ES2212849T3 - Sintesis y purificacion mejoradas de hidrocloruro de (r*,r*)-2-((dimetilamino)metil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol. - Google Patents
Sintesis y purificacion mejoradas de hidrocloruro de (r*,r*)-2-((dimetilamino)metil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.Info
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Abstract
Un método para formar un producto que comprende hidrocloruro de (R*, R*)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3- metoxifenil)ciclohexanol (Tramadol) mediante un proceso que comprende sintetizar Tramadol en una serie de etapas entre las que se incluye una reacción de Grignard, en el que dicha reacción de Grignard se lleva a cabo en presencia de un aditivo seleccionado entre una amina y un éter, seguida por una de las dos siguientes etapas: (a) sintetizar un hidrocloruro de Tramadol mediante una etapa de añadir HCl al Tramadol base en presencia de tolueno y recristalizar dicho hidrocloruro en tolueno- acetonitrilo como disolvente; o (b) sintetizar un hidrocloruro de Tramadol y recristalizar dicho hidrocloruro en un nitrilo como disolvente.
Description
Síntesis y purificación mejoradas de hidrocloruro
de
(R*,R*)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
El compuesto hidrocloruro de
(R*,R*)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
es un analgésico que no crea adicción, también conocido como
Tramadol. Este compuesto se fabrica por Gruenenthal GmbH en Alemania
y se vende bajo los nombres comerciales de Tramal y Crispin. En la
patente de EE.UU. 3.652.589 se describen métodos de síntesis de
Tramadol. Esta síntesis lleva a una mezcla de formas cis y trans
del compuesto, denominadas en este documento como las formas cis y
trans del Tramadol (si bien el nombre Tramadol, cuando se usa solo,
se refiere en general a la forma trans del compuesto
sustancialmente pura). Existe en la bibliografía cierta confusión
acerca de lo que se debe llamar cis y lo que se debe llamar trans.
Para los propósitos de esta invención, lo que se denomina en este
documento como la forma trans del Tramadol incluye los isómeros R,R
y S,S, representados por las dos estructuras siguientes:
La forma cis del Tramadol, según la expresión
usada en este documento, incluye los isómeros S,R y R,S,
representados por las dos estructuras siguientes:
Los métodos de fabricación comienzan con una
reacción de Grignard que da lugar a una mezcla de los isómeros cis y
trans. Estos isómeros se separan a continuación mediante métodos
previamente descritos en la técnica. En la patente de EE.UU.
3.652.589 se presenta un método consistente en el calentamiento de
la mezcla a reflujo con una mezcla de dioxano anhidro y agua
durante una hora con agitación simultánea y filtración. El residuo
obtenido en la filtración contiene la forma trans del hidrocloruro
de Tramadol. El filtrado contiene una mezcla de aproximadamente
20-30% de forma cis y 70-80% de
forma trans. Posteriormente, de este filtrado se pueden separar
cristales mediante enfriamiento, que a continuación se pulverizan y
agitan con diclorometano a temperatura ambiente. El isómero cis no
se disuelve, mientras que el isómero trans queda en disolución.
Esta disolución se filtra. El filtrado produce el isómero trans
sustancialmente puro. El residuo de la filtración se disuelve en
metanol y se cristaliza por adición de éter. Los cristales
resultantes son el isómero cis sustancialmente puro del
Tramadol.
En la patente de EE.UU. 5.414.129, que se
incorpora a este documento como referencia, se muestra un proceso
para mejorar la purificación y separación de los isómeros cis y
trans del Tramadol. En esta patente 5.414.129 se da un listado de
los muchos problemas derivados del uso de dioxano en la preparación
de un compuesto que va a usarse como parte de un fármaco. Incluidos
en este listado están los siguientes: el dioxano ha sido incluido
por la OSHA como carcinógeno de categoría I (Kirk & Othmer,
3^{a} edición vol. 9, página 386) y causa depresión del SNC
(Sistema Nervioso Central) y necrosis del hígado y los riñones
(Kirk & Othmer, 3^{a} edición vol. 13, página 267). Por
tanto, se debe monitorizar la presencia de dioxano como residuo,
habiéndose fijado un límite de varias partes por billón. En la
patente 5.414.129 se presenta un método que evita el uso de
dioxano. El Tramadol se sintetiza en una primera etapa vía una
reacción de Grignard que produce una mezcla de las formas cis y
trans más productos secundarios de la reacción de Grignard. Esta
mezcla de productos se combina con una disolución de ácido
clorhídrico en un alcohol de bajo peso molecular o con cloruro de
hidrógeno gaseoso en presencia de un disolvente orgánico
seleccionado entre alcoholes de peso molecular medio, cetonas,
ésteres y éteres o éteres aromáticos, para conseguir la
precipitación selectiva del isómero trans (Tramadol). En la patente
5.414.129 se señala que los disolventes alternativos al dioxano que
separan eficazmente los isómeros cis y trans fueron muy difíciles
de encontrar, aunque se hallaron utilizables aquéllos que aparecen
listados en la patente.
