ES2201581T3 - Procedimiento de separacion del (rr,ss)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifennil)-ciclohexanol de isomero (rs,sr) por preecipitacion selectiva. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LA PURIFICACION DE (RR,SS) - 2 - (DIMETILAMINO)METIL - 1 - (3 METOXIFENIL)CICLOHEXANOL, QUE CONSISTE EN LA PRECIPITACION SELECTIVA DE (RR,SS) - 2 - (DIMETILAMINO)METIL - 1 - (3 METOXIFENIL)CICLOHEXANOL, EN PRESENCIA DE (RS,SR) - 2 (DIMETILAMINO)METIL - 1 - (3 - METOXIFENIL)CICLOHEXANOL, A PARTIR DE UN DISOLVENTE FORMADO POR AGUA Y POR UN DISOLVENTE ORGANICO MISCIBLE EN AGUA.

Description

Procedimiento de separación del (RR,SS)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol del isomero (RS,SR) por precipitación selectiva.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la purificación del (RR,SS)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol (también denominado trans-(\pm)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol) basado en un procedimiento de cristalización selectiva.

El (RR,SS)-2-(dimetilamnino)metil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol en la forma de hidrocloruro es un ingrediente activo que pertenece a la clase de analgésicos que se han usado en terapia desde 1978, bajo el nombre, sin propiedad, Tramadol (Schenk, E.G.; Arend, I. Drugs 1978, 28, 209). Más concretamente, este compuesto se usa contra los dolores agudos y crónicos, en la medida que actúa sobre los receptores opiáceos e inhibe la reabsorción de serotonina y noradrenalina. Comparado con otros medicamentos de la misma clase, de forma interesante, origina una tolerancia comparativamente baja (Preston, K.L.;
Jasinski, D.R.; Testa, M. Drug and Alcohol Dependence 1991, 27, 7) y pobres efectos colaterales (Cossman, M.; Kohen, C. Rev. Contemp. Pharmacother. 1995, 513). Sin embargo, el producto deberá ser muy puro para que se den estos efectos terapéuticos. El procedimiento sintético comprende hacer reaccionar 3-bromoanisol mediante un reactivo de Grignard con 2-dimetilamonofenil-ciclohexanona para dar los dos diasterómeros (RS, SR)- y (RR,SS)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol en relaciones que oscilan de 30/70 a 85/15. La purificación de la forma trans desde la forma cis es crítica para la preparación del Tramadol para uso farmacológico. Los procedimientos conocidos son fundamentalmente dos:

1. Un procedimiento que hace uso del dioxano para recristalizar el hidrocloruro de la mezcla diastomérica (Von Frankus, E,; Friederichs, E.; Kim, S.M.; Osterloh, G. Arneim Forsch. Drug Res. 1978, 28, 114; Flick y colaboradores, documento US 3652589). El dioxano es, sin embargo, un disolvente tóxico, que implica problemas de seguridad cuando se usa en plantas industriales así como muy bajos límites de tolerancia en el producto final (<5 ppm).

2. La precipitación selectiva del isómero trans, preparando el hidrocloruro del producto crudo de la reacción de Grignard por medio de HCl gaseoso en disolventes tales como alcoholes, cetonas, ésteres, etc. (documento US 5414129, Chemagis). Por otro lado, como se pone en evidencia en la sección experimental, este procedimiento da un producto que no se puede comercializar y usar en terapia. El hidrocloruro resultante tiene que ser repetidamente recristalizado.

El documento EP-A-0778262 describe un procedimiento para la purificación del (RR,SS)-2-dimetil-aminometil-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol y sus sales a partir de mezclas que contienen también el isómero (RS,SR), que comprende hacer reaccionar la mezcla anterior en un disolvente a elevada temperatura, bajo condiciones ácidas, precipitar selectivamente el isómero (RR,SS) deseado como una sal de aminoácido, y recristalizar el producto purificado.

El documento EP-A-0831082, publicado el 25 de marzo de 1998, describe un procedimiento para la purificación del hidrocloruro de (RR,SS)-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol a partir de una mezcla que contiene los isómeros cis y trans, procedimiento que incluye combinar la mezcla con un reactivo electrófilo, hacer reaccionar selectivamente el reactivo con el grupo hidroxilo del (RS,SR)-Tramadol, dejando la mayoría del (RR,SS)-Tramadol intacto, y precipitar el (RR,SS)-Tramadol prácticamente puro restante a partir de la mezcla.

Se ha descubierto ahora que el (RR.SS)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifnil)ciclohexanol III se puede recuperar como un sólido cristalino de un disolvente formado por agua y un disolvente orgánico miscible con el agua tal como acetona, DMF, etanol, metanol, THF. La recuperación del (RR,
SS)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol de fórmula III como un sólido es sorprendente porque se ha descrito que el producto muy similar va a ser líquido (Flick y colaboradores; documento US 3652589), y resulta ventajoso ya que hace más fácil la purificación a partir del otro isómero, en la medida en que el último es aceitoso. Por lo tanto, el isómero sólido se puede separar selectivamente del (RS,SR)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)-
ciclohexanol de fórmula IV.

La precipitación selectiva según la invención tiene lugar usando mezclas de agua y disolvente orgánico miscible con el agua, en relaciones que varían de 9:1 a 1:9 respectivamente, preferiblemente de aproximadamente 1:1.

Los disolventes orgánicos preferidos son alcoholes C_{1}-C_{3} (metanol, etanol, isopropanol), acetona, metil-etil-cetona, dimetilformamida, tetrahidrofurano, diglima, glicoles, preferiblemente metanol, etanol, acetona tetrahidrofurano.

La temperatura de cristalización no es crítica, pero generalmente variará de 10ºC a - 40ºC.

El producto crudo se obtiene mediante la preparación del reactivo de Grignard II, 3-bromo-anisol, y la posterior condensación con 2-dimetilaminometil-ciclohexanona I según el procedimiento descrito en el documento US 3652589.

El procedimiento de la invención se ilustra en los siguientes ejemplos

Ejemplo 1

La mezcla aceitosa que contiene los dos isómeros del tramadol como bases (RR,SS)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol III y (RS,SR)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol IV (104 g) se añade con H_{2}O (300 ml) y ácido fórmico hasta disolución completa, seguido de acetona (300 ml) y NaOH hasta pH básico. La solución se enfría a 0-5ºC. El precipitado se filtra y se lava con H_{2}O. El producto húmedo se transforma en el correspondiente hidrocloruro en tolueno a 60ºC, usando HCl gaseoso para dar 100 g con una pureza diastomérica por HPLC >99,8%.

Ejemplo 2

Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, usando etanol en vez de acetona, para obtener 95 g del producto.

Ejemplo 3

Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, usando THF en vez de acetona, para obtener 98 g del producto.

Ejemplo 4

Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, usando metanol en vez de acetona, para obtener 97 g del producto.

Claims (3)

1. Un procedimiento para la purificación de (RR,SS)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, que comprende la precipitación selectiva de (RR,SS)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol en presencia de (RS,SR)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol en un disolvente formado por agua y un disolvente orgánico miscible con el agua.

2. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico miscible con el agua se selecciona de alcoholes C_{1}-C_{3}, acetona, metil-etil-cetona, dimetilformamida, tetrahidrofurano, glicoles, diglima.

3. (RR,SS)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol en forma sólida.