JP2010513281A

JP2010513281A - アルファ−ケトアミドの亜硫酸水素塩精製

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Publication number: JP2010513281A
Application number: JP2009541381A
Authority: JP
Inventors: ジョージエス．ケー．ウォン，; チョンハンパク，; 哲男岩間; アナンサアール．サダカー，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2006-12-15
Filing date: 2007-12-13
Publication date: 2010-04-30
Anticipated expiration: 2027-12-13
Also published as: WO2008076316A3; CN101610999A; ZA200904159B; EP2121604A2; WO2008076316A2; AR064357A1; US8222427B2; JP5220026B2; CA2672268A1; US20090326244A1; MX2009006477A

Abstract

（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［２（Ｓ）−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２（Ｓ）−カルボキサミドであるアルファケトアミドを、亜硫酸水素塩付加物を介して精製する方法が開示される。本発明の別の態様は、ケトアミド、ケトンまたはアルデヒドを含むカルボニル化合物を精製する方法を提供する。

Description

（発明の分野）
本発明は、亜硫酸水素塩付加物の形成を介するアルファ−ケトアミドの精製、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であるアルファケトアミド、（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［２（Ｓ）−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２（Ｓ）−カルボキサミドの精製の方法に関する。

（背景）
このセクションまたは本出願のいずれのセクションにおけるいずれの刊行物の同定も、そのような刊行物が本発明の先行技術であることを認めるものではない。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎における主要な原因因子として関係している（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定されている。特許文献１は、（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［２（Ｓ）−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２（Ｓ）−カルボキサミドである式Ｉの化合物を含むＨＣＶプロテアーゼ阻害剤化合物の属を開示している。

２００５年３月１７日に公開された特許文献２は、式Ｉの化合物を調製する方法を開示し、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、ＪｅｒｒｙＭａｒｃｈ編、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、１９７２年に教示される方法に従って、この化合物を純粋な形で得るために用いられ得る式Ｉの亜硫酸水素塩付加物を開示している。

２００５年１月２７日に出願された特許文献３は、式Ｉの化合物の調製に有用な中間体の調製方法を開示している。式Ｉの化合物のジアステレオマーの調製方法は、２００５年１１月１０日に出願された特許文献４に開示される。２００６年１１月１３日に出願された特許文献５は、式Ｉの化合物を調製する酸化方法を開示している。

式Ｉの化合物の精製は、いくつかの理由により困難である。式Ｉの化合物は、不安定で、特に塩基性条件下で二量体を形成するアルファ−ケトアミドである。また、式Ｉの化合物は非晶質であるので結晶化せず、沈殿により固体の純度は向上しない。

式Ｉの化合物の調製について以前に公表された手順は、約６３〜約９８．５％の純度をもたらした。

歴史的に、アルデヒドおよびケトンは、それらの亜硫酸水素塩付加物を調製することにより精製されている。これらの型の化合物の亜硫酸水素塩精製は、濾過によりアルコール性水溶液から固体の亜硫酸水素塩付加物中間体を単離することにより行われていた。単離された亜硫酸水素塩付加物からのアルデヒドまたはケトンの再生は、塩基または強酸を用いて達成される。塩基を用いる再生についての文献に示される例としては、非特許文献１でのＮａ_２ＣＯ_３；特許文献６でのＮａＯＨおよび非特許文献２でのＫ_２ＣＯ_３が挙げられる。酸を用いる再生の例は、非特許文献３でのＨ_２ＳＯ_４；および特許文献７でのＨＣｌが挙げられる。

精製生成物の調製のために、中間体である固体の亜硫酸水素塩付加物の単離は、付加物の濾過が必要であるので好ましくない。さらに、基質を得るための付加物の塩基再生は、再生された生成物が塩基性条件下で不安定である場合、例えば再生された生成物が式Ｉの化合物である場合は、適切でない。亜硫酸水素塩付加物から基質化合物を再生するために酸条件を用いる場合、通常、強酸条件と加熱が必要である（上記の参考文献を参照されたい）。

公開された特許文献７は、亜硫酸水素塩付加物を形成する方法において、非アルコール性溶媒を用いることを報告しているが、この方法は、固体の亜硫酸水素塩付加物の単離と、ＮａＯＨを用いての付加物からの基質の再生を必要とする。

対応する亜硫酸水素塩付加物からの基質の再生についての非水性の方法が、非特許文献４に、アルデヒド／ケトンの塩基または酸を用いる再生の間の副反応（例えば、分解および加水分解）を克服するための手段として報告された。この方法では、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）またはその等価物を、アセトニトリル中で用いた。この方法の間に、ＴＭＳ_２Ｏ、ＮａＣｌ、ＳＯ_２およびＨＣｌが、ＴＭＳＣｌを用いた場合に、共生成物として生じた。共生成物の除去には、濾過（ＮａＣｌのため）、水性処理（ＮａＣｌおよび過剰のＴＭＳＣｌのため）および高沸点溶媒の使用を必要とする蒸留（ＴＭＳ_２Ｏのため）の処理ステップが必要であった。対応する亜硫酸水素塩付加物からの酢酸アンモニウムを用いる無溶媒条件でのアルデヒドの再生は、非特許文献５に報告されているが、この方法は、マイクロ波の照射を必要とする。公開された特許文献８は、低級アルキルカルボニル化合物（例えばアセトンおよびグリオキシル酸）とともにカーボネート塩基を用いるアルコール性溶媒系から単離された対応する亜硫酸水素塩付加物からのアルデヒドの再生について記載している。

米国特許第７，０１２，０６６号明細書米国特許出願公開第２００５／００５９８００号明細書米国特許出願公開第２００５／００２０６８９号明細書米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号明細書公開米国特許出願第２００７／０１４９４５９号明細書国際公開第２００６／０７４２７０（Ａ２）号パンフレット国際公開第９９／５７１２３号パンフレット国際公開第２００６／０７６４１５号パンフレット

Ｏｒｇ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＣｏｌｌ．、第４巻、９０３頁（１９６３年）ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．、第４５号、３２１９頁（２００４年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第７０号、１７４８頁（１９４８年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６４号、５７２２頁（１９９９年）Ｊ．ｏｆＣｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２３７頁（２００４年）

式Ｉの化合物を、従来利用可能であったものよりもさらに精製された形態で提供する、穏やかな条件を用いる方法であって、分解による損失を回避しながら高い純度と高い収率の化合物を与える方法が必要とされる。これらのおよびその他の目的は、ある態様において、式Ｉ

の化合物を精製するための方法であって、
ａ）（ｉ）式Ｉの化合物と、（ｉｉ）１種または複数種の有機溶媒とを含む有機相を、亜硫酸水素塩水溶液で抽出することにより、式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含む水相を形成する工程と、
ｂ）（ｉ）（１）ステップ「ａ」で得られる式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含有する水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相で抽出することにより、式Ｉの化合物を含有する有機相を形成する工程と、（２）抽出ステップ（ｂ）（ｉ）（１）で得られる単離された有機相を、式Ｉの化合物が沈殿するのに適する温度にて水と混合する工程とを含む方法；または
（ｉｉ）ステップ（ａ）で調製される水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相に加えることにより、式Ｉの化合物を沈殿させる工程；または
（ｉｉｉ）ステップ（ａ）で得られる水相に、式Ｉの化合物が沈殿するのに適するカルボニル化合物または酸化剤を加える工程、または
（ｉｖ）（１）ステップ（ａ）で得られる水相を、少なくとも１種の有機溶媒と、場合によりカルボニル化合物または酸化剤化合物とを含む有機相で抽出する工程と、（２）抽出ステップ（ｂ）（ｉｖ）（１）で得られる有機相を、式Ｉの化合物が沈殿するのに適する温度にて式Ｉの化合物が不溶な溶媒または混合溶媒（貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ））に加える工程とを含む再生方法
により、沈殿物の形態で式Ｉの化合物を再生する工程と
を含む方法を含む本発明により、満たされる。

