方法は、強カチオン性樹脂を用いて精製と転換とを１ステップで実施することにより、無機塩を含むガバペンチン塩酸塩水溶液から直接ガバペンチンＩＩ型を得ることを可能にするものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
一般に、本発明に係る方法で用いるガバペンチン塩酸塩水溶液は、ガバペンチンを合成するために用いる反応混合物から直接、通常の手続（抽出及び／又は結晶化）の後に得られる。
【００１２】
ガバペンチン塩酸塩水溶液中に存在する無機塩は、通常、ナトリウム塩、特に塩化ナトリウムである。
【００１３】
ガバペンチン塩酸塩は文献記載の各種合成方法によって調製することができるが、米国特許第４，０２４，１７５号公報に記載の合成方法中の一法を用いて調製することが好ましい。
【００１４】
強カチオン性樹脂の例としては、ＩＲＡ １２０、ＤＩＡＩＯＮ ＳＫ １８、ＩＭＡＣ ＨＰ １１１０等を挙げることができる。
【００１５】
本発明に係る方法は、溶離剤として水を用いて前記樹脂にガバペンチンを固定する第１の段階を含む。この第１の段階においては、ガバペンチンとナトリウムの両者が樹脂に固定され、次いで塩化物や多分存在しているであろう残留有機溶媒が除去される。
【００１６】
第２の段階では、樹脂にアンモニア溶液を流すことにより樹脂からガバペンチンを選択的に放出させるが、この放出されたガバペンチンは、蒸発及びそれに続く結晶化により分離しうる無機塩を実質的に含まない。放出段階で用いるアンモニア溶液の濃度は４％以下であることが好ましい。
【００１７】
本発明に係る方法の好ましい一実施形態を以下に示す。
【００１８】
ガバペンチン、ガバペンチン塩酸塩及び塩化ナトリウムを含む水溶液を、スルホン型強カチオン性樹脂を充填したカラムに固定した後、水で溶出して塩化物を除去する。その後アンモニア溶液を用いて、次に水を用いて樹脂の溶出を続けてガバペンチンを含む画分を集める。集めた画分を蒸留によって濃縮し、濃厚な残査を得る。この濃縮物を公知の方法に従ってアルコール性溶媒から結晶化して、ガバペンチンを単離する。
【００１９】
【実施例】
本発明を以下の実施例によってより詳細に説明する。
【００２０】
実施例１
脱塩水（１４６Ｋｇ）及び約３０％の水酸化ナトリウム溶液（約１４０Ｋｇ）を反応器に充填した。その後、温度を０℃〜２５℃に保ち、撹拌しながら１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミド（１９０Ｋｇ）を数回に分けて加えた。２０〜２５℃で約２時間撹拌維持し、溶液を得た。
【００２１】
第２の反応器に約３０％の水酸化ナトリウム溶液（約１４０Ｋｇ）を加え、更に温度を２０〜２５℃未満に保ちながら１３％次亜塩素酸ナトリウム（５５７Ｋｇ）を減圧下、撹拌しながら添加した。軽い窒素気流下、約−５℃の内部温度に冷却しつつ、予め調製しておいた１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミド溶液を約２．５〜４時間（約２．５／４時間）で添加した。混合物を−３〜＋５℃（−３／＋５℃）に約２時間維持した後、約２〜３時間でゆっくりと２０℃まで上昇させた。その後２０〜２５℃で約１時間維持した。
【００２２】
反応の最後に、存在するであろう過剰の酸化剤をメタ重亜硫酸ナトリウムで破壊した後、泡や二酸化炭素の発生を制御し、温度を室温に保ちながら、塩酸溶液（約２５０Ｋｇ）をｐＨ５±０．２となるまで添加した。塩酸の添加中、ｐＨ約８〜９の時点でｎ−ブタノール（１５０Ｋｇ）を導入し、また添加を続けた。
【００２３】
酸添加の最後に（ｐＨ５±０．２）、温度を約２０℃に制御しながら約３０分間混合物を撹拌維持した後、約１時間放置した。温度約２０℃において水相を分離し、ｎ−ブタノール（１５０Ｋｇ）で処理し、ｐＨが３．５±０．２となるまで塩酸溶液（約３５Ｋｇ）で処理した。約３０分間撹拌を続け、再度ｐＨを調整（２±０．２）した後、混合物を約１時間放置し、水相を温度約２０℃にて分離し、ｎ−ブタノール（１５０Ｋｇ）で処理し、ｐＨが２±０．２となるまで塩酸溶液（約１５Ｋｇ）で処理した。３０分間撹拌を続け、ｐＨを調整（２±０．２）した後、混合物を約１時間放置した。その後、水相を温度約２０℃にて分離した。
【００２４】