Según la presente invención, se proporciona un
método para formar un producto que comprende hidrocloruro de
(R*,R*)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
(Tramadol) mediante un proceso que comprende sintetizar Tramadol en
una serie de etapas entre las que se incluye una reacción de
Grignard, en el que dicha reacción de Grignard se lleva a cabo en
presencia de un aditivo seleccionado entre una amina y un éter,
seguida por una de las dos siguientes etapas:
- (a)
- sintetizar un hidrocloruro de Tramadol mediante una etapa de añadir HCl al Tramadol base en presencia de tolueno y recristalizar dicho hidrocloruro en tolueno-acetonitrilo como disolvente; o
- (b)
- sintetizar un hidrocloruro de Tramadol y recristalizar dicho hidrocloruro en un nitrilo como disolvente.
La invención proporciona también un método de
conversión de 3-bromoanisol en un producto de
reacción de Grignard mediante una reacción de Grignard, que
comprende llevar a cabo dicha reacción de Grignard en presencia de
un aditivo seleccionado entre el grupo consistente en
tris(2-(2-metoxietoxi)etilamina),
1-metilimidazol, 4-metilmorfolina,
diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
trietilamina,
N,N,N',N',N''-pentametildietilentriamina, piridina,
1,2-dimetilimidazol,
1-metilpirrolidina,
1,4-dimetilpiperazina, pirazina,
S-(-)-nicotina, 1-metilpirrol,
4-metoxipiridina, quinolina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno,
1-bencilimidazol, 1-butilimidazol,
poliéteres y diglimas.
El proceso comprende la síntesis de un Tramadol
base en presencia de un aditivo seleccionado entre una amina y un
éter. La presencia de dicho aditivo da como resultado una razón
trans/cis de Tramadol más elevada que la obtenida en ausencia de
dicho aditivo.
La recristalización en presencia de un nitrilo
como disolvente tiene la ventaja añadida de que la razón trans/cis
se ve aumentada. La recristalización en presencia de un disolvente
con alta concentración de tolueno resulta en que la proporción
trans/cis permanece esencialmente invariable.
El Esquema 1 presenta un esquema de síntesis de
Tramadol según la presente invención.
Según una forma de realización, la invención que
se describe a continuación consiste en un método mejorado para la
síntesis y purificación de hidrocloruro de
(R*,R*)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
Este método da lugar una mejor razón trans/cis. El Tramadol base se
sintetiza en presencia de un aditivo, que puede ser una amina, un
éter tal como diglima, o análogos. La base se puede convertir en su
forma hidrocloruro y recristalizarse a continuación en un nitrilo de
peso molecular bajo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, hasta
obtener una razón trans/cis mayor que 98%. Esta mezcla puede
entonces recristalizarse finalmente en isopropanol para dar lugar al
isómero trans sustancialmente libre del disolvente de tipo nitrilo.
Esta forma de realización, en la que se utiliza un aditivo y un
nuevo disolvente de cristalización, evita el uso de dioxano y da
lugar a un producto con una razón trans/cis muy elevada.
El aditivo puede ser una amina. Dicha amina puede
ser una amina heterócíclica. Dicha amina puede ser una amina
terciaria. La amina se selecciona preferiblemente entre
tris(2-(2-metoxietoxi)etilamina),
1-metilimidazol, 4-metilmorfolina,
diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
trietilamina,
N,N,N',N',N''-pentametildietilentriamina, piridina,
1,2-dimetilimidazol,
1-metilpirrolidina,
1,4-dimetilpiperazina, pirazina,
S-(-)-nicotina, 1-metilpirrol,
4-metoxipiridina, quinolina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno,
1-bencilimidazol y
1-butilimidazol.
El aditivo puede ser un éter. Dicho éter puede
ser un poliéter. Preferiblemente, el éter es diglima.