本発明の別の態様は、式Ｉ

の化合物を精製するための方法であって、
ａ）式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物と、１種または複数種の有機溶媒とを含む有機相を形成する工程と、
（ｂ）ステップ「ａ」で形成される式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を、水相中に抽出することと、
（ｃ）（ｉ）（１）ステップ（ｂ）で得られる式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含有する水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相で抽出することにより、式Ｉの化合物を含有する有機相を形成する工程と、（２）抽出ステップ（１）で得られる単離された有機相を、式Ｉの化合物が沈殿するのに適する温度にて水と混合する工程とを含む方法；または
（ｉｉ）ステップ（ｂ）で調製される水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相に加えることにより、式Ｉの化合物を沈殿させる工程；または
（ｉｉｉ）ステップ（ｂ）で得られる水相に、式Ｉの化合物が沈殿するのに適するカルボニル化合物または酸化剤を加える工程、または
（ｉｖ）（１）ステップ（ｂ）で得られる水相を、少なくとも１種の有機溶媒と、場合によりカルボニル化合物または酸化剤化合物とを含む有機相で抽出する工程と、（２）抽出ステップ（ｃ）（ｉｖ）（１）で得られる有機相を、式Ｉの化合物が沈殿するのに適する温度にて式Ｉの化合物が不溶な溶媒または混合溶媒（貧溶媒）に加える工程とを含む再生方法
により、沈殿物の形態で式Ｉの化合物を再生する工程と
を含む方法を含む。

本発明の別の態様は、ケトアミド、ケトンまたはアルデヒドを含む化合物を精製するための方法であって、
ａ）（ｉ）ケトアミド、ケトンおよびアルデヒドから選択される、精製されるカルボニル化合物と、（ｉｉ）有機溶媒または有機溶媒混合物とを含む有機相を、亜硫酸水素塩水溶液で抽出することにより、前記有機相に元々は含まれていた、精製されるカルボニル化合物の亜硫酸水素塩付加物を含む水相を形成する工程と、
ｂ）（ｉ）（１）ステップ「ａ」で得られる、精製されるカルボニル化合物の亜硫酸水素塩付加物を含有する水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相で抽出することにより、精製されるカルボニル化合物を含有する有機相を形成する工程と、（２）抽出ステップ「１」で得られる単離された有機相を、前記精製されるカルボニル化合物が沈殿するのに適する温度にて水と混合する工程とを含む方法；または
（ｉｉ）ステップ（ａ）で調製される水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相に加えることにより、精製されるカルボニル化合物を沈殿させる工程；または
（ｉｉｉ）ステップ（ａ）で得られる水相に、精製されるカルボニル化合物が沈殿するのに適するカルボニル化合物または酸化剤を加える工程、または
（ｉｖ）（１）ステップ（ａ）で得られる水相を、少なくとも１種の有機溶媒と、場合によりカルボニル化合物または酸化剤化合物とを含む有機相で抽出する工程と、（２）抽出ステップ（ｂ）（ｉｖ）（１）で得られる有機相を、精製されるカルボニル化合物が沈殿するのに適する温度にて精製されるカルボニル化合物が不溶な溶媒または混合溶媒（貧溶媒）に加える工程とを含む再生方法
により、精製されるカルボニル化合物を再生する工程と
を含む方法も提供する。

本発明の別の態様は、ケトアミド、ケトンまたはアルデヒドを含むカルボニル化合物を精製する方法であって、
ａ）（ｉ）有機溶媒または有機溶媒混合物と、（ｉｉ）精製されるケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物の亜硫酸水素塩付加物とを含む有機相を形成する工程と、
ｂ）ステップ「ａ」からの亜硫酸水素塩付加物を、水中に抽出することにより、精製されるケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物の亜硫酸水素塩付加物を含有する水相を形成する工程と、
ｃ）（ｉ）（１）ステップ「ｂ」で抽出される亜硫酸水素塩付加物を含有する水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相で抽出することにより、ステップ「ｂ」で抽出される付加物を含むケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物を含有する有機相を形成する工程と、（２）抽出ステップ「（ｃ）（ｉ）（１）」で得られる単離された有機相を、ケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物がこの有機相から沈殿するのに適する温度にて水と混合する工程とを含む方法；または
（ｉｉ）ステップ（ｂ）で調製される水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相に加えることにより、ステップ「ｂ」で抽出される付加物を含むケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物を沈殿させる工程；または
（ｉｉｉ）ステップ（ｂ）で得られる水相に、ステップ「ｂ」で抽出される付加物を含むケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物が沈殿するのに適するカルボニル化合物または酸化剤を加える工程、または
（ｉｖ）（１）ステップ（ｂ）で得られる水相を、少なくとも１種の有機溶媒と、場合によりカルボニル化合物または酸化剤化合物とを含む有機相で抽出する工程と、（２）抽出ステップ（ｃ）（ｉｖ）（１）で得られる有機相を、ステップ「ｂ」で抽出される付加物を含むケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物が沈殿するのに適する温度にて、前記ケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物が不溶な溶媒または混合溶媒（貧溶媒）に加える工程とを含む再生方法
により、付加物がそこから調製されたケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物を再生する工程と
を含む方法も提供する。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、亜硫酸水素塩付加物形成の間に、酢酸塩（例えば酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル）、エーテル類（例えばメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ））、およびハロゲン炭化水素類（例えば塩化メチレン）から選択される有機相を用いることが好ましい。低極性溶媒およびスキームＩＩの方法を用いるいくつかの実施形態において、高濃度の亜硫酸水素水溶液、例えば約１０重量％を超える亜硫酸水素塩水溶液および飽和亜硫酸水素塩水溶液を用いることが好ましい。スキームＩＩＩの方法を用いるいくつかの実施形態において、低濃度の亜硫酸水素塩溶液、例えば約１０重量％より低い亜硫酸水素塩水溶液を用いるのが好ましい。約１０重量％を超える亜硫酸水素塩水溶液を用いるスキームＩＩＩの方法を用いるいくつかの実施形態において、酢酸エステルまたは酢酸エステルの混合物、好ましくは酢酸エチルとほぼ同じ極性を有する水相を用いることが好ましい。本発明の他の態様は、以下の本発明の記載から明らかになるだろう。

（発明の詳細な説明）
本発明の方法は、報告されている方法に対していくつかの利点を有する。該方法は、亜硫酸水素塩付加物の単離をなくし（すなわち、濾過ステップをなくす）；亜硫酸水素塩付加物は水溶液として得られ、これは例えば抽出によるカルボニル化合物の再生に直接用いられ得る。該方法は、強酸性条件または強塩基性条件を回避する。再生に用いられるカルボニル化合物または酸化剤のような添加物は、水に易溶性であり、再生された生成物は、有機溶媒中の溶液として得られ、これは、共生成物を除去することなく、生成物の単離に用いることができる。マイクロ波のような特別の装置は必要としない。

さらに、本発明の方法は、精製の間の分解および二量体形成を最小限にする。化合物の亜硫酸水素塩付加物は、アルファ−ケトアミドの保護された形態であり、非常に安定化である。付加物の水溶解性のため、有機不純物は、２相抽出によって効率的に除去できる。４つの異なる再生法は、アルファ−ケトアミドの化学的および物理的特性に応じて、順応性を与える。本発明の方法は、化合物が、スワーンまたはモファット酸化のようなＤＭＳＯにより媒介される酸化反応により生成される場合に、さらに著しい利点を有する：すなわち、ジメチルスルフィドまたはその他の硫黄含有副生成物に起因する臭気を、亜硫酸水素塩精製の間に効率的に除去できる。

