ES2290317T3 - Procedimiento de produccion de biperideno. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de biperideno de la fórmula (Ia) (Ver fórmula) a través de la reacción de la mezcla exo/endo de 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) en una relación exo/endo de, al menos 2,5:1, con un compuesto de fenilmagnesio resultante en una mezcla de isómeros de 1-(biciclo[2.2.1]-hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol (I) que contiene biperideno, caracterizado porque el aislamiento del biperideno (Ia) contenido en la mezcla de isómeros comprende las etapas siguientes: a) Conversión de la mezcla de isómeros con HC1 en una mezcla compuesta por agua y un disolvente orgánico polar miscible en agua y aislamiento del clorhidrato obtenido en ella, b) Conversión del clorhidrato bajo calentamiento, con una base, en una mezcla compuesta de agua y al menos un dialquiléter polar limitadamente miscible en agua o no miscible en agua con entre 4 y 8 átomos de C, c) Separación de las dos fases formadas en caliente, d) Evaporación de una parte del éter a partir de la fase orgánica y e) Cristalización del biperideno (Ia) por enfriamiento.
Description
Procedimiento de producción de biperideno.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar biperideno.
El biperideno es un conocido anticolinérgico
central y se emplea en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
(Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4ª edición, volumen
21, Verlag Chemie, 1982, Pág.627). Consiste en un racemato
compuesto por
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il(exo,R))-1-fenil-3-piperidinopropanol(1,S)
y
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il(exo,S))-1-fenil-3-piperidinopropanol(1,R)
(Ia) y representa uno de los cuatro posibles pares enatioméricos
(Ia-d) del aminoalcohol
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I).
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El documento DE 1 005 067 y la patente US
2,789,110 describen la preparación del aminoalcohol I a través de
la reacción de la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) con un halogenuro de fenilmagnesio. La patente US 2,789,110
describe además la preparación de propanona II a partir de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)
etanona (III), paraformaldehído y clorhidrato de piperidina
siguiendo una reacción de Mannich, así como la preparación de
etanona III a partir de ciclopentadieno y metilvinilcetona
siguiendo una cicloadición de Diels y Alder.
Ni el documento DE 1 005 067 ni la patente US
2,789,110 dan a conocer si el aminoalcohol I obtenido de este modo
consiste en una mezcla de isómeros o en un isómero puro.
El educto de la preparación de propanol, la
1-(biciclo[2.2.1]
hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) puede presentarse en dos formas isómeras, es decir, como
isómero exo o como isómero endo (II-exo,
II-endo), de las cuales únicamente la forma exo
puede dar lugar al biperideno a través de la reacción con un
halogenuro de fenilmagnesio anteriormente mencionada.
Para mayor simplicidad, las respectivas fórmulas
estructurales de la II-exo y de la
II-endo muestran únicamente uno de los dos posibles
enantiómeros del isómero exo y uno de los dos posibles enantiómeros
del isómero endo. Sin embargo, en lo sucesivo, las designaciones
II-exo y II-endo se referirán
respectivamente al par enantiomérico de la forma exo y al par
enantiomérico de la forma endo.
También la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III), que es la sustancia de partida para la síntesis de la
propanona II, se puede presentar como isómero exo o como isómero
endo (III-exo, III-endo) y,
correspondientemente, únicamente la reacción del isómero exo
conduce, en las etapas posteriores, al biperideno.
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Para mayor simplicidad, las respectivas fórmulas
estructurales de la III-exo y de la
III-endo muestran únicamente uno de los dos
posibles enantiómeros del isómero exo y uno de los dos posibles
enantiómeros del isómero endo. Sin embargo, en lo sucesivo las
designaciones III-exo y III-endo se
referirán respectivamente al par enantiomérico de la forma exo y al
par enantiomérico de la forma endo.
De ninguno de los escritos mencionados con
anterioridad se derivan datos sobre la configuración de los eductos
III y de los productos intermedios II utilizados.
Se conoce el hecho de que la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III) se obtiene por la cicloadición en una relación exo/endo de
1:4 (por ejemplo: R. Breslow, U. Maitra, Tetrahedron Letters, 1984,
25, 1239). Como el estado de la técnica de partida no aporta ningún
tipo de información referente a la estereoquímica de la etanona III,
debe deducirse que para la preparación del aminoalcohol I se
utilizó la etanona III en esta relación isomérica.
La preparación de la
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)
etanona (III-exo) fue descrita en 1965 por J.G.