El método descrito en este documento supone una
mejora con respecto al trabajo anterior descrito en la patente de
EE.UU. 5.652.589, en la que el método daba lugar a un producto de
Grignard que es trans en un 78-82%. El hecho de
efectuar la reacción de Grignard en presencia de un aditivo da
lugar a un producto trans en un 85-92%. Se cree que
los aditivos éter y amina forman complejos con el reactivo de
Grignard, por ejemplo, complejos de TDA-1
[tris(2-(2-metoxietoxi)etilamina] con
algunos reactivos de Grignard (Boudin et al.,
Tetrahedron 45:171-180 (1989)). El
complejo se muestra en el Esquema I entre corchetes. La reacción de
Grignard se puede llevar a cabo en disolventes normales, éter
dietílico o THF (tetrahidrofurano), o en una mezcla de THF y otro
disolvente, tal como tBuOMe (t-butilmetoxiéter) o
tolueno. El producto se puede convertir en el correspondiente
hidrocloruro mediante métodos convencionales (éter, HCl o HCl
etanólico con éter), o en THF o en acetonitrilo (con o sin la
presencia de tolueno). En el último caso, no es necesario eliminar
rigurosamente el disolvente del hidrocloruro crudo para
recristalizar. El hidrocloruro crudo puede entonces recristalizarse
en acetonitrilo para dar >98% de isómero trans. Una segunda
recristalización en acetonitrilo puede dar un 99,9% de producto
trans. Puede efectuarse una recristalización en isopropanol para
eliminar el acetonitrilo residual.
Según una forma de realización, el proceso
comprende dos partes: (1) realización de la reacción de Grignard en
presencia de un aditivo y (2) uso de un disolvente de
recristalización nuevo con respecto a las etapas de recristalización
previamente descritas en la técnica. Este uso del aditivo en la
reacción de Grignard mejora el rendimiento del producto trans.
Un aspecto de la invención (mostrado más adelante
como Ejemplo 6) demuestra que, con una concentración cuidadosamente
controlada de amina y cloruro de hidrógeno en acetonitrilo, tiene
lugar, en la etapa de formación del hidrocloruro, la purificación a
una mezcla trans/cis mejor. Esta modificación añadida reduce en una
el número de recristalizaciones necesarias, como se compara en el
Ejemplo 8.
En los ejemplos que se dan más adelante, se
efectuaron ensayos para determinar la proporción trans/cis del
producto purificado. El método para llevar a cabo estos ensayos fue
el método siguiente, basado en HPLC: Se utilizó una columna
Phenomenex Prodigy 5. C8. 250 x 4,6 mm, con conjunto de detección a
272 nm. El tampón para poner en funcionamiento la columna fue:
KH_{2}PO_{4} 25 nM, ajustado a pH 3,4 con H_{3}PO_{4} al
85% de grado HPLC (tampón fosfato). La fase móvil A constó de 90% de
tampón fosfato: 10% de acetonitrilo. La fase móvil B constó de 80%
de tampón fosfato: 20% de acetonitrilo. La columna y el gradiente
de tampones se utilizaron como sigue: se mantuvo la fase móvil A al
100% durante 3 minutos, y a continuación 0-75% de
fase móvil B linealmente durante 20 minutos. Se mantuvo la fase
móvil B al 75% durante 7 minutos, volviendo a continuación a 100% de
fase móvil A durante 0,1 minutos. Se reequilibró la columna durante
9,9 minutos con 100% de fase móvil A. La velocidad de flujo usada
fue 1,5 mL/minuto y la columna se mantuvo a 45ºC. En primer lugar
elúen los isómeros cis (a los 11,2 minutos) y los isómeros trans
(RS, SR) elúen los últimos (12,1 minutos).
En la Figura se presenta un esquema general de la
síntesis de Tramadol. Como se muestra en la Figura, el
3-bromoanisol se somete a una reacción de Grignard
con magnesio y tetrahidrofurano (THF) en presencia de un aditivo,
tal como 1-metilimidazol u otro de los aditivos
delineados en los Ejemplos siguientes, para formar el producto de
la reacción de Grignard. El aditivo da lugar a una mejor razón
trans/cis de Tramadol. El producto de la reacción de Grignard
reacciona con la base de Mannich B, que puede formarse mediante la
conocida reacción de Mannich, véase, por ejemplo, K. Flick, E.