化合物を調製するための以前に公開された手順は、約６３％〜約９８．５％の純度をもたらした。本発明の方法を用いると、約９７．２％〜約９９．８％の純度をもたらす。

さらに、本発明の方法により得られる種々の利点により、該方法は、スケールアップに特に適し、純粋な化合物が大量に得られるので、本発明の方法は、大規模精製に適する。

ある態様において、本発明の方法は、以下のスキームＩＩに模式的に示される。スキームＩＩのステップ１において、式Ｉの化合物を含む有機相を、亜硫酸水素塩を含む水相で処理することにより、式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物の水溶液を形成し、これは、その後、亜硫酸水素塩付加物を単離することなく水相から再生される。本方法のこの態様において、有機相として、極めて非極性の溶媒（例えば、限定されないが、エーテル類（例えば、限定されないが、メチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）））を用いることが好ましい。より極性の有機相、例えば酢酸エチルを用いる場合、約１０重量％未満の濃度の亜硫酸水素塩の水相を用いて、亜硫酸水素塩付加物が水相に溶解することを保証することが好ましい。スキームＩＩの方法について、異なる極性の有機相が、水相で用いられる亜硫酸水素塩の濃度を調整することにより用いられ得ることが認識される。

（式中、

は、分子の残り、すなわち

である）。

スキームＩＩに示す方法のステップ１において、有機溶媒または有機溶媒混合物中の式Ｉの化合物の溶液は、有機相を含み、これを、希釈された亜硫酸水素塩水溶液で抽出して、水相中の式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物（以下、付加物という）が得られる。好ましくは、水相は、約１０％未満の亜硫酸水素塩を含み、より好ましくは、水相は、約１％〜約３％の亜硫酸水素塩を含む。いくつかの実施形態において、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムおよびその他の同様の亜硫酸水素塩から選択される亜硫酸水素塩供給源から水相を調製することが好ましく、亜硫酸水素ナトリウムを用いることがより好ましい。スキームＩＩに示す方法のステップ１で用いられる式Ｉの化合物を含む有機相の調製に用いられる適切な有機溶媒が、ＭＴＢＥとほぼ同じかまたはより低い極性を有する任意の非常に低い極性の溶媒、および低極性の有機溶媒混合物を含み得ることが認識される。上記のように、より高い極性の溶媒は、水相中の亜硫酸水素塩の濃度を適切に調整することにより用いられ得る。よって、酢酸エステル（例えば酢酸エチル）およびほぼ同じ極性を有する他の溶媒または混合溶媒は、水相中の亜硫酸水素塩の濃度が約１０重量％未満であるときに、有機相として用いられ得る。

スキームＩＩの方法のいくつかの実施形態において、ステップ１（亜硫酸水素塩付加物の抽出および形成）を、約−５℃〜約１０℃、好ましくは約３℃〜約４℃の範囲の温度で行うことが好ましい。理論に帰することなく、一般に、より高い温度では、抽出収率はより低い。複数回の抽出（２〜５回、好ましくは２〜３回）を行って、得られる亜硫酸水素塩付加物の収率を増大させてよい。

精製された化合物が水相から沈殿するいくつかの実施形態において、ステップ１で得られる水相を、減圧下、２５℃未満の温度で、水相を蒸留することにより濃縮して、水相中に存在する有機揮発性物質を除去する（揮発性物質のストリッピング）ことが好ましい。揮発性物質のストリッピングステップを行う場合、精製されるカルボニル化合物が沈殿する水相からの揮発性物質の除去により、再生される沈殿物の物理的特性が改善され、すなわち、ガム状の沈殿物の形成が妨げられる。揮発性物質のストリッピングを用いるいくつかの実施形態において、少量の亜硫酸水素塩水溶液、好ましくは亜硫酸水素ナトリウム水溶液を、分離した水相に加えて、付加物を安定化するとともに、蒸留の間の泡の形成を低減することが好ましい。

スキームＩＩのステップ２は、水相を含む亜硫酸水素塩付加物からの式Ｉの化合物の再生を示す。水溶液中の付加物からの精製された化合物の再生は、４つの再生方法のうちの１つを用いて達成される：
ａ）式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含有する水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相で抽出し、その後、式Ｉの化合物を含有する有機相を水と混合することにより、式Ｉの化合物を有機相から沈殿させる工程；
ｂ）式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含有する水相から、該水相を少なくとも１種の水混和性有機溶媒と混合することにより、式Ｉの化合物を直接沈殿させる工程；
ｃ）式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含有する水相を、（ｉ）カルボニル化合物または（ｉｉ）酸化剤と接触させることにより、式Ｉの化合物を沈殿させる工程；および
ｄ）（１）式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含む水相を、少なくとも１種の有機溶媒と、場合によりカルボニル化合物または酸化剤化合物とを含む有機相で抽出する工程と、（２）抽出ステップ「ｄ１」で得られる有機相を、式Ｉの化合物が不溶な溶媒または溶媒の混合物（貧溶媒）と混合する工程（ここで、この混合物の温度は、式Ｉの化合物が沈殿するのに適する）とを含む再生方法。

これらの再生方法のそれぞれについて、以下に論じる。

再生オプション（ａ）：亜硫酸水素塩付加物を含有する水相から、水混和性有機溶媒への式Ｉの化合物の抽出、その後の貧溶媒を用いる沈殿
式Ｉの化合物を再生するこの任意の方法において、ステップ１で得られた式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含む水相を、少なくとも１種の水混和性有機溶媒を含む有機相と接触させ、場合により、該有機相は、１種より多い水混和性有機溶媒の混液を、場合により相分離を維持するために適する濃度の無機塩の存在下で含み、式Ｉの化合物の有機相中の溶液が得られる。適切な水混和性溶媒の例は、限定されないが、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびそれらの混液を含む。いくつかの実施形態において、アセトンが水混和性溶媒として好ましい。

場合により、無機塩は、相分離を向上させるために用いられる。用いられる場合、適切な無機塩の例として、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、臭化ナトリウムなどが挙げられ、塩化ナトリウムが好ましい。無機塩を用いるいくつかの実施形態において、飽和塩溶液を用いることが好ましい。いくつかの実施形態において、約１５℃〜約３０℃の温度に維持した混合相を用いて抽出を行うことが好ましい。このようにして得た式Ｉの化合物を含有する有機相は、場合により、無機塩溶液（好ましくは塩化ナトリウム溶液）でさらに洗浄して、含まれる残存亜硫酸水素塩を減少させることができる。いくつかの実施形態において、一旦得られると、式Ｉの化合物を含有する有機相を、水に、約１５℃〜約３０℃の温度で加えて、式Ｉの化合物を沈殿させることが好ましい。いくつかの実施形態において、沈殿物は、濾過により単離することが好ましく、場合により、湿ったケーキは、減圧下に乾燥させて、精製された化合物を白色固体として得る。

再生オプション（ｂ）：式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含む水相からの、該水相を１種または複数種の水混和性溶媒と接触させることによる、式Ｉの化合物の直接の沈殿
式Ｉの化合物を再生するこの任意の方法において、ステップ１で得られる式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含む水相を、少なくとも１種の水混和性溶媒および水と混合するか、または混合水混和性溶媒と水との混液に混合することにより、式Ｉの化合物を含む沈殿を形成する。沈殿は、濾過により単離し、湿ったケーキを、減圧下に乾燥して、精製された化合物を白色固体として得る。適切な水混和性溶媒の例は、限定されないが、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびそれらの混液を含み、好ましい水混和性溶媒は、アセトンである。アセトンの使用は、他の溶媒よりも優れている。なぜなら、アセトンは、亜硫酸水素塩を、アセトン−亜硫酸水素塩付加物として捕捉できるからである。

再生オプション（ｃ）：カルボニル化合物または酸化剤との接触による直接の沈殿
式Ｉの化合物を再生するこの任意の方法において、ステップ１で得られる式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含む水相を、水溶性カルボニル化合物または酸化剤と接触させることにより、式Ｉの化合物を沈殿させる。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含む水相の混合物を、約０℃〜約３０℃の温度に維持することが好ましい。いくつかの実施形態において、得られた沈殿物を、濾過と、その後の回収された固体の減圧下での洗浄および乾燥により得て、精製された式Ｉの化合物を白色固体として得ることが好ましい。