集めたブタノール相（ガバペンチン、ガバペンチン塩酸塩及び塩化ナトリウムを含む）に水（１０００Ｋｇ）を添加し、得られた２相溶液を強カチオン性樹脂（ＩＭＡＣ ＨＰ １１１０）充填カラムによる溶出に付した。２相溶液の溶出の最後に、このカラムを更に水〔約１５００〜１８００Ｋｇ（約１５００／１８００Ｋｇ）〕で、出口Ｂｘ≦０．３となるまで溶出させた。
【００２５】
その後、カラムを２８％アンモニア（１５６Ｋｇ）と水（１２９０Ｋｇ）で調製したアンモニア溶液による溶出に付した。アンモニア溶液による溶出の後、水〔約１２００〜１３００Ｋｇ（約１２００／１３００Ｋｇ）〕を用いて、Ｂｘ≒０．３となるまで溶出を続行した。
【００２６】
このようにして、デッド画分（ガバペンチンを含まない部分）を捨てた後、ガバペンチンのアンモニア溶液約１６００リットルを得た。
【００２７】
このアンモニア溶液を濾過し、真空下、内部温度４０℃未満で蒸留により、濃厚な固体状残査となるまで濃縮した。
【００２８】
メタノール（９５Ｋｇ）を４回に分けてこの残査に添加し、混合物を５５〜６０℃に温度制御した水ジャケットで約１時間加熱した。６０〜６５℃に温度制御した水を循環させながら、イソプロピルアルコール（３９５Ｋｇ）を得られた均質な懸濁液に約２０〜３０分（約２０／３０分）で添加した。添加を終え、混合物を約３０〜６０分間（約３０／６０分間）撹拌維持した。この間、内部温度を約５５℃に温度制御した水を常に循環させた。その後最初は水で、次に塩溶液で内部温度約−５℃に冷却した。この温度にて少なくとも１時間維持した後、遠心分離しイソプロピルアルコールで洗浄すると約１３０〜１４０Ｋｇの湿った生成物を得た。これを真空下５０〜５５℃で約２４時間乾燥し、約１２０〜１３０Ｋｇのガバペンチンを得た。
【００２９】
実施例２
ガバペンチン塩酸塩を結晶化、即ち、存在するであろう過剰の酸化剤を破壊した後に反応混合物を濃塩酸（約３００Ｋｇ）でｐＨ１±０．５となるまで処理し、ガバペンチン塩酸塩を種結晶として添加することによる結晶化、により単離し、実施例１と同様の結果を得た。
【００３０】
このようにして得た固形物を水（約１００Ｋｇ）に溶解し、この溶液を実施例１に記載のように強カチオン性樹脂で処理した。
【発明の属する技術分野】
本発明はガバペンチンの製法、より詳細には強カチオン性イオン交換樹脂を用いた処理によるガバペンチン塩酸塩の精製及びこの精製ガバペンチン塩酸塩のガバペンチンへの転換方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ガバペンチン、別名１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（メルクインデックス第１２版、７３３頁、Ｎｏ．４３４３）、は抗てんかん活性を有する薬剤として知られており、ワーナー・ランバート社（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ Ｃｏ．）により初めて米国特許４，０２４，１７５号に記載された。
【０００３】
ガバペンチンを調製する幾つかの方法が文献に報告されている（例えば米国特許第４，０２４，１７５号、５，０６８，４１３号、５，０９１，５６７号を参照）。
【０００４】
それらの方法の実質的に全てのものにおいて、最終段階であるガバペンチンの精製は、弱塩基性イオン交換樹脂を用いたガバペンチン塩（通常は塩酸塩）水溶液の処理と、該樹脂から溶離したガバペンチン水溶液からの完全な水の除去と、アルコール性溶媒（一般にメタノールやメタノール／イソプロパノール或いはエタノール／エーテルの混合溶媒）からの結晶化と、からなる手順を想定している。
【０００５】
ガバペンチン塩酸塩をガバペンチンに転換するための方法として、弱塩基性イオン交換樹脂の使用に代る別法が幾つか記載されている。
【０００６】
特許出願公報ＷＯ９８／２８２５５（Ｔｅｖａ）にはガバペンチン塩酸塩からガバペンチンを調製する方法が記載されており、この方法は次の（ａ）〜（ｃ）：（ａ）無機塩を溶解しない有機溶媒中でのガバペンチン塩酸塩の可溶化、（ｂ）濾過、及び（ｃ）溶媒の任意的除去、による合成で得られる無機塩含有物からガバペンチン塩酸塩の精製、即ち、ガバペンチン塩酸塩溶液を溶媒中、アミンで処理してガバペンチンＩＩＩ型を沈殿させる処理と、ガバペンチンＩＩ型を得るための結晶化、を含む。
【０００７】
