KR20010034010A - 트라마돌의 정제 - Google Patents

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Abstract

용매에 혼입되는 조염기를 수득하기 위해 2-(디메틸아미노메틸)사이클로-헥사논과 X가 할로겐인 시약 3-메톡시페닐MgX의 그리나르 반응을 따르는 트라마돌의 제조방법은 조염기와 브롬화수소산 또는 요오드화수소산을 접촉시켜 이의 염을 형성하고 염을 재결정화 단계에 투입하여 각각 산물 트라마돌 브롬화수소산염 또는 트라마돌 요오드화수소산염을 수득하고, 정제된 트라마돌 염기는 약학적으로 바람직한 형태, 예를 들면 트라마돌 염산염으로의 임의의 전환으로 수득됨을 포함한다.

Description

트라마돌의 정제{PURIFICATION OF TRAMADOL}
목적하는 산물 (±)-트랜스-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥사놀(트라마돌)은 증류에 의한 분리가 어려운데 이는 혼합된 시스 및 트랜스 기하 이성체가 138℃-140℃ 부근에서 비등하기 때문이다. 그러나 표적 화합물은 US-A-3,652,589 및 GB-A-997,399에서 설명한 것처럼 조염기를 염산염으로 전환함으로써 후속 재-결정화 단계를 통해 수득될 수 있다.
GB-A-997,399에서 설명된 트라마돌 염산염의 생산은 2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥사놀의 혼합 시스- 및 트랜스-이성체와 부산물을 생산하는 그리나르(Grignard) 반응을 포함한다. 혼합된 이성체 조염기는 고진공하에서의 그리나르 반응으로부터 수득되는 복합 혼합물을 증류함으로써 수득된다. 증류된 이성체 혼합물을 디에틸 에테르에 용해시키고 염화수소 기체로 처리한다. 생성된 시스- 및 트랜스-이성체 염산염의 조혼합물을 침전시키고 여과한다. 이 과정은 시스-이성체가 비교적 고함량인 이성체 혼합물을 수득한다. 이어서 이성체 혼합물을 5배 용적의 습한 디옥산으로 환류시키고, 생성된 현탁액을 여전히 뜨거운 채로 여과한다. 필터 케익을 건조한 디옥산으로 한번 더 비등시키고 여과한다: 수득된 잔사는 표적 트랜스 염산염으로 이루어진다.
트라마돌의 상업 생산은 항상 GB-A-997,399에 설명된 방법을 따르는 것으로 믿어지지만, 설명된 방법의 특정 단점은 이러한 방법의 용인성을 의문스럽게 한다. 이러한 단점의 하나는 이 방법에서 사용되는 용매가 산물내 잔류 함량에 대한 설정 허용치가 수 ppb정도로 매우 낮은 지금은 허용할 수 없는 독성 화합물로 생각되는 디옥산이라는 데 있다. 또한 디옥산은 흡입 또는 피부 흡수에 의해 발암물질, 중추 신경계 진정제 및 간과 신장의 괴사 유발제로서 독성인 건강상의 위험요인이라고 생각된다. 이는 또한 이의 인화성 및 폭발성 퍼옥사이드 형성능 때문에 위험한 물질로 생각된다.
또한 분리 전에 이성체의 고진공 증류는 바람직하지 않기 때문에 원래의 방법을 개선할 필요가 있다.
트라마돌 염산염의 정제 및 분리를 위한 추가의 방법은 US-A-5,414,129에 제안되어 있고, 여기에서는 트라마돌 염산염의 선택적인 침전을 실행하도록, 중분자량 알콜, 케톤, 에스테르, 및 에테르 또는 방향족 에테르로부터 선택된 유기 용매의 존재하에 혼합물과 저분자량 알콜 중 염산 용액 또는 염화수소 기체를 배합함으로써 이성체와 부산물을 함유하는 그리나르 반응 혼합물로부터 트라마돌 염산염이 수득될 수 있다는 것을 제안하고 있다.
디옥산을 대체하는 용매를 발견하기가 매우 어렵다는 것을 설명하고 있지만, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르 및 방향족 에테르를 포함하여, 다수의 용매가 적당한 것으로 밝혀졌다고 설명한다. 거기에 설명된 방법의 반복은 염산염의 효과적인 이성체 분리가 설명된 조건하에서 달성되고/향상될 것 같지는 않다는 것을 설명한다. 분리는 거기에서 언급된 후속 재결정화 두 단계 동안 달성될 수 있고, 이를 위한 조건을 특허에서는 설명하고 있지 않지만, 목적하지 않은 이성체가 여전히 2.2% 잔류한다. 결과가 실험실 규모에서는 달성될 수 있다고 생각되지만, 적어도 특허에서 설명된 방법은 그 방법이 본격적인 생산을 위해 시도된다면 공정상의 문제점을 일으킬 것이다.