適切なカルボニル化合物の例は、限定されないが、グリオキサール、グリオキシル酸またはその塩、ピルビン酸またはその塩、およびケトン、例えばアセトンを含む。カルボニル化合物を用いるいくつかの実施形態において、グリオキサール、グリオキシル酸およびグリオキシル酸ナトリウムを用いることが好ましい。適切な酸化剤の例としては、限定されないが、オキソン、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、および過硫酸ナトリウムが挙げられる。酸化剤を用いるいくつかの実施形態において、過硫酸ナトリウムを用いることが好ましい。カルボニル化合物または酸化剤を用いるいくつかの実施形態において、沈殿させる式Ｉの化合物の量に対して約０．５〜約２．０当量（好ましくは約１当量）を用いることが好ましい。

再生オプション（ｄ）：場合によりカルボニル化合物または酸化剤の存在下での、有機溶媒または有機溶媒混合物を含む相への抽出と、その後の式Ｉの化合物が不溶な溶媒または混合溶媒への有機相抽出物の添加
式Ｉの化合物を再生するこの任意の方法において、ステップ１で得られる式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含む水相を、有機溶媒または有機溶媒混合物を含む有機相で抽出する。いくつかの実施形態において、この抽出を、約０℃〜約５０℃の温度で行うことが好ましい。得られた有機相は、式Ｉの化合物を含有し、場合により、水で洗浄して、残存する水溶性不純物を除去する。このようにして得た有機相を、式Ｉの化合物が不溶な溶媒または混合溶媒（貧溶媒）と接触させる。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を再生するこの任意の方法の第２ステップを、約−３０℃〜約＋３０℃の温度で行うことにより、化合物を沈殿させることが好ましい。このようにして得られると、場合により、沈殿は濾過により得られ、濾過ケーキを、場合により、貧溶媒の１または複数のアリコートで洗浄し、減圧下で乾燥させて、精製された化合物を白色固体として得る。場合により、生成物のスラリーを、濾過の前に蒸留により濃縮することにより、沈殿物の物理的特性を改善させるために、有機溶媒を除去するかまたはその濃度を低減させる。この任意の再生方法において用いるために適する有機溶媒の例は、限定されないが、酢酸エチル、塩化メチレン、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ターシャリーブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびそれらの混液を含む。いくつかの実施形態において、有機相としてＭＴＢＥを用いることが好ましい。この任意の再生方法において用いるのに適する貧溶媒の例は、限定されないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、オクタンおよびそれらの混液を含む。いくつかの実施形態において、貧溶媒としてヘプタンを用いることが好ましい。場合により、無機塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、および臭化ナトリウムを抽出ステップの間に加えて、抽出される式Ｉの化合物の収率を向上させ得る。

場合により、抽出ステップは、カルボニル化合物または酸化剤の存在下で行って、化合物の再生を促進する。場合により用い得る適切なカルボニル化合物の例は、限定されないが、グリオキサール、グリオキシル酸またはその塩、ピルビン酸またはその塩、およびケトン類、例えばアセトンを含む。場合により用い得る適切な酸化剤の例は、限定されないが、オキソン、過硫酸カリウム、および過硫酸ナトリウムを含む。１〜１．５当量の酸化剤またはカルボニル化合物が用いられ、１当量より多いことが好ましい。

本発明のいくつかの実施形態において、上記方法は、式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を有機相で調製し、付加物をステップＢにて水相に抽出し、次いで、スキームＩＩＩのステップＣで、ステップＢで得られる水相から、スキームＩＩの方法についてステップ２で上述した４つの任意の再生方法（Ａ〜Ｄ）の１つを用いて、式Ｉの化合物を再生するスキームＩＩＩに模式的に示す方法に従って行う。スキームＩＩＩの方法を用いる場合、極性有機溶媒、例えば、限定されないが、酢酸エステル、例えば酢酸エチルを含む有機相を用いることが好ましい。

スキームＩＩＩに模式的に示す方法に従って、ステップＡは、少なくとも１種の有機溶媒と、式Ｉの化合物とを含む有機相を、亜硫酸水素塩供給源と接触させて、式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を有機相中で得る工程を含む。いくつかの実施形態において、有機相を亜硫酸水素塩の供給源と接触させる手段として、有機相を、亜硫酸水素塩を含む水相と混合することが好ましい。いくつかの実施形態において、極性が高い溶媒または混合溶媒、例えば酢酸エステル、および同様の極性を有する混液を有機相として用いることが好ましい。いくつかの実施形態において、少なくとも約１０重量％を超える亜硫酸水素塩である、水相中の亜硫酸水素塩の濃度を用いることが好ましい。本発明と一致して、酢酸エステルよりも極性が低い有機相を、スキームＩＩＩの方法において、水相中の亜硫酸水素塩の濃度を調整することにより用いることができることが認識される。亜硫酸水素塩を含む水相を用いるいくつかの実施形態において、約１０重量％の亜硫酸水素塩から、飽和亜硫酸水素塩溶液を形成するのに十分な量の亜硫酸水素塩を含有する水溶液を用いることが好ましい。スキームＩＩＩの方法について、亜硫酸水素塩の適切な供給源は、限定されないが、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびメタ重亜硫酸カリウムを含む。いくつかの実施形態において、亜硫酸水素ナトリウムを用いて、水相を調製することが好ましい。スキームＩＩＩに示す方法のステップＡで有機相として用いるのに適する有機溶媒の例は、限定されないが、ハロ炭化水素、例えば塩化メチレン、酢酸塩または酢酸エステル、例えば、限定されないが、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸メチル、ならびにそれらの混液を含む。有機相は、スキームＩＩＩに示す方法により精製される化合物（例えば式Ｉの化合物）の付加物が可溶である、酢酸塩または酢酸エステルとほぼ同じ極性を有する有機相を提供する任意の有機溶媒または有機溶媒混合物を含み得、亜硫酸水素塩付加物が有機相中に確実に溶解するように水相中の亜硫酸水素塩の濃度を適切に調整することが認識される。いくつかの実施形態において、酢酸エチルを単独で、またはＭＴＢＥと混合して、有機相として用いることが好ましい。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物の形成のステップＡは、約１０℃〜約３０℃の温度、好ましくは約２０℃〜約３０℃の温度で行うことが好ましい。

スキームＩＩＩのステップＢにおいて、式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含有する有機相を、冷水で抽出する。いくつかの実施形態において、抽出ステップは、混合相の攪拌を伴うことが好ましい。攪拌時間が短いほど、その後のステップＣにおいて得られる式Ｉの化合物の収率がより高くなることが認識される。攪拌を行ういくつかの実施形態において、混合相の攪拌を、約２分〜約１０分の期間行うことが好ましく、より好ましくは約５分間の攪拌を行う。

いくつかの実施形態において、抽出は、約−５℃〜約３０℃の範囲の温度で行うことが好ましい。抽出ステップ（Ｂ）において用いる温度が高いほど、有機相に存在する亜硫酸水素塩付加物から再生される式Ｉの化合物の量が増加し、したがって、有機相に保持される式Ｉの化合物の量が増大して、スキームＩＩＩのステップＣにおいて水性抽出物から再生される場合に、式Ｉの精製された化合物の収率がより低くなることが認識される。いくつかの方法において、抽出ステップＢの最後に有機相を分離して、ステップ「Ａ」および「Ｂ」を繰り返して、有機相から抽出される亜硫酸水素塩付加物の量を増加させることが好ましい。

いくつかの実施形態において、水相としての水の代わりに、希釈した亜硫酸水素塩水溶液を用いることが好ましい。抽出ステップ「Ｂ」での水相として亜硫酸水素塩溶液を用いるいくつかの実施形態において、約３重量％未満の亜硫酸水素塩を含む水溶液を用いることが好ましい。