Frankus and E. Friderichs, Arzneim-Forsch,
28(1):107-113 (1978) y C. Mannich and
R. Braun, Chem. Berichte, 53:1874-1876
(1920). El producto resultante se puede tratar como se describe en
este documento para producir Tramadol con una razón trans/cis más
elevada.
En los siguientes Ejemplos, en los que se
utilizan diferentes aditivos, se dan esquemas específicos de
síntesis y purificación de Tramadol. Los primeros ejemplos ilustran
el uso de aditivos en la reacción de Grignard con objeto de
incrementar la razón trans/cis y los últimos Ejemplos ilustran
métodos de recristalización para mejorar adicionalmente la razón
trans/cis. Estos Ejemplos se ofrecen como medio de ilustración y no
pretenden, de manera alguna, limitar la invención. Se utilizan
técnicas estándar bien conocidas en la técnica o técnicas
específicamente descritas en este documento.
A 5,8 g (0,239 moles) de Mg en agitación en 70 mL
de THF, se añadieron (con agitación mecánica) 42,5 g (0,227 moles,
1,5 equivalentes) de 3-bromoanisol en 5 mL de THF
(lavado incluido), de manera que se adicionó inicialmente
aproximadamente 1/5 de la cantidad requerida y el resto durante un
periodo de 25 minutos una vez comenzada la reacción exotérmica. La
mezcla se calentó posteriormente a reflujo durante una hora. Se
dejó enfriar a 42ºC y se añadió TDA-1
[tris(2-(2-metoxietoxi)etilamina, 95%]
(36,5 g, 0,113 moles), lavándose a continuación con 5 mL de THF. Se
añadió la base de Mannich, 23,5 g (0,151 moles) en tBuOMe seco,
durante 10 minutos, lo que dio lugar a un aumento de temperatura de
32º a 67ºC. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas y a
continuación se enfrió en baño de hielo-agua a 16ºC
y se inhibió la reacción mediante la adición de 70 mL (0,28 moles)
de disolución de cloruro de amonio 4 M. Llegados a este punto, la
temperatura del recipiente alcanzó un máximo de 43 grados. Cuando
llegó a 17 grados, se añadieron 120 mL de HCl 4 M, lo que dio lugar
a una disolución transparente. Se añadieron 100 mL de heptano y se
filtró la mezcla para eliminar la pequeña cantidad de magnesio.
Después de adicionar 5 mL más de HCl 4 M, a pH 1,4, se separaron
las capas. La capa de heptano se desechó. La capa acuosa se cubrió
con 150 mL de heptano y se llevó a pH 9,3 con hidróxido de amonio
concentrado. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con
otros 2 x 100 mL de heptano. Las fracciones combinadas de heptano
se lavaron con 2 x 100 mL de agua. El heptano se secó con sulfato de
magnesio (10 g) y se concentró hasta obtener 28,68 g de un aceite
(72%) que contenía muy poco disolvente, como se detectó por RMN. Se
demostró, mediante HPLC, la presencia de una mezcla 89/11 de
productos trans/cis. Esta producción de Tramadol 89% trans supone
una mejora frente a la producción 78-82% trans
descrita en la técnica previa.
Se llevó a cabo la reacción de Mannich para dar
el hidrocloruro de Mannich en agua. Se ajustó el pH a 10,8 y se
extrajo la disolución con tolueno, secándose a continuación con
sulfato de magnesio. Así se obtuvieron 200 mL de disolución que
contenía 98 g de base de Mannich B en tolueno.