特許出願公報ＷＯ００／５８２６８（Ｂｉｏｉｎｄｕｓｔｒｉａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ Ｉｔａｌｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉ Ｓ．ｐ．Ａ．）では、濾過透析（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）によってガバペンチンから無機塩を分離している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明者らは、ガバペンチン塩酸塩を無機塩から分離して精製し、ガバペンチンを得るための代替的方法として、強カチオン性イオン交換樹脂を用いる方法を見い出した。
【０００９】
よって本発明の目的は、イオン交換樹脂でガバペンチン塩酸塩水溶液を処理することにより、ガバペンチン塩酸塩を無機塩から分離して精製し、更にこれをガバペンチンに転換する方法において、前記イオン交換樹脂が強カチオン性樹脂（ｓｔｒｏｎｇ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｒｅｓｉｎ）であることを特徴とする方法を提供することにある。
【００１０】
本発明に係る方法は、強カチオン性樹脂を用いて精製と転換とを１ステップで実施することにより、無機塩を含むガバペンチン塩酸塩水溶液から直接ガバペンチンＩＩ型を得ることを可能にするものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
一般に、本発明に係る方法で用いるガバペンチン塩酸塩水溶液は、ガバペンチンを合成するために用いる反応混合物から直接、通常の手続（抽出及び／又は結晶化）の後に得られる。
【００１２】
ガバペンチン塩酸塩水溶液中に存在する無機塩は、通常、ナトリウム塩、特に塩化ナトリウムである。
【００１３】
ガバペンチン塩酸塩は文献記載の各種合成方法によって調製することができるが、米国特許第４，０２４，１７５号公報に記載の合成方法中の一法を用いて調製することが好ましい。
【００１４】
強カチオン性樹脂の例としては、ＩＲＡ １２０、ＤＩＡＩＯＮ ＳＫ １８、ＩＭＡＣ ＨＰ １１１０等を挙げることができる。
【００１５】
本発明に係る方法は、溶離剤として水を用いて前記樹脂にガバペンチンを固定する第１の段階を含む。この第１の段階においては、ガバペンチンとナトリウムの両者が樹脂に固定され、次いで塩化物や多分存在しているであろう残留有機溶媒が除去される。
【００１６】
第２の段階では、樹脂にアンモニア溶液を流すことにより樹脂からガバペンチンを選択的に放出させるが、この放出されたガバペンチンは、蒸発及びそれに続く結晶化により分離しうる無機塩を実質的に含まない。放出段階で用いるアンモニア溶液の濃度は４％以下であることが好ましい。
【００１７】
本発明に係る方法の好ましい一実施形態を以下に示す。
【００１８】
ガバペンチン、ガバペンチン塩酸塩及び塩化ナトリウムを含む水溶液を、スルホン型強カチオン性樹脂を充填したカラムに固定した後、水で溶出して塩化物を除去する。その後アンモニア溶液を用いて、次に水を用いて樹脂の溶出を続けてガバペンチンを含む画分を集める。集めた画分を蒸留によって濃縮し、濃厚な残査を得る。この濃縮物を公知の方法に従ってアルコール性溶媒から結晶化して、ガバペンチンを単離する。
【００１９】
【実施例】
本発明を以下の実施例によってより詳細に説明する。
【００２０】
実施例１
脱塩水（１４６Ｋｇ）及び約３０％の水酸化ナトリウム溶液（約１４０Ｋｇ）を反応器に充填した。その後、温度を０℃〜２５℃に保ち、撹拌しながら１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミド（１９０Ｋｇ）を数回に分けて加えた。２０〜２５℃で約２時間撹拌維持し、溶液を得た。
【００２１】
第２の反応器に約３０％の水酸化ナトリウム溶液（約１４０Ｋｇ）を加え、更に温度を２０〜２５℃未満に保ちながら１３％次亜塩素酸ナトリウム（５５７Ｋｇ）を減圧下、撹拌しながら添加した。軽い窒素気流下、約−５℃の内部温度に冷却しつつ、予め調製しておいた１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミド溶液を約２．５〜４時間（約２．５／４時間）で添加した。混合物を−３〜＋５℃（−３／＋５℃）に約２時間維持した後、約２〜３時間でゆっくりと２０℃まで上昇させた。その後２０〜２５℃で約１時間維持した。