上記のスキームＩＩのステップ１で得られる式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含む水相と同様に、場合により、スキームＩＩＩの方法において亜硫酸水素塩付加物が溶解する水相から付加物を含む精製された化合物を直接沈殿させる実施形態において、スキームＩＩＩのステップＢで得られる水相（式Ｉの亜硫酸水素塩付加物を含む）を、減圧下に、２５℃未満の温度で濃縮して、残存有機揮発性物質を除去して（揮発性物質のストリッピング）、沈殿生成物の特性を向上させる、すなわち、「ガム状」沈殿の形成を回避することが好ましい。再生ステップ「Ｃ」の前に揮発性物質のストリッピングステップを用いるスキームＩＩＩの方法のいくつかの実施形態において、揮発性物質をストリッピングする前に、少量の亜硫酸水素塩水溶液、好ましくは亜硫酸水素ナトリウムを加えて、付加物を安定化させるとともに、蒸留の間の泡の形成を低減させる。

スキームＩＩＩのステップＢで得られる水相が一旦分離されると、式Ｉの精製された化合物は、スキームＩＩの方法の再生ステップ２について上述した再生オプションＡ〜Ｄのいずれかを用いることにより、再生および沈殿できる。

上記のスキームＩＩＩの方法についての代替の手順において、亜硫酸水素塩付加物形成ステップＡが一旦完了すると、式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含む有機相は、亜硫酸水素塩付加物が調製された有機溶媒を、スキームＩＩの方法を行うのに適する有機溶媒で置き換える溶媒交換に場合により供することができる。有機相の有機溶媒が、この任意の手順に従って一旦置き換えられると、相を減圧下に濃縮し、上記で定義されるような水混和性溶媒を加える。このようにして得られる混合物を水に加えて、スキームＩＩの方法について上述したスキームＩＩ、ステップｉｉ、再生オプションＡに従って、式Ｉの精製された化合物を沈殿させる。

本発明の亜硫酸水素塩精製方法は、式Ｉの単離された固体化合物、または式Ｉの化合物を調製するための合成方法、例えば、本明細書に参考として援用される米国特許第７，０１２，０６６号（’０６６号特許）に開示される手順に従って調製された式Ｉの化合物を含有する溶液のいずれかを用いて行うことができる。このような手順の１例は、’０６６号特許の実施例ＸＸＩＶであり、これは、式Ｉの化合物を溶液として得る通常の方法を詳細に開示する。単離された固体または溶液としての式Ｉの化合物を得るための適切な手順のさらなる例は、公開米国特許出願ＵＳ２００５／０２４９７０２（’９７０２号公報）に見出すことができ、これは、本明細書に参考として援用される。’９７０２号公報は、式Ｉの化合物の調製と、ジアステレオマーへのその分離を開示する。

２００７年６月２８日に公開された公開米国特許出願第２００７／０１４９４５９号は、式Ｉの化合物を得るための、式ＩＩ：

の中間体化合物を酸化するいくつかの代替法を開示している。

いくつかの実施形態において、スキームＩＩの方法を用いて亜硫酸水素塩付加物を調製するのが好ましい。スキームＩＩの方法のいくつかの実施形態において、亜硫酸水素塩供給源としての亜硫酸水素ナトリウムと、有機相溶媒としてのメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）とを用いることが好ましい。いくつかの実施形態において、抽出ステップ２（スキームＩＩ）を、約−５℃〜約１０℃の温度で行うことが好ましい。スキームＩＩの方法を用いる本発明のいくつかの実施形態において、スキームＩＩのステップ２において、任意の再生方法「ｄ」を用いることが好ましい。スキームＩＩのステップ２において任意の再生方法「ｄ」を用いるいくつかの実施形態において、ＭＴＢＥおよび抽出に用いる有機相を用いることが好ましい。任意のカルボニル化合物または酸化剤が再生方法のステップ（ｄ）（１）で用いられる任意の再生方法「ｄ」を用いるいくつかの実施形態において、カルボニル化合物を選択する場合に、グリオキシル酸塩を用いることが好ましい。

いくつかの実施形態において、スキームＩＩＩの方法を用いることが好ましい。スキームＩＩＩの方法を用いるいくつかの実施形態において、亜硫酸水素塩供給源として亜硫酸水素ナトリウムを用いることが好ましい。スキームＩＩＩの方法を用いるいくつかの実施形態において、有機相として、酢酸エチル、酢酸エチル／ＭＴＢＥ混液から選択される有機溶媒を用いることが好ましい。スキームＩＩＩの方法を用いるいくつかの実施形態において、ステップ２（抽出）を、約−５℃〜約１０℃の温度に維持した相を用いて行うことが好ましい。スキームＩＩＩの方法を用いるいくつかの実施形態において、ステップ「Ｃ」の再生方法として、上記のスキームＩＩの方法のステップ「２」においてオプション「ｄ」として記載した任意の再生方法を用いることが好ましい。スキームＩＩＩの方法および任意の再生方法「ｄ」を用いるいくつかの実施形態において、再生方法における有機溶媒としてＭＴＢＥを用いることが好ましい。任意の再生方法「ｄ」およびステップ（ｄ）（１）においてカルボニル化合物を用いるいくつかの方法において、カルボニル化合物としてグリオキシル酸塩を用いることが好ましい。

本明細書の教示に従った適切な反応物および反応条件を選択することにより、本発明の方法が、スキームＩＩまたはスキームＩＩＩの方法のいずれかを用いるケトアミド、ケトンおよびアルデヒド化合物から選択される広い範囲のカルボニル化合物に対する精製を提供するのに適することが認識される。このような化合物の精製は、本明細書に記載される方法を、必要であれば、精製される化合物の異なる溶解性の原因となる、本方法において用いられる溶媒を調整しながら行うことにより達成できる。

本発明の方法を説明する実施例を以下に記載する。典型的な手順の以下の実施例において、次の略語を用いる：ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｅｔ_３Ｎ（トリエチルアミン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；およびＥＤＣＩ（１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド）。

（実施例１）
（スキームＩＩＩの精製方法、再生オプション「ａ」）
化合物の調製：反応器に、式ＩＩ

の化合物（１６．５ｋｇ）、２４．３ＫｇのＥＤＣＩ、および１９０ＬのＥｔＯＡｃを充填した。バッチ温度を１５〜２５℃の間に調整した。同じ温度にて、Ｅｔ_３Ｎ（９．６０ｋｇ、３当量）、その後、ＥｔＯＡｃリンス（８Ｌ）を充填した。得られた混合物に、バッチの温度を１５℃〜２５℃の間に維持しながら、ＤＭＳＯ（８３Ｌ）を充填した。ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（１０．８９ｋｇ）を、反応混合物を１５℃〜３０℃の間に維持しながら充填した。反応混合物を２０℃〜３０℃の間に維持しながら、この反応混合物を１．５時間攪拌した後に、この反応混合物を、−５℃〜５℃の間の温度に冷却した。

式Ｉの化合物の精製
別の反応器に、１６５Ｌの水および３３ＬのＥｔＯＡｃを充填し、混合物を５℃未満に冷却した。化合物を含有する反応混合物を、冷水／ＥｔＯＡｃの混液に、０〜１０℃にて移した。有機層を分離し、水（９９Ｌ）で３回洗浄した。

ステップ１：得られた有機溶液に、ＮａＨＳＯ_３水溶液（４９．５ｋｇのＮａＨＳＯ_３および１０９Ｌの水から調製）を加えた。全体を、２０〜３０℃にて３時間攪拌した。ＮａＨＳＯ_３水層を分離して保存した。有機層を、約１１６Ｌの容量まで濃縮し、ＭＴＢＥ（２２０Ｌ）で希釈した。分離したＮａＨＳＯ_３水層を、有機層に加えた。得られた混合物を、２０〜３０℃にて３時間攪拌した。有機層を分離し、０〜１０℃に冷却した。

ステップ２：ステップ１の冷却した有機層に、冷水（１６５Ｌ、０〜１０℃）を攪拌せずに加え、全体を５分間攪拌した。水層を分離し、ＮａＨＳＯ_３（０．７１ｋｇ）を含有する水（２Ｌ）の溶液を、水層に加えた。水層を、約１７１Ｌの最終容量まで、減圧下に２５℃未満で蒸留して、揮発性物質を除去した。