A 24 g de magnesio en agitación en 425 mL de THF
seco, se añadieron 177 g de meta-bromoanisol, a una
velocidad adecuada para mantener la reacción a reflujo. Después de
la adición, se continuó el reflujo durante una hora. A una
temperatura de 60ºC, se añadieron 77 g de
1-metilimidazol. Se formó un precipitado. Se agitó
la mezcla hasta que se disolvió todo el precipitado. Se dejó
descender la temperatura a 28ºC y seguidamente se añadió la
disolución (anterior) de la base de Mannich B en tolueno durante 15
min, tiempo durante el que se observó un aumento de temperatura
hasta 60ºC. Durante 2 horas, la mezcla de reacción se agitó y se
dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 15ºC y
se añadieron lentamente 420 mL de cloruro de amonio 4 M en agua,
manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Se añadieron a la
mezcla 350 mL de agua. La mezcla se enfrió mientras se añadían 215
mL de ácido clorhídrico concentrado, lo que dio lugar a un pH de
1,0. La capa orgánica superior se separó y desechó. La capa acuosa
se lavó con 150 mL de tolueno y el tolueno se desechó. La mezcla
acuosa se enfrió en baño de hielo y se llevó a pH 9,5 con 355 mL de
hidróxido de amonio concentrado. La mezcla se extrajo con 140 mL de
tolueno. Antes de la separación, la mezcla de las dos fases se
filtró para eliminar residuos insolubles. La capa acuosa se extrajo
con una segunda porción de 140 mL de tolueno y se combinaron los
extractos de tolueno. Para la transferencia se añadieron pequeñas
cantidades de tolueno. Se destilaron aproximadamente 90 mL de
tolueno con objeto de eliminar el agua. Se analizó la disolución de
tolueno (HPLC) y el análisis demostró la presencia de 106 g de una
mezcla de isómeros trans/cis de C, en proporción 90,3/9,7. Un ensayo
simple de la disolución consiste en la eliminación del disolvente
de unos cuantos mililitros de muestra mediante
rota-evaporación seguida de secado a alto vacío. La
disolución se puede usar como tal en experimentos del tipo del
Ejemplo 8, o se puede concentrar posteriormente. La extracción
adicional con tolueno de la capa acuosa original dio lugar a 5,4 g
más del producto deseado.
Como en el Ejemplo 1, se ha visto que la
presencia del aditivo llevó a una mejora de la razón trans:cis en
comparación con los métodos de la técnica anterior, que no incluyen
el uso de aditivos en la reacción de Grignard. Para su purificación
adicional, el producto se convierte en hidrocloruro y se
recristaliza en acetonitrilo como en el Ejemplo 5, o bien puede
usarse como en el Ejemplo 8 añadiéndole un poco de tolueno.
Se añadieron lentamente 14,5 g de
m-bromoanisol en 2 mL de THF a 1,88 g de magnesio en
15 mL de THF seco. Al final del proceso, la mezcla se calentó a
reflujo durante 40 minutos más. Se añadieron a continuación 20 mL de
2-metoxietil éter (diglima) y se agitó el
precipitado resultante hasta que se disolvió todo. 15 minutos más
tarde se añadieron 6,0 g de base de Mannich B en 3 mL de THF. La
temperatura subió a 62ºC y se mantuvo a 60-80ºC
durante 30 minutos más. La mezcla se inhibió con cloruro de amonio 4
M y se trató como en el Ejemplo 1. El extracto de heptano se lavó
con agua y se concentró para dar 5,9 g de aceite C, que resultó ser
88,2/11,8 trans/cis, determinado mediante HPLC. Como en los
Ejemplos 1 y 2 anteriores, la presencia del aditivo en la reacción
de Grignard da lugar a rendimientos mejorados de la forma trans del
Tramadol.
Se ensayaron en la reacción de Grignard varios
aditivos de tipo amina así como varios aditivos de tipo éter. Estos
aditivos se presentan en la Tabla siguiente. El uso de alguno de
estos aditivos (TDA-1,
1-metilimidazol y diglima) se ha mencionado ya en
los Ejemplos 1, 2 y 3 respectivamente. También se han presentado dos
ejemplos de resultados de reacciones llevadas a cabo según el
procedimiento recogido en la bibliografía (Patente de EE.UU.
5.652.589) en el que no se usó aditivo. Para el aditivo
TDA-1 del Ejemplo 1, se usaron 2 equivalentes de
producto de Grignard, siendo el TDA-1 la cantidad
experimental. En los ejemplos restantes, se usaron
1,5-1,6 equivalentes de producto de Grignard y se
añadió un mol de amina por mol de producto de Grignard.
\newpage
Tabla de aditivos amina y éter en la reacción
de Grignard y proporciones de
productos
Como se ha visto en los ejemplos anteriores, el
aditivo ejerce un efecto sobre la razón trans/cis. Los ejemplos
previos de la técnica daban lugar a una razón 78/22 o 81/19. El
presente procedimiento en presencia de aditivos conduce a razones
que van desde 82/18 (la más baja) hasta 90,6/9,4 (la más alta).
Algunos de los aditivos ejercen apenas un efecto mínimo sobre la
razón (llevando, por ejemplo, a una razón de sólo 82/18), si bien
otros ejercen un efecto drástico. Por ejemplo, un producto con
razón aproximada 90/10 tiene aproximadamente sólo la mitad de la
cantidad de producto cis indeseado cuando se compara con los
métodos recogidos en la técnica previa. El resultado de una razón
más elevada significa que puede ser necesario efectuar un número
menor de etapas de cristalización.