더 최근에 공개된 EP-A-0 778 262는 처리하지 않을 경우 원하지 않은 이성체를 선택적으로 탈수하기 위해 용매에서 산과의 간단한 염산염 형성에 의해 분할시키는 것이 어려운 혼합물의 처리에 근거하는 향상된 정제 목적을 위해 역시 염산염의 사용에 의존하는 트라마돌 염기의 향상된 정제방법을 제안한다. 따라서, 염산염 형성은 더 나은 분할과 재결정화를 허용한다. 그러므로, 이러한 탈수 단계는 염산염 형성 및 재결정에 의한 혼합물의 분할을 전보다 더 효율적으로 가능하게 한다. 공개된 EP-A-0-778 262는 또한 트라마돌의 염산염이 이성체를 분할시키기 위한 효율적인 방법이 아니라는 것을 언급하고 확신하며 작업가능한 분할을 달성하기 위해 이러한 부가의 탈수 단계가 필요하다는 것을 지시한다.
그러므로 현재에도, 대략 최근 20년 동안 트라마돌의 상업 생산은 본질적으로 트라마돌 염기의 정제가 염산염의 재결정에 의해서이고 전술한 탈수 단계에 의해 향상되는 GB-997,399의 방법에 의존하는 입장이다.
본 발명의 목적은 선행 기술 방법의 전술한 단점을 제거하거나 완화시키고 탈수 단계를 요하지 않는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 선택된 이성체가 분리되어야 하는 부산물과 이성체의 혼합물로서 조염기(crude base)를 초기에 생산하는 방법을 통해 수득되는 의약품의 생산에 관한 것이다. 특히 본 발명은 이의 상당히 향상된 수율을 달성하기 위해 선택된 이성체의 분리 및 정제와 관련있다.
놀랍게도 본 발명에 이르러 트라마돌의 생산에서의 현저한 향상이 브롬화수소산 또는 요오드화수소산을 사용하여 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다는 것이 발견되었다.
본 발명의 일면에 따라, 조염기와 브롬화수소산을 접촉시켜 이의 염을 형성하고, 염을 재결정화 단계에 투입하여 산물 트라마돌 브롬화수소산염을 수득함을 특징으로 하는, 용매에 혼입되는 조염기를 수득하기 위해 2-(디메틸아미노메틸)사이클로헥사논과 X가 할로겐인 시약 3-메톡시페닐MgX의 그리나르 반응에 따른 트라마돌의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일면에 따라서, 조염기와 요오드화수소산을 접촉시켜 이의 염을 형성하고, 염을 재결정화 단계에 투입하여 산물 트라마돌 요오드화수소산염을 수득함을 특징으로 하는, 용매에 혼입되는 조염기를 수득하기 위해 2-(디메틸아미노메틸)사이클로헥사논과 X가 할로겐인 시약 3-메톡시페닐MgX의 그리나르 반응에 따른 트라마돌의 제조방법이 제공된다.
염을 형성하기 전에 조염기를 형성하는 데 사용되는 전술한 그리나르 시약은 할로겐 "X"가 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물과 같이 편리한 선택물인 통상적인 형태일 수 있다. 그러나, 브롬화물이 본 발명의 목적에 매우 적당하고 바람직한 것으로 밝혀졌다.
조염기를 위한 다양한 용매가 이용가능하지만, 이소프로판올과 같은 알콜이 본 목적에 적당한 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 염은 예를 들면, 재결정화 단계 전에 여과함으로써 침전물로 회수된다.
바람직하게는 트라마돌 유리 조염기로부터 염을 형성하는 과정은 매우 낮은 pH, 즉 약 pH 1.0에서, 적절한 산의 약 40 내지 60%, 바람직하게는 45 내지 50% 강도의 산 용액, 특히 48% 브롬화수소산 또는 47% 요오드화수소산을 사용하여 실행된다.
본 발명은 이제 하기 예시적인 실시예에 의해 좀더 구체적으로 설명될 것이다.