ステップ３：（再生方法ａ）：ステップ２の得られた水層を、アセトン（８３Ｌ）中のＮａＣｌ（４９．５ｋｇ）のスラリーに、２０〜３０℃にて加えた。分離したアセトン層とその後のアセトンリンス（８Ｌ）を、０．２ミクロンのフィルタを通して、水（３４７Ｌ）に２０分かけて、１５〜２５℃にて加えた。約１時間の攪拌の後に、沈殿物を濾過し、水（８３Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを３０〜４０℃にて減圧下に乾燥して、精製された化合物１３．０ｋｇ（７９％）を、白色固体として得た。

（実施例２）
（スキームＩＩＩの精製方法、再生オプション「ｂ」）
化合物の調製：反応器に、式ＩＩの化合物（１７．５ｋｇ）、２５．７ｋｇのＥＤＣＩ、および２０２ＬのＥｔＯＡｃを充填した。バッチ温度を１５〜２５℃の間に調整した。同じ温度にて、Ｅｔ_３Ｎ（１０．２ｋｇ、３当量）、その後、ＥｔＯＡｃリンス（９Ｌ）を充填した。得られた混合物に、温度を１５℃〜２５℃に維持しながら、ＤＭＳＯ（８８Ｌ）を充填した。ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（１１．６ｋｇ）を、１５℃〜３０℃で充填した。２０〜３０℃にて１．５時間攪拌した後に、反応混合物を、−５℃〜５℃に冷却した。別の反応器に、水（１７５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（３５Ｌ）を充填し、混合物を５℃未満に冷却した。化合物を含有する反応混合物を、冷水／ＥｔＯＡｃの混液に、０〜１０℃にて移した。有機層を分離し、水（１０５Ｌ）で３回洗浄した。

式Ｉの化合物の精製
ステップ１：得られた有機溶液に、ＮａＨＳＯ_３水溶液（５２．５ｋｇのＮａＨＳＯ_３および１１６Ｌの水から調製）を加えた。全体を、反応混合物を２０〜３０℃の間の温度に維持しながら３時間攪拌した。ＮａＨＳＯ_３水層を分離して保存した。有機層を、約１４０Ｌの容量まで濃縮し、ＭＴＢＥ（２３３Ｌ）で希釈した。分離したＮａＨＳＯ_３水層を、有機層に加えた。得られた混合物を、２０〜３０℃にて３時間攪拌した。有機層を分離し、０〜１０℃に冷却した。

ステップ２：ステップ１からの冷却した有機層に、冷水（１７５Ｌ、０〜６℃）を攪拌せずに加え、全体を５分間攪拌した。水層を分離し、ＮａＨＳＯ_３（０．８ｋｇ）を含有する水（２Ｌ）の溶液を、水層に加えた。水層を、約１９０Ｌの最終容量まで、減圧下に２５℃未満で蒸留して、揮発性物質を除去した。

ステップ３：ステップ２から得られた水層を、０．２ミクロンのフィルタを通して、水（１９３Ｌ）およびアセトン（５３Ｌ）の混液に、１５〜２５℃で加えた。約４時間の攪拌の後に、沈殿物を濾過し、水（２６３Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを３０〜４０℃にて減圧下に乾燥して、精製された化合物１１．４ｋｇ（６５％）を、白色固体として得た。

（実施例２Ａ）
（スキームＩＩＩの精製方法、再生オプション「ｂ」）
ステップ１：式Ｉの化合物（５．９ｋｇ、８７．３％純度）を、ＥｔＯＡｃ（３９Ｌ）およびＭＴＢＥ（７９Ｌ）に溶解した。得られた有機溶液に、ＮａＨＳＯ_３水溶液（１７．７ｋｇのＮａＨＳＯ_３および３９Ｌの水から調製）を加えた。全体を、１５〜２５℃にて１時間攪拌した。ＮａＨＳＯ_３水層を分離し、これは後で使用した。有機層を０〜１０℃に冷却した。

ステップ２：ステップ１からの冷却した有機層に、冷水（０〜１０℃にて５９Ｌ）を攪拌せずに加え、全体を５分間攪拌した。分離した水層に、ＮａＨＳＯ_３（０．３ｋｇ）を含有する水（１Ｌ）の溶液を加えた。水層を、約７２Ｌの最終容量まで、減圧下に２５℃未満で蒸留して、揮発性物質を除去した。

ステップ３：ステップ２から得られた水層を、０．２ミクロンのフィルタを通して、水（６５Ｌ）およびアセトン（１８Ｌ）の混液に、１５〜２５℃で加えた。約４時間の攪拌の後に、沈殿を濾過し、水（８９Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを３０〜４０℃にて減圧下に乾燥させて、精製化合物３．０ｋｇ（５３、９８．３％純度）を、白色固体として得た。

（実施例３）
（スキームＩＩＩの精製方法、再生オプション「ｃ」）
ステップＩ：式Ｉの化合物（３１．１ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に溶解した。４０％ＮａＨＳＯ_３水溶液（２２５ｍＬ）を加えた。得られた２相の混合物を、室温にて３時間攪拌した。有機層を分離し、３℃に冷却した。

ステップ２：３．５℃に冷却した冷水（３００ｍＬ）を、ステップ１の生成物に加え、混合物を３分間攪拌した。分離した水層を２５℃にて（ジャケット温度）減圧下で、１６０ｍｍＨｇで開始し、最終的には５５ｍｍＨｇまで２．５時間で濃縮した。

ステップ３：ステップ２から得られた水溶液を８℃に冷却し、水中の４０％グリオキサール（９．９ｍＬ）を３０分かけて加えた。得られたスラリーを、８℃にて３０分間攪拌し、２５℃に到達させた。２５℃にてさらに３時間攪拌した後に、沈殿物を濾過し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、３０〜４０℃にて減圧下で乾燥した。精製された化合物（２０．７ｇ、６７％）を、白色固体として得た。

（実施例３Ａ）
（スキームＩＩＩの精製方法、カルボニル化合物が存在する再生オプション「ｃ」）
付加物の水溶液（上記の実施例３、ステップ１および２のようにして調製、４．１５ｇの化合物を含有する４５．２ｇ）を８℃に冷却し、水中の５０％グリオキサール酸（５．８ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを８℃にて１時間攪拌し、２５℃に到達させた。２５℃にてさらに３時間攪拌した後に、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、５０℃にて減圧下で乾燥した。精製化合物（２．７１ｇ、６５％）を、白色固体として得た。

（実施例３Ｂ）
付加物の水溶液（上記の実施例３Ａのように調製、４．１５ｇの化合物を含有する４５．２ｇ）を８℃に冷却し、グリオキシル酸ナトリウム溶液（水中の５０％グリオキシル酸および２５％ＮａＯＨそれぞれ３当量ずつから調製）を、２０分かけて加えた。得られたスラリーを８℃にて１時間攪拌し、２５℃に到達させた。２５℃にてさらに３時間攪拌した後に、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、５０℃にて減圧下で乾燥した。精製された化合物（２．１４ｇ、５２％）を、白色固体として得た。

（実施例４）
（スキームＩＩＩの精製方法、再生オプション「ｄ」）
化合物の調製：反応器に、式ＩＩの化合物（１８．０ｋｇ）、ＥＤＣＩ（２６．５ｋｇ）およびＥｔＯＡｃ（８１Ｌ）を充填した。バッチ温度を１５〜２５℃の間に調整した。同じ温度にて、Ｅｔ_３Ｎ（７．８ｋｇ）、その後、ＥｔＯＡｃリンス（９Ｌ）を充填した。得られた混合物に、温度を１５℃〜２５℃に維持しながら、ＤＭＳＯ（３６Ｌ）を充填した。ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（８．９ｋｇ）を、１５〜３２℃で充填した。２０〜３０℃にて１．５時間攪拌した後に、反応混合物を、−５℃〜５℃に冷却した。別の反応器に、水（９０Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１８Ｌ）を充填し、混合物を１０℃未満に冷却した。化合物を含有する反応混合物を、冷水／ＥｔＯＡｃの混液に、０〜１０℃にて移した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（７２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（９０Ｌ）で３回洗浄し、その容量を、３０ＬのＥｔＯＡｃの添加により２１６Ｌに調整した。ＥｔＯＡｃ溶液のＨＰＬＣ測定により、式Ｉの化合物の８８．７％の純度が示された。