Los 28,04 g (107 mmoles) del aceite remanente del
Ejemplo 1 se transformaron en el correspondiente hidrocloruro
mediante métodos estándar, por ejemplo, según el descrito en la
patente de EE.UU. 3.652.589. El producto se secó al aire para dar
28,7 g de hidrocloruro en forma de un sólido blanco (89% de
rendimiento en esta etapa). La HPLC indicó una razón 91/9 de
trans/cis. Se recristalizaron 28,53 g de este producto en 255 mL de
acetonitrilo (8,5-9 mL por gramo de compuesto) con
agitación mecánica (también en frío), para dar lugar a 18,8 g. Una
segunda recristalización en 170 mL de acetonitrilo dio 16,49 g. La
recristalización final, en 62 mL de isopropanol (úsense
aproximadamente 3,8 mL/g de compuesto), dio lugar a 13,39 g. La HPLC
indicó una razón 99,99/0,01 de trans/cis. Se percibe que la
recristalización en acetonitrilo resulta en una razón trans:cis
mejorada en comparación con la razón inicial formada en la
obtención de la base. En este caso, el producto inicial (el Tramadol
base C producido en el Ejemplo 1) tenía una razón trans:cis de
89:11, mientras que después de su conversión en hidrocloruro seguida
por 3 etapas de cristalización en acetonitrilo, la razón se ha
mejorado a 99,99:0,01.
Se ha encontrado que el método más favorable
consiste en preparar el hidrocloruro mediante el uso de
1,2-1,3 equivalentes de HCl en acetonitrilo,
cristalizar, efectuar una segunda cristalización en acetonitrilo y
finalmente cristalizar en isopropanol para eliminar las trazas de
acetonitrilo. Una muestra de disolución en tolueno seco del
producto de Grignard C del Ejemplo 2 se concentró a 18 g en un
rota-evaporador. El análisis de la muestra demostró
que contenía 15,5 g de amina, siendo el resto tolueno (2,5 g). Se
agitó la muestra en 120 mL de acetonitrilo y se añadió una
disolución de 2,6 g de HCl en acetonitrilo (29 mL de disolución). Se
dejó aumentar la temperatura hasta 42ºC y entonces se enfrió. A
29ºC comenzó a formarse un precipitado. La mezcla se agitó
posteriormente durante 1,5 h y a continuación se filtró a 23ºC,
lavándose seguidamente con 15 mL de acetonitrilo. Después de secar
a vacío, se obtuvieron 12,9 g del hidrocloruro, 99,3/0,7 de trans a
cis.
Se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de 40
mL de acetonitrilo seco enfriado en hielo. El peso subió a 3,7 g y
el volumen medido resultó ser 43 mL. Se usaron, más adelante, 40 mL
de esta disolución (que contiene 3,44 g de HCl; 94,5 milimoles). Se
disolvieron 15,4 g de Tramadol base C, que contiene una razón de
isómeros trans/cis 89,8/10,2, en 105 mL de acetonitrilo seco. Se
añadieron, en alícuotas de 10 mL, los 40 mL anteriores, con lo que
la temperatura subió de 18ºC a 35ºC. Transcurrida 1 hora, se enfrió
la mezcla a 20ºC y se filtró y lavó con 10 mL de acetonitrilo.
Después del secado, se obtuvieron 11,6 g (67% de rendimiento) que
resultaron ser trans en más de un 98%.
El hecho de que una etapa de recristalización
mejore la razón trans/cis del Tramadol depende de la composición del
disolvente a partir del cual se efectúa la recristalización. Cuando
se obtiene la forma hidrocloruro del Tramadol y se cristaliza a
continuación en presencia de un disolvente con una alta
concentración de tolueno, la razón trans:cis permanece
esencialmente invariable. Una concentración adecuada de tolueno es
una concentración de al menos 60%. Este hecho está en contraste con
la cristalización a partir de un disolvente que tiene una alta
concentración de acetonitrilo, como en el caso de los Ejemplos
5-7.