Dinwiddie y S.P. McManus (J. Org. Chem., 1965, 30, 766). En ella se
calientan en metanol y en presencia de metanolato sódico, las
mezclas exo/endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III), en las que predomina la proporción endo y se isomerizan
hasta alcanzarse mezclas con una proporción de exo de
aproximadamente el 70%. A partir de estas, por destilación
fraccionada y eventualmente redestilación del destilado se puede
obtener
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) con un grado de pureza de hasta el
95%.
Los ensayos realizados por la solicitante han
demostrado que utilizando también como sustancia de partida una
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) casi uniforme, es decir, una etanona III
con un porcentaje exo de al menos el 95%, solo se puede obtener un
escaso rendimiento en biperideno (Ia) limpio, con lo que, tanto la
reacción de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) con un halogenuro de fenilmagnesio como el aislamiento del
biperideno (Ia) obtenido a partir de la mezcla de isómeros del
aminoalcohol I formado en esta reacción, presentan un mal
rendimiento en biperideno (Ia). Por biperideno limpio se entiende
un biperideno (Ia) con una pureza de al menos 99,0%, tal como se
requiere para aplicaciones farmacéuticas.
La presente invención tiene por objetivo dar a
conocer un procedimiento para preparar biperideno (Ia), que
proporcione este producto con un rendimiento más elevado.
Este objetivo pudo alcanzarse mediante un
procedimiento para preparar biperideno a través de una reacción de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II), en una relación exo/endo de, al menos, 2,5:1 con un compuesto
de fenilmagnesio, resultante en una mezcla de isómeros de
1-(biciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I) que contiene biperideno (Ia), caracterizado porque el
aislamiento del biperideno (Ia) contenido en la mezcla de isómeros
comprende las siguientes etapas:
a) Conversión de la mezcla de isómeros con
cloruro de hidrógeno en una mezcla compuesta por agua y un
disolvente orgánico polar completamente miscible o de miscibilidad
limitada con agua y aislamiento del clorhidrato formado en esta
reacción,
b) Conversión del clorhidrato, con una base, en
una mezcla compuesta por agua y al menos un dialquiléter polar
limitadamente miscible en agua o no miscible en agua con entre 4 y
8 átomos de C,
c) Separación de las dos fases creadas en
caliente,
d) Evaporización de una parte del éter a partir
de la fase orgánica y
e) Cristalización del biperideno mediante
enfriamiento.
Los isómeros exo y endo utilizados en el
procedimiento según la invención consisten en pares enantioméricos,
tal y como ya se ha descrito para la etanona exo y la etanona endo
exo-III y endo-III y para la
propanona exo y propanona endo exo-II y
endo-II. Para llegar al biperideno (Ia), que es un
racemato en sí, se utilizan mezclas enantioméricas racémicas de las
sustancias de partida y de los productos intermedios. Sin embargo,
el procedimiento según la invención puede aplicarse también a
enantiómeros puros y a mezclas enantioméricas no racémicas.
La reacción de la propanona II con un compuesto
adecuado de fenilmagnesio se realiza, generalmente, en un
disolvente adecuado. Son compuestos de fenilmagnesio adecuados los
halogenuros de fenilmagnesio, como por ejemplo el cloruro de
fenilmagnesio o bromuro de fenilmagnesio, difenilmagnesio y
alcóxidos de fenilmagnesio de fórmula general IV
en la que R representa
C_{1}-C_{4}-alquilo, tal como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o
n-butilo,
C_{4}-C_{6}-cicloalquilo, tal
como ciclohexilo,
C_{4}-C_{6}-cicloalquilo-C_{1}-C_{4}-alquilo,
tal como 2-ciclohexiletilo,
fenil-C_{1}-C_{4}-alquilo,
tal como bencilo, 2-feniletilo ó
3-fenilpropilo,
fenil-C_{1}-C_{4}-alquilo
sustituido, tal como 3,4-(metilendioxi)bencilo, heteroarilo,
tal como 8-quinolilo,
heteroaril-C_{1}-C_{4}-alquilo,
tal como furfurilo, 2-tienilmetilo ó
2-(2-tienil)etilo o benzhidrilo.
Preferentemente se utiliza difenilmagnesio y de forma
particularmente preferente alcóxido de
fenilmagnesio.
Los disolventes adecuados para la reacción de II
con el compuesto de fenilmagnesio son aromáticos tal como el
benceno, el tolueno o xiloles, éter acíclicos o cíclicos con entre
4 y 6 átomos de C, mezclas de los anteriores o sus mezclas con
hidrocarburos alifáticos o alicíclicos tal como el
n-hexano o el ciclohexano. Éteres alicíclicos
adecuados son, por ejemplo, el dietiléter y el
ter-butilmetiléter, éteres cíclicos adecuados son,
por ejemplo, el tetrahidrofurano y el dioxano. Preferentemente se
utilizan dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano o mezclas de los
mismos. Habitualmente, como es usual en las reacciones de Grignard,
los disolventes se utilizan libres de agua.