式Ｉの化合物の精製
ステップ１：得られた有機溶液に、ＮａＨＳＯ_３水溶液（２８．８ｋｇのＮａＨＳＯ_３および６３Ｌの水から調製）を加えた。全体を、１５〜２５℃にて１時間攪拌した。ＮａＨＳＯ_３水層を分離した。有機層を−７〜１℃に冷却した。

ステップ２：冷却した有機層に、冷水（２７０Ｌ１〜７℃）を攪拌しながら加え、冷水の充填が終了した後に攪拌を停止した。

ステップ３：冷水層を分離し、ＭＴＢＥ（９０Ｌ）を−２〜８℃にて加えた。２相混合物を１５〜２５℃に加熱し、グリオキシル酸ナトリウム溶液を同じ温度で加えた。１時間の攪拌後、有機層を分離し、水（９０Ｌ）で洗浄した。有機層を−５〜５℃に冷却し、冷ヘプタン（７０２Ｌ）に、−２５〜−１５℃にて約３０分かけて加えた。得られたスラリーを約５３０Ｌに濃縮した。沈殿を濾過し、ヘプタン（５４Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下に乾燥して、１０．６ｋｇ（６１％）の精製された化合物を、白色固体として得た。ＨＰＬＣアッセイは、式Ｉの単離化合物の９９．８％の純度を示した。

（実施例５）
（スキームＩＩの精製方法、再生ステップなし）
ステップ１：式Ｉの化合物（１０ｇ、８６％純度）をＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）に溶解した。１．３％のＮａＨＳＯ_３水溶液（２．０ｇのＮａＨＳＯ_３および１５０ｍＬの水から調製）を加え、全体を約３℃に冷却し、１時間攪拌した。水層を同じ温度で分離した。ＨＰＬＣ分析は、水層中に５．９３ｇ（５９％、９９．０％純度）の精製された化合物を示した。

（実施例５Ａ）
（スキームＩＩの精製方法、再生ステップなし）
ステップ１：式Ｉの化合物（１０ｇ、８６％純度）をＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）に溶解した。１．３％のＮａＨＳＯ_３水溶液を、２．０ｇのＮａＨＳＯ_３および１５０ｍＬの水から調製した。亜硫酸水素塩溶液１００ｍＬを、ＭＴＢＥ中の化合物の溶液に加えた。全体を約４℃に冷却し、１時間攪拌した。水層を同じ温度で分離した。ＨＰＬＣ分析は、水層中に５．７４ｇ（５７％、９８．２％純度）の化合物を示した。有機層に、上記のように調製した亜硫酸水素塩溶液約５０ｍＬを加え、全体を約４℃に冷却し、１時間攪拌した。分離した水層のＨＰＬＣ分析は、１．２６ｇ（１３％、９９．６％純度）の化合物を示した。合計で７．００ｇ（７０％）の精製された化合物を、２回の抽出により得た。

（実施例６）
（スキームＩＩＩの精製方法、再生オプション「ｄ」）
ステップ１：式Ｉの化合物（２０．０ｇ）をＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）に溶解した。４０％のＮａＨＳＯ_３水溶液（３２ｇのＮａＨＳＯ_３および７０ｍＬの水から調製）を加えた。得られた２相混合物を、室温にて一晩攪拌した。有機層を分離し、３℃に冷却した。

ステップ２：３℃に冷却した冷水（０００ｍＬ）を、ステップ１の生成物に加え、全体を１０分間攪拌した。

ステップ３：付加物を含有するステップ２からの分離した水層に、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０℃に温め、同じ温度で３０分間攪拌した。ＭＴＢＥ層を分離し、水層にＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、３０℃にて３０分間攪拌した。ＭＴＢＥ層を分離した。合わせたＭＴＢＥ層を、水（１００ｍＬ）で洗浄した。ＨＰＬＣ測定は、ＭＴＢＥ抽出物中の１０．４ｇ（５２％）の精製された化合物を示した。

（実施例６Ａ）
（スキームＩＩＩの精製方法、再生オプション「ｄ」）
式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物の水溶液（８．９ｇの化合物を含有する１２４．０ｇ）に、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０℃に温め、同じ温度で３０分間攪拌した。ＭＴＢＥ層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。ＨＰＬＣアッセイは、ＭＴＢＥ抽出物中の７．４６ｇ（８４％）の精製された化合物を示した。

（実施例６Ｂ）
付加物の水溶液（上記のように調製、８．４５ｇの化合物を含有する１２１．７ｇ）に、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）、その後、過硫酸カリウム（１０．４ｇ）の水（２０ｍＬ）の懸濁液を、２５℃にて加えた。２５℃にて４５分間の攪拌の後に、ＭＴＢＥ層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。ＨＰＬＣアッセイは、ＭＴＢＥ抽出物中の７．４１ｇ（８８％）の精製された化合物を示した。

（実施例６Ｃ）
付加物の水溶液（上記のように調製、８．８２ｇの化合物を含有する１２７．０ｇ）に、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）、その後、オキソン（１１．８ｇ）の水（４０ｍＬ）の懸濁液を、２５℃未満にて加えた。２５℃にて１時間の攪拌の後に、ＭＴＢＥ層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。ＨＰＬＣアッセイは、ＭＴＢＥ抽出物中の８．３０ｇ（９４％）の精製された化合物を示した。

ＨＰＬＣによる純度の決定
式Ｉの化合物の純度は、以下に記載する方法に従うＨＰＬＣにより決定する。

あるいは、以下の装置および条件を用いる：

本発明を、上記の具体的な実施形態を用い、それらに関連させて記載したが、これらの実施例は、例示的なものであり、限定することを意味しない。それらの多くの代替、改変および他の変更は、当業者に明らかである。このようなすべての代替、改変および変更は、本発明の趣旨および範囲に含まれることを意図する。

Claims

式Ｉ

の化合物を精製するための方法であって、該方法は、
ａ）（ｉ）式Ｉの化合物と、（ｉｉ）１種または複数種の有機溶媒とを含む有機相を、亜硫酸水素塩水溶液で抽出することにより、式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含む水相を形成する工程と、
ｂ）（ｉ）（１）ステップ「ａ」で得られる式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含有する水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相で抽出することにより、式Ｉの化合物を含有する有機相を形成する工程と、（２）抽出ステップ（ｂ）（ｉ）（１）で得られる単離された有機相を、式Ｉの化合物が沈殿するのに適する温度にて水と混合する工程とを含む、方法；または
（ｉｉ）ステップ（ａ）で調製される水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相に加えることにより、式Ｉの化合物を沈殿させる工程；または
（ｉｉｉ）ステップ（ａ）で得られる水相に、式Ｉの化合物が沈殿するのに適するカルボニル化合物または酸化剤を加える工程、または
（ｉｖ）（１）ステップ（ａ）で得られる水相を、少なくとも１種の有機溶媒と、場合によりカルボニル化合物または酸化剤化合物とを含む有機相で抽出する工程と、（２）抽出ステップ（ｂ）（ｉｖ）（１）で得られる有機相を、式Ｉの化合物が沈殿するのに適する温度にて式Ｉの化合物が不溶な溶媒または混合溶媒（貧溶媒）に加える工程とを含む再生方法
により、沈殿物の形態で式Ｉの化合物を再生する工程と
を含む、方法。
ステップ（ａ）において式Ｉの化合物の付加物を形成するために用いる亜硫酸水素塩が、亜硫酸水素ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
ステップ（ａ）において、有機相が、ターシャリーブチルメチルエーテルを含み、抽出が、約−５℃〜約１０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
用いられる再生方法が、ステップ（ｂ）、補助段落（ｉｖ）に記載される方法である、請求項３に記載の方法。
ステップ（ｂ）、補助段落（ｉｖ）で用いられる有機相が、メチルターシャリーブチルエーテルである、請求項４に記載の方法。
前記再生が、カルボニル化合物の存在下で行われる、請求項４に記載の方法。
前記カルボニル化合物が、グリオキシル酸塩である、請求項６に記載の方法。
ステップ（ａ）において、付加物を形成するために用いる前記亜硫酸水素塩が、亜硫酸水素ナトリウムであり、前記有機溶媒が、ターシャリーブチルメチルエーテルであり、前記抽出が、約−５℃〜約１０℃で行われ、ステップ（ｂ）で用いられる再生方法が、補助段落（ｉｖ）に記載されるものであり、再生方法（ｉｖ）が、ターシャリーブチルメチルエーテルを有機相として用い、前記カルボニル化合物が、グリオキシル酸塩の形態で存在する、請求項１に記載の方法。
式Ｉ