Se añadieron 21 mL de una disolución de 1,8 g de
gas HCl (burbujeado a 5ºC) en acetonitrilo (que forma una disolución
2,0 M) a 10,2 g de producto de Grignard C (90/10 de trans/cis) en
30 mL de tolueno y se agitó mecánicamente durante 3 horas. La
mezcla se filtró y se lavó con tolueno. Después de secar a vacío se
obtuvieron 11,2 g (96% de recuperación). El hidrocloruro resultante
presentó una razón trans:cis de 92:8, esencialmente la misma razón
trans:cis que la de los 10,2 g de producto de Grignard C.
La recristalización en 90 mL de acetonitrilo dio
lugar a 8,83 g que presentaron una razón 96,6/3,4 trans/cis,
determinada por HPLC. De esta cantidad, se recristalizaron 8,6 g en
75 mL de acetonitrilo, obteniéndose 7,44 g con una razón trans/cis
de 99,6/0,4.
Este ejemplo demuestra que la formación del
hidrocloruro en presencia de una cantidad relativamente grande de
tolueno (en este caso aproximadamente 60%) y la cristalización a
partir de tolueno-acetonitrilo no mejora la razón
trans:cis. A medida que el porcentaje de tolueno presente en la
mezcla de tolueno y acetonitrilo en la etapa de cristalización
disminuye, la razón trans:cis del producto recuperado aumenta. Las
etapas en las que el hidrocloruro se recristaliza a partir de
acetonitrilo conducen a la obtención de una razón trans:cis
mejorada.
Claims (14)
1. Un método para formar un producto que
comprende hidrocloruro de
(R*,R*)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
(Tramadol) mediante un proceso que comprende sintetizar Tramadol en
una serie de etapas entre las que se incluye una reacción de
Grignard, en el que dicha reacción de Grignard se lleva a cabo en
presencia de un aditivo seleccionado entre una amina y un éter,
seguida por una de las dos siguientes etapas:
- (a)
- sintetizar un hidrocloruro de Tramadol mediante una etapa de añadir HCl al Tramadol base en presencia de tolueno y recristalizar dicho hidrocloruro en tolueno-acetonitrilo como disolvente; o
- (b)
- sintetizar un hidrocloruro de Tramadol y recristalizar dicho hidrocloruro en un nitrilo como disolvente.
2. El método según la reivindicación 1, en el que
a la síntesis de Tramadol le sigue la opción (b).
3. El método de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que dicho aditivo es una amina.
4. El método de la reivindicación 3, en el que un
átomo de nitrógeno de dicha amina forma parte de un anillo
heterocíclico.
5. El método de la reivindicación 3, en el que
dicha amina es una amina terciaria.
6. El método de la reivindicación 3, en el que
dicha amina se selecciona entre
tris(2-(2-metoxietoxi)etilamina),
1-metilimidazol, 4-metilmorfolina,
diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
trietilamina,
N,N,N',N',N''-pentametildietilentriamina, piridina,
1,2-dimetilimidazol,
1-metilpirrolidina,
1,4-dimetilpiperazina, pirazina,
S-(-)-nicotina, 1-metilpirrol,
4-metoxipiridina, quinolina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno,
1-bencilimidazol y
1-butilimidazol.
7. El método de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que dicho aditivo es un éter.
8. El método de la reivindicación 7, en el que
dicho éter es un poliéter.
9. El método de la reivindicación 7, en el que
dicho éter es diglima.
10. El método de la reivindicación 2, en el que
dicho disolvente de tipo nitrilo es acetonitrilo.
11. El método de la reivindicación 2, que
comprende adicionalmente la etapa de recristalizar finalmente
Tramadol en isopropanol.
12. El método de la reivindicación 1, en el que
dicho tolueno de la opción (a) está presente en una concentración de
al menos 60%.
13. El método de la reivindicación 1, en el que
en dicha reacción de Grignard, el 3-bromoanisol se
convierte en un producto de reacción de Grignard.
14. El método de la reivindicación 13, que
comprende adicionalmente efectuar dicha reacción de Grignard en
presencia de un aditivo seleccionado del grupo consistente en
tris(2-(2-metoxietoxi)etilamina),
1-metilimidazol, 4-metilmorfolina,
diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
trietilamina,
N,N,N',N',N''-pentametildietilentriamina, piridina,
1,2-dimetilimidazol,
1-metilpirrolidina,
1,4-dimetilpiperazina, pirazina,
S-(-)-nicotina, 1-metilpirrol,
4-metoxipiridina, quinolina,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno,
1-bencilimidazol, 1-butilimidazol,
poliéteres y diglimas.
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