트라마돌 염기
본 발명에서 우선 트라마돌 조염기의 제조가 필요하다. 이는 당분야에서 익히 이해되고 있는 통상적인 그리나르 조건을 따른다. 여기에서 그리나르 반응은 2-(디메틸아미노메틸)사이클로헥사논과 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 간의 반응으로 표적 염기를 달성한다. 조염기의 품질은 통상적으로 74.8%(RR,SS):15.6%(RS,SR)이다.
두번째로, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산을 이용하는 염기의 2차 분할이하기 단계를 실행함으로써 수행된다.
트라마돌 브롬화수소산염
1. 트라마돌 염기(조원료, 65 g)를 이소프로판올(150 ㎖)과 함께 용기에 충전한다.
2. 48% 브롬화수소산을 pH 1.0까지 충전하고 결정화가 시작될 때까지 교반한다.
3. 혼합물을 1시간 동안 15℃ 내지 25℃에서 교반한다.
4. 2℃ 내지 5℃로 냉각하고 추가 1시간 동안 교반한다.
5. 여과하고 이소프로판올(50 ㎖)과 아세톤(50 ㎖)으로 세척하여, 통상적으로 99.1%(RR,SS):0.4%(RS,SR)의 습한 케익을 수득한다. 이는 습한 조 브롬화수소산염을 형성한다.
6. 습한 케익을 이소프로판올(155 ㎖)과 물(8 ㎖)에 취한다.
7. 결정화가 시작할 때까지 혼합물을 교반하고 1시간 동안 15℃ 내지 25℃에서 계속 교반한다.
8. -10℃ 내지 -15℃로 냉각하고 추가 1시간 동안 교반한다.
9. 여과하고 이소프로판올(40 ㎖)과 아세톤(40 ㎖)으로 세척한 다음, 산물을 건조시킨다.
10. 통상적인 수율은 53 g의 트라마돌 브롬화수소산염[99.7%(RR,SS):0.03%(RS,SR)]이다.
이는 회수될 수 있는 (RR,SS) 이성체의 ＞80%의 회수율을 나타낸다.
트라마돌 요오드화수소산염
전술한 분할 과정을 브롬화수소산 대신 47% 요오드화수소산을 사용해서 반복하여 다시 우수한 분할을 달성한다.
임의의 공정 단계
이렇게 하여 매우 정제된 트라마돌 브롬화수소산염 또는 요오드화수소산염은 이어서 바람직한 약학적으로 허용되는 형태, 예를 들면 트라마돌 염산염으로 쉽게 전환될 수 있다. 염산염을 생산하기 위해 정제 과정의 산물을 염기로 전환시키고, 무수 알콜, 디이소프로필 에테르 및 염산염 기체와 혼합한다. 염산염으로의 전환시 어떠한 추가 분할의 이점도 달성되지 않음이 이해될 것이고, 이는 상당한 고분할이 브롬화수소산염 또는 요오드화수소산염을 사용하여 이미 달성되기 때문이다. 그러므로, 이는 용매 및 염산염 기체 중 유기 화합물의 염산염을 형성하기 위한, 문헌에서 잘 확정된 방법을 사용하는 시판용 염산염의 간단한 형성이다.
수년 동안 표적 트라마돌 트랜스 이성체를 선택적으로 수득하기 위한 (±)-시스,트랜스-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥사놀 유리 염기의 정제 선택방법이 염산염의 형성을 통한 것이었던 반면에, 분할은 특별히 우수하지 않았고 다수의 재결정화 단계가 유용한 산물을 수득하기 위해 필요했다.
그러므로 본 발명에 의해 제공되는 장점은 트라마돌 브롬화수소산염 및 요오드화수소산염의 사용이 반복된 재결정화 단계가 필요없게 만들고 유사한 조건하에서 염산염과 관련된 수율 및 품질에서 발견되는 변동을 제거하는 것이다. 사실 산물의 고분할은 놀랍게도 다만 한 단계의 재결정화로 달성될 수 있다. 추가로 본 발명은 재결정화 단계 없이도 목적하는 이성체의 적어도 80%를 수득하는 반면 선행 기술 방법은 다만 약 50%를 수득하고 이는 적어도 2회의 재결정화로 수득되고 목적하지 않은 이성체 약 2%를 여전히 함유하고 있다. 사실 선행 기술 방법은 목적하지 않은 이성체 (＜0.3%)를 가진 물질을 달성하기 위해 약 40%까지, 총 회수율이 현저하게 감소하는 다중 재결정화 수단을 요한다.
본 발명은 비-첨가성 진통제로서 치료용으로 유용한 트라마돌의 생산에 이용될 수 있다.

Claims (21)

  1. 조염기와 브롬화수소산을 접촉시켜 이의 염을 형성하고, 염을 재결정화 단계에 투입하여 산물 트라마돌 브롬화수소산염을 수득함을 특징으로 하는, 용매에 혼입되는 조염기를 수득하기 위해 2-(디메틸아미노메틸)사이클로-헥사논과 X가 할로겐인 시약 3-메톡시페닐MgX의 그리나르 반응에 따른 트라마돌의 제조방법.
  2. 조염기와 요오드화수소산을 접촉시켜 이의 염을 형성하고, 염을 재결정화 단계에 투입하여 산물 트라마돌 요오드화수소산염을 수득함을 특징으로 하는, 용매에 혼입되는 조염기를 수득하기 위해 2-(디메틸아미노메틸)사이클로-헥사논과 X가 할로겐인 시약 3-메톡시페닐MgX의 그리나르 반응에 따른 트라마돌의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 할로겐(X)이 브롬화물인 트라마돌의 제조방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 할로겐(X)이 브롬화물인 트라마돌의 제조방법.
  5. 제 1 항, 2 항, 3 항 또는 4 항에 있어서, 염이 침전물로서 회수되는 트라마돌의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 염이 재결정화 단계 전에 여과함으로써 회수되는 트라마돌의 제조방법.
  7. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 트라마돌 유리 조염기로부터 염을 형성하는 과정이 pH 1.0 또는 이 부근에서 실행되는 트라마돌의 제조방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 트라마돌 유리 조염기로부터 염을 형성하는 과정이 pH 1.0 또는 이 부근에서, 적절한 산의 약 40 내지 60% 강도의 산 용액을 사용하여 실행되는 트라마돌의 제조방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 트라마돌 유리 조염기로부터 염을 형성하는 과정이 pH 1.0 또는 이 부근에서, 적절한 산의 약 45 내지 50% 강도의 산 용액을 사용하여 실행되는 트라마돌의 제조방법.
  10. 제 1 항, 3 항, 5 항, 6 항, 7 항 또는 8 항에 있어서, 트라마돌 유리 조염기로부터 염을 형성하는 과정이 pH 1.0 또는 이 부근에서, 48% 브롬화수소산의 산 용액을 사용하여 실행되는 트라마돌의 제조방법.
  11. 제 2 항, 4 항, 5 항, 6 항, 7 항 또는 8 항에 있어서, 트라마돌 유리 조염기로부터 염을 형성하는 과정이 pH 1.0 또는 이 부근에서, 47% 요오드화수소산의 산 용액을 사용하여 실행되는 트라마돌의 제조방법.
  12. 제 1 항, 3 항, 5 항, 6항, 7 항, 8 항, 9 항 또는 10 항에 있어서, 생성된 트라마돌 브롬화수소산염이 약학적으로 허용되는 형태로 추가로 전환되는 트라마돌의 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 형태가 트라마돌 염산염인 트라마돌의 제조방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 생성된 트라마돌 브롬화수소산염이 트라마돌 브롬화수소산염으로부터 제조된 트라마돌 염기를 무수 알콜, 디이소프로필 에테르 및 염산염 기체 중에서 혼합함으로써 트라마돌 염산염으로 전환되는 트라마돌의 제조방법.
  15. 제 1 항, 3 항, 5 항, 6 항, 7 항, 8 항, 9 항 또는 10 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 형성된 트라마돌 브롬화수소산염 산물.
  16. 제 11 항, 12 항 또는 13 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 형성된 약학적으로 허용되는 트라마돌 염산염 산물.
  17. 제 2 항, 4 항, 5 항, 6 항, 7 항, 8 항, 9 항 또는 11 항에 있어서, 생성된 트라마돌 요오드화수소산염이 약학적으로 허용되는 형태로 추가로 전환되는 트라마돌의 제조방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 형태가 트라마돌 염산염인 트라마돌의 제조방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 생성된 트라마돌 요오드화수소산염이 트라마돌 요오드화수소산염으로부터 제조된 트라마돌 염기를 무수 알콜, 디이소프로필 에테르 및 염산염 기체 중에서 혼합함으로써 트라마돌 염산염으로 전환되는 트라마돌의 제조방법.
  20. 제 2 항, 4 항, 5 항, 6 항, 7 항, 8 항, 9 항 또는 11 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 형성된 트라마돌 요오드화수소산염 산물.
  21. 제 17 항, 18 항 또는 19 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 형성된 약학적으로 허용되는 트라마돌 염산염 산물.
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