【００２２】
反応の最後に、存在するであろう過剰の酸化剤をメタ重亜硫酸ナトリウムで破壊した後、泡や二酸化炭素の発生を制御し、温度を室温に保ちながら、塩酸溶液（約２５０Ｋｇ）をｐＨ５±０．２となるまで添加した。塩酸の添加中、ｐＨ約８〜９の時点でｎ−ブタノール（１５０Ｋｇ）を導入し、また添加を続けた。
【００２３】
酸添加の最後に（ｐＨ５±０．２）、温度を約２０℃に制御しながら約３０分間混合物を撹拌維持した後、約１時間放置した。温度約２０℃において水相を分離し、ｎ−ブタノール（１５０Ｋｇ）で処理し、ｐＨが３．５±０．２となるまで塩酸溶液（約３５Ｋｇ）で処理した。約３０分間撹拌を続け、再度ｐＨを調整（２±０．２）した後、混合物を約１時間放置し、水相を温度約２０℃にて分離し、ｎ−ブタノール（１５０Ｋｇ）で処理し、ｐＨが２±０．２となるまで塩酸溶液（約１５Ｋｇ）で処理した。３０分間撹拌を続け、ｐＨを調整（２±０．２）した後、混合物を約１時間放置した。その後、水相を温度約２０℃にて分離した。
【００２４】
集めたブタノール相（ガバペンチン、ガバペンチン塩酸塩及び塩化ナトリウムを含む）に水（１０００Ｋｇ）を添加し、得られた２相溶液を強カチオン性樹脂（ＩＭＡＣ ＨＰ １１１０）充填カラムによる溶出に付した。２相溶液の溶出の最後に、このカラムを更に水〔約１５００〜１８００Ｋｇ（約１５００／１８００Ｋｇ）〕で、出口Ｂｘ≦０．３となるまで溶出させた。
【００２５】
その後、カラムを２８％アンモニア（１５６Ｋｇ）と水（１２９０Ｋｇ）で調製したアンモニア溶液による溶出に付した。アンモニア溶液による溶出の後、水〔約１２００〜１３００Ｋｇ（約１２００／１３００Ｋｇ）〕を用いて、Ｂｘ≒０．３となるまで溶出を続行した。
【００２６】
このようにして、デッド画分（ガバペンチンを含まない部分）を捨てた後、ガバペンチンのアンモニア溶液約１６００リットルを得た。
【００２７】
このアンモニア溶液を濾過し、真空下、内部温度４０℃未満で蒸留により、濃厚な固体状残査となるまで濃縮した。
【００２８】
メタノール（９５Ｋｇ）を４回に分けてこの残査に添加し、混合物を５５〜６０℃に温度制御した水ジャケットで約１時間加熱した。６０〜６５℃に温度制御した水を循環させながら、イソプロピルアルコール（３９５Ｋｇ）を得られた均質な懸濁液に約２０〜３０分（約２０／３０分）で添加した。添加を終え、混合物を約３０〜６０分間（約３０／６０分間）撹拌維持した。この間、内部温度を約５５℃に温度制御した水を常に循環させた。その後最初は水で、次に塩溶液で内部温度約−５℃に冷却した。この温度にて少なくとも１時間維持した後、遠心分離しイソプロピルアルコールで洗浄すると約１３０〜１４０Ｋｇの湿った生成物を得た。これを真空下５０〜５５℃で約２４時間乾燥し、約１２０〜１３０Ｋｇのガバペンチンを得た。
【００２９】
実施例２
ガバペンチン塩酸塩を結晶化、即ち、存在するであろう過剰の酸化剤を破壊した後に反応混合物を濃塩酸（約３００Ｋｇ）でｐＨ１±０．５となるまで処理し、ガバペンチン塩酸塩を種結晶として添加することによる結晶化、により単離し、実施例１と同様の結果を得た。
【００３０】
このようにして得た固形物を水（約１００Ｋｇ）に溶解し、この溶液を実施例１に記載のように強カチオン性樹脂で処理した。
Claims (5)
- イオン交換樹脂でガバペンチン塩酸塩水溶液を処理することにより、ガバペンチン塩酸塩を無機塩から分離して精製しそして精製ガバペンチン塩酸塩をガバペンチンに転換する方法において、前記イオン交換樹脂が強カチオン性樹脂であることを特徴とする方法。
- 前記無機塩がナトリウム塩である、請求項１に記載の方法。
- 前記無機塩が塩化ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
- 溶離剤として水を用いて樹脂にガバペンチンを固定する第１の段階と、溶離剤としてアンモニア溶液を用いて樹脂からガバペンチンを放出させる第２の段階とを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記アンモニア溶液の濃度が４％以下である、請求項４に記載の方法。
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