El alcóxido de fenilmagnesio IV se produce del
modo generalmente conocido, por ejemplo, por reacción de
difenilmagnesio con un alcohol de fórmula ROH donde R se define
igual que anteriormente. El difenilmagnesio y el alcohol se
utilizan en una reacción molar comprendida entre 1:0,9 y 1:1,5
preferentemente dentro de un intervalo entre 1:1 y 1:1,2 y de forma
particularmente preferente en una relación prácticamente equimolar.
Habitualmente el difenilmagnesio, que, como se describe
posteriormente, se genera usualmente in situ, se prepara en
uno de los disolventes adecuados para reacciones de Grignard
anteriormente mencionados, y generalmente se adiciona el alcohol en
porciones a lo largo de un período de tiempo comprendido entre 5
minutos y aproximadamente una hora a una temperatura comprendida
entre 0 y 80°C, preferentemente entre 0 y 50°C y de forma
particularmente preferente entre 0 y 40°C. Una vez finalizada la
adición, para completar la reacción se puede dejar o
preferentemente agitar la mezcla al mismo intervalo de temperatura
aún durante un periodo de entre 15 minutos y 2 horas más,
preferentemente entre 15 minutos y una hora más.
La preparación del difenilmagnesio utilizado en
el procedimiento según la invención se lleva a cabo del modo
conocido. Por ejemplo, se puede mezclar un halogenuro de
fenilmagnesio, por ejemplo el cloruro de fenilmagnesio, con dioxano
en un disolvente adecuado, obteniéndose por desplazamiento del
equilibrio de Schlenk el difenilmagnesio y el correspondiente
complejo de halogenuro de magnesio-dioxano.
Generalmente, este último precipita, pero preferentemente no se
elimina de la solución. En general, son disolventes adecuados
éteres acíclicos y cíclicos preferentemente con entre 4 y 6 átomos
de C o sus mezclas con hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o
aromáticos. Son éteres acíclicos adecuados, por ejemplo, el
dietiléter y el ter-butilmetiléter, y un éter
cíclico adecuado es el tetrahidrofurano. Entre los hidrocarburos
alifáticos o alicíclicos adecuados se encuentran particularmente el
n-hexano y el ciclohexano, y son hidrocarburos
aromáticos adecuados, por ejemplo, el benceno, el tolueno y los
xiloles.
Generalmente el dioxano se utiliza como mínimo
en una relación equimolar respecto al halogenuro de fenilmagnesio.
En caso de utilizarse difenilmagnesio como compuesto de
fenilmagnesio, preferentemente se utiliza el dioxano en exceso, por
ejemplo en un exceso comprendido entre un 50 y un 500% en moles,
particularmente entre un 100 y un 300% en moles y especialmente
entre un 100 y un 200% en moles. Si en primer lugar se debe
convertir el difenilmagnesio en el alcóxido de fenilmagnesio,
preferentemente se utilizan el dioxano y el halogenuro de
fenilmagnesio en una relación molar comprendida dentro de un
intervalo entre 1:1 y 1,5:1, particularmente entre 1:1 y 1,2:1, y de
forma particularmente preferente en una relación aproximadamente
equimolar.
Generalmente, la adición del dioxano a la
solución del halogenuro de fenilmagnesio se lleva a cabo a una
temperatura comprendida entre -20 y 60°C, preferentemente entre -10
y 40°C.
Habitualmente, antes de incorporarse al
procedimiento según la invención, la mezcla obtenida tras la
adición del dioxano se deja aún entre 15 minutos y 2 horas, al
intervalo de temperaturas indicado para la adición del dioxano,
preferentemente entre 20 minutos y una hora.
Tanto la preparación de difenilmagnesio y su
conversión en el alcóxido de fenilmagnesio como la reacción del
compuesto de fenilmagnesio con la propanona II según Grignard se
llevan a cabo adecuadamente bajo una atmósfera de gas inerte. Como
gases inertes se contemplan, por ejemplo, el nitrógeno y los gases
nobles tal como el argón, así como mezclas de los mismos.
En la reacción de Grignard de la propanona II
con el compuesto de fenilmagnesio, generalmente se utilizan el
compuesto de fenilmagnesio y la propanona II en una relación molar
comprendida entre 0,8:1 y 3:1, preferentemente entre 1,1:1 y 3:1.
De forma particularmente preferente, en el caso de utilizar
difenilