ES2254528T3 - Proceso para la preparacion de gabapentina. - Google Patents
Proceso para la preparacion de gabapentina.Info
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Abstract
Un proceso para la purificación de hidrocloruro de gabapentina a partir de las sales inorgánicas y para su conversión en gabapentina por tratamiento de una disolución acuosa de hidrocloruro de gabapentina con una resina de intercambio iónico caracterizada por el hecho de que la resina de intercambio iónico es una resina catiónica fuerte.
Description
Proceso para la preparación de gabapentina.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de gabapentina y más particularmente, se
refiere a un proceso para la purificación del hidrocloruro de
gabapentina y para su conversión en gabapentina por tratamiento con
una resina de intercambio iónico catiónica fuerte.
La gabapentina, ácido
1-(aminometil)ciclohexanoacético (Indice Merck, XII Ed.,
página 733, nº 4343), es un fármaco conocido con actividad
anti-epiléptica descrito por primera vez por
Warner-Lambert Co. en la patente US 4,024,175.
En la bibliografía se presentan varios procesos
para la preparación de gabapentina (véanse, por ejemplo, las
patentes US 4,024,175, 5,068,413 y 5,091, 567).
Esencialmente todos estos métodos prevén un paso
final de purificación de gabapentina que consiste en el tratamiento
de una disolución acuosa de una sal de gabapentina (generalmente
hidrocloruro) a través de una resina de intercambio iónico básica
débil, la evaporación completa del agua de la disolución acuosa de
gabapentina eluída de la resina y la cristalización a partir de un
disolvente alcohólico, generalmente metanol o mezclas
metanol/isopropanol o etanol/éter (documento EP 0 414 263).
Se han descrito muchos métodos alternativos al
uso de la resina de intercambio iónico básica débil para la
conversión de hidrocloruro de gabapentina en gabapentina.
En la solicitud de patente WO 98/28255 (Teva) se
describe un proceso para la preparación de gabapentina a partir del
correspondiente hidrocloruro, el cuál comprende la purificación del
hidrocloruro de gabapentina a partir de las sales inorgánicas
derivadas de la síntesis, mediante (a) solubilización del
hidrocloruro de gabapentina en disolventes orgánicos, donde son
insolubles las sales inorgánicas, (b) filtración y (c) evaporación
opcional del disolvente; el tratamiento de una disolución de
hidrocloruro de gabapentina con una amina en un disolvente para
precipitar la forma III de la gabapentina y la cristalización para
obtener gabapentina en la forma II.
En la solicitud de patente WO 00/58268
(Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.p.A) la separación
de las sales inorgánicas de gabapentina se realiza por
diafiltración.
Ahora hemos encontrado un proceso alternativo
para purificar hidrocloruro de gabapentina a partir de las sales
inorgánicas y obtener gabapentina, el cuál utiliza resinas de
intercambio iónico catiónicas fuertes.
Por consiguiente, es objeto de la presente
invención un proceso para la purificación de hidrocloruro de
gabapentina a partir de las sales inorgánicas y para su conversión
en gabapentina por tratamiento de una disolución acuosa de
hidrocloruro de gabapentina a través de una resina de intercambio
iónico caracterizada por el hecho que la resina de intercambio
iónico es una resina catiónica fuerte.
El proceso objeto de la presente invención
permite obtener gabapentina en forma II directamente a partir de
una disolución acuosa de hidrocloruro de gabapentina que contiene
sales inorgánicas llevando a cabo la purificación y la conversión
en un solo paso mediante el uso de la resina catiónica fuerte.
Generalmente, la disolución acuosa de
hidrocloruro de gabapentina usada en el proceso objeto de la
presente invención procede directamente de la mezcla de reacción
usada para sintetizar gabapentina después del procesado usual
(extracción y/o cristalización).
Las sales inorgánicas presentes en la disolución
acuosa de hidrocloruro de gabapentina son generalmente sales
sódicas, en particular cloruro sódico.
El hidrocloruro de gabapentina se puede preparar
con uno de los métodos sintéticos descritos en la bibliografía, pero
preferiblemente se prepara usando uno de los procesos sintéticos
descritos en el documento US 4,024,175.
Son ejemplos de resinas catiónicas fuertes IRA
120, DIAION SK 18, IMAC HP 1110.
El proceso objeto de la presente invención
comprende un primer paso de fijación de la gabapentina a la resina
usando agua como eluyente. En este primer paso tanto la gabapentina
como el sodio se fijan a la resina, eliminando los cloruros y los
disolventes orgánicos residuales quizás presentes.
En el segundo paso, la resina se eluye con una
disolución de amoníaco permitiendo la liberación selectiva de la
gabapentina a partir de la resina, en una forma esencialmente exenta
de sales inorgánicas, que se puede aislar por evaporación y
posterior cristalización.
La disolución de amoníaco usada en el paso de
liberación es preferiblemente una disolución con una concentración
igual o menor del 4%.
Una realización preferible del proceso objeto de
la presente invención es la siguiente.
Una disolución acuosa que contiene gabapentina,
hidrocloruro de gabapentina y cloruro sódico se fija a una columna
que contiene una resina catiónica fuerte de tipo sulfónico, eluyendo
entonces con agua para eliminar los cloruros. Después se continúa
eluyendo la resina con una disolución de amoníaco y luego con agua,
recogiendo las fracciones que contienen gabapentina. Después, las
fracciones se concentran por destilación hasta obtener un residuo
espeso, del cuál se aísla la gabapentina por cristalización a partir
de disolventes alcohólicos según los métodos conocidos.
Para ilustrar mejor la presente invención se
aportan los siguientes ejemplos.
Un reactor se cargó con agua desionizada (146 Kg)
e hidróxido sódico en disolución aproximadamente del 30% (unos 140
Kg). Después se cargó por partes la monoamida del ácido
1,1-ciclohexanodiacético (190 Kg) bajo agitación,
manteniendo la temperatura entre 0ºC y 25ºC. Después de mantener la
agitación durante unas 2 horas a 20-25ºC se obtuvo
una disolución.
Un segundo reactor se cargó con hidróxido sódico
en disolución aproximadamente al 30% (unos 140 Kg) y, manteniendo la
temperatura por debajo de 20-25ºC, hipoclorito
sódico al 13% (557 Kg), al vacío y agitando. La disolución de
monoamida del ácido 1,1-ciclohexanodiacético
preparada previamente se añadió durante unas 2,5/4 horas,
manteniéndola bajo un suave flujo de nitrógeno y refrigerando a una
temperatura interna de unos -5ºC. La mezcla se mantuvo durante unas
2 horas a -3/+5ºC y después se elevó lentamente a 20ºC durante unas
2-3 horas; después se mantuvo a
20-25ºC durante 1 hora.
Al final de la reacción y después de haber
destruido el posible exceso de oxidante con metabisulfito sódico, se
añadió una disolución de ácido clorhídrico (unos 250 Kg) hasta pH 5
\pm 0,2, controlando la espuma y el desarrollo de dióxido de
carbono, manteniendo la temperatura a valor ambiental. Durante la
adición de ácido clorhídrico, a pH aproximado 8-9 se
cargó n-butanol (150 Kg) y después se continuó la
adición.
Al final de la adición (pH 5 \pm 0,2) la
mezcla se mantuvo agitada durante unos 30 minutos regulando la
temperatura a unos 20ºC y se dejó reposar durante aproximadamente 1
hora. La fase acuosa se separó a una temperatura de 20ºC y se trató
con n-butanol (150 Kg) y con una disolución de ácido
clorhídrico (unos 35 Kg) hasta pH 3,5 \pm 0,2. Después de
mantener la agitación durante unos 30 minutos y controlar de nuevo
el pH (2 \pm 0,2), la mezcla se dejó reposar durante
aproximadamente 1 hora y se separó la fase acuosa a una temperatura
de unos 20ºC y se trató con n-butanol (150 Kg) y con
una disolución de ácido clorhídrico (unos 15 Kg) hasta pH 2 \pm
0,2.
Después de agitar durante 30' y controlar el pH
(2 \pm 0,2), la mezcla se dejó reposar durante aproximadamente
1 hora y después se separó la fase acuosa a una temperatura de unos
20ºC.
Se añadió agua (1000 Kg) a las fases butanólicas
reunidas (conteniendo gabapentina, hidrocloruro de gabapentina y
NaCl) y la disolución bifásica obtenida se eluyó a través de una
columna que contenía una resina catiónica fuerte (IMAC HP 1110). Al
final de la elución de la disolución bifásica, la columna se siguió
eluyendo con agua (unos 1500/1800 Kg) hasta obtener Bx\leq0,3 a
la salida.
Después, la columna se eluyó con disolución de
amoníaco preparada a partir de amoníaco al 28% (156 Kg) y agua (1290
Kg). Al final de la elución con la disolución de amoníaco, el
proceso se continuó con agua (unos 1200/1300 Kg) hasta obtener
Bx\sim0,3.
De esta manera se recogieron unos 1600 litros de
disolución amoniacal de gabapentina, después de desechar el volumen
muerto (las fracciones que no contenían gabapentina).
La disolución de amoníaco se filtró y se
concentró por destilación al vacío con temperatura interna por
debajo de 40ºC hasta obtener un residuo sólido espeso.
Se añadió metanol (95 Kg) al residuo en cuatro
partes y la mezcla se calentó con agua
termo-regulada en una camisa a
55-60ºC durante aproximadamente 1 hora. Se añadió
alcohol isopropílico (395 Kg) a la suspensión homogénea obtenida
durante unos 20/30 minutos, con circulación de agua
termo-regulada a 60-65ºC. Al final
de la adición la mezcla se mantuvo agitada durante unos 30/60
minutos, siempre con agua circulando termo-regulada
aproximadamente a una temperatura interna de 55ºC, y después se
enfrió primero con agua y después con disolución salina a una
temperatura interna de unos -5ºC. Después de mantener esta
temperatura durante al menos 1 hora, centrifugar y lavar con alcohol
isopropílico, se obtuvieron unos 130-140 Kg de
producto húmedo, que se secó al vacío a 50-55ºC
durante unas 24 horas, obteniéndose unos 120-130 Kg
de gabapentina.
Se obtuvieron resultados análogos al ejemplo 1
aislando hidrocloruro de gabapentina por cristalización, tratando la
mezcla de reacción, después de haber destruido el posible exceso de
oxidante, con ácido clorhídrico concentrado (unos 300 Kg) hasta pH 1
\pm 0,5 y sembrando con hidrocloruro de gabapentina.
El sólido así obtenido se disolvió en agua (unos
100 Kg) y la disolución se trató con una resina catiónica fuerte
como se describe en el ejemplo 1.
Claims (5)
1. Un proceso para la purificación de
hidrocloruro de gabapentina a partir de las sales inorgánicas y para
su conversión en gabapentina por tratamiento de una disolución
acuosa de hidrocloruro de gabapentina con una resina de intercambio
iónico caracterizada por el hecho de que la resina de
intercambio iónico es una resina catiónica fuerte.
2. Un proceso según la reivindicación 1 en que
las sales inorgánicas son sales de sodio.
3. Un proceso según la reivindicación 2 en que la
sal inorgánica es cloruro sódico.
4. Un proceso según la reivindicación 1 que
comprende un primer paso de fijación de la gabapentina a la resina
usando agua como eluyente y un segundo paso usando disolución de
amoníaco como eluyente para la liberación de la gabapentina de la
resina.
5. Un proceso según la reivindicación 4 en que la
disolución de amoníaco tiene una concentración igual o menor del
4%.
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