の化合物を精製する方法であって、該方法は、
ａ）式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物と、１種または複数種の有機溶媒とを含む有機相を形成する工程と、
（ｂ）ステップ「ａ」で形成される式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を、水相中に抽出する工程と、
（ｃ）（ｉ）（１）ステップ（ｂ）で得られる式Ｉの化合物の亜硫酸水素塩付加物を含有する水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相で抽出することにより、式Ｉの化合物を含有する有機相を形成する工程と、（２）抽出ステップ（１）で得られる単離された有機相を、式Ｉの化合物が沈殿するのに適する温度にて水と混合する工程とを含む方法；または
（ｉｉ）ステップ（ｂ）で調製される水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相に加えることにより、式Ｉの化合物を沈殿させる工程；または
（ｉｉｉ）ステップ（ｂ）で得られる水相に、式Ｉの化合物が沈殿するのに適するカルボニル化合物または酸化剤を加える工程、または
（ｉｖ）（１）ステップ（ｂ）で得られる水相を、少なくとも１種の有機溶媒と、場合によりカルボニル化合物または酸化剤化合物とを含む有機相で抽出する工程と、（２）抽出ステップ（ｃ）（ｉｖ）（１）で得られる有機相を、式Ｉの化合物が沈殿するのに適する温度にて式Ｉの化合物が不溶な溶媒または混合溶媒（貧溶媒）に加える工程とを含む再生方法
により、沈殿物の形態で式Ｉの化合物を再生する工程と
を含む、方法。
付加物を形成するために用いる亜硫酸水素塩が、亜硫酸水素ナトリウムである、請求項９に記載の方法。
ステップ（ａ）の有機溶媒が、酢酸エチルまたは酢酸エチルとターシャリーブチルメチルエーテルとの混液である、請求項９に記載の方法。
ステップ（ｂ）での抽出が、約マイナス（−）５℃〜約（＋）１０℃で行われる、請求項９に記載の方法。
用いられる再生方法が、ステップ（ｃ）、補助段落（ｉｖ）に記載される方法である、請求項９に記載の方法。
前記再生方法で用いられる有機溶媒が、ターシャリーブチルメチルエーテルである、請求項１３に記載の方法。
ステップ（ｃ）（ｉｖ）の方法で用いられる再生方法およびステップＣ（ｉｖ）（１）の再生方法が、カルボニル化合物の存在下で行われる、請求項１４に記載の方法。
前記再生方法で用いられるカルボニル化合物が、グリオキシル酸塩である、請求項１５に記載の方法。
ステップ（ａ）において、付加物を形成するために用いられる亜硫酸水素塩が、亜硫酸水素ナトリウムであり、前記有機溶媒が、ターシャリーブチルメチルエーテルであり、ステップ（ｂ）において、前記抽出が、約マイナス（−）５℃〜約（＋）１０℃で行われ、ステップ（ｃ）で用いられる再生方法が、補助段落（ｉｖ）に記載される方法であり、ターシャリーブチルメチルエーテルを有機溶媒として使用して、グリオキシル酸塩の存在下で行われる、請求項９に記載の方法。
ケトアミド、ケトンまたはアルデヒドを精製するための方法であって、該方法は、
ａ）（ｉ）ケトアミド、ケトンおよびアルデヒドから選択される、精製されるカルボニル化合物と、（ｉｉ）有機溶媒または有機溶媒混合物とを含む有機相を、亜硫酸水素塩水溶液で抽出することにより、前記有機相に最初は含まれていた、前記精製されるカルボニル化合物の亜硫酸水素塩付加物を含む水相を形成する工程と、
ｂ）（ｉ）（１）ステップ「ａ」で得られる、精製されるカルボニル化合物の亜硫酸水素塩付加物を含有する水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相で抽出することにより、精製されるカルボニル化合物を含有する有機相を形成する工程と、（２）抽出ステップ「１」で得られる単離された有機相を、該精製されるカルボニル化合物が沈殿するのに適する温度にて水と混合する工程とを含む方法；または
（ｉｉ）ステップ（ａ）で調製される水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相に加えることにより、該精製されるカルボニル化合物を沈殿させる工程；または
（ｉｉｉ）ステップ（ａ）で得られる水相に、該精製されるカルボニル化合物が沈殿するのに適するカルボニル化合物または酸化剤を加える工程、または
（ｉｖ）（１）ステップ（ａ）で得られる水相を、少なくとも１種の有機溶媒と、場合によりカルボニル化合物または酸化剤化合物とを含む有機相で抽出する工程と、（２）抽出ステップ（ｂ）（ｉｖ）（１）で得られる有機相を、該精製されるカルボニル化合物が沈殿するのに適する温度にて該精製されるカルボニル化合物が不溶な溶媒または混合溶媒（貧溶媒）に加える工程とを含む再生方法
により、精製されるカルボニル化合物を再生する工程と
を含む、方法。
ケトアミド、ケトンまたはアルデヒドを精製するための方法であって、該方法は、
ａ）（ｉ）有機溶媒または有機溶媒混合物と、（ｉｉ）精製されるケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物の亜硫酸水素塩付加物とを含む有機相を形成する工程と、
ｂ）ステップ「ａ」からの亜硫酸水素塩付加物を、水中に抽出することにより、該精製されるケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物の亜硫酸水素塩付加物を含有する水相を形成する工程と、
ｃ）（ｉ）（１）ステップ「ｂ」で抽出される亜硫酸水素塩付加物を含有する水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相で抽出することにより、ステップ「ｂ」で抽出される付加物を含むケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物を含有する有機相を形成する工程と、（２）抽出ステップ「（ｃ）（ｉ）（１）」で得られる単離された有機相を、該ケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物が該有機相から沈殿するのに適する温度にて水と混合する工程とを含む方法；または
（ｉｉ）ステップ（ｂ）で調製される水相を、１種または複数種の水混和性有機溶媒を含む有機相に加えることにより、ステップ「ｂ」で抽出される付加物を含むケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物を沈殿させる工程；または
（ｉｉｉ）ステップ（ｂ）で得られる水相に、ステップ「ｂ」で抽出される付加物を含む前記ケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物が沈殿するのに適するカルボニル化合物または酸化剤を加える工程、または
（ｉｖ）（１）ステップ（ｂ）で得られる水相を、少なくとも１種の有機溶媒と、場合によりカルボニル化合物または酸化剤化合物とを含む有機相で抽出する工程と、（２）抽出ステップ（ｃ）（ｉｖ）（１）で得られる有機相を、該ケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物が沈殿するのに適する温度にて、ステップ「ｂ」で抽出される付加物を含むケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物が不溶な溶媒または混合溶媒（貧溶媒）に、加える工程とを含む、再生方法
により、ステップ「ｂ」で抽出される亜硫酸水素塩付加物を含むケトアミド、ケトンまたはアルデヒド化合物を再生する工程と
を含む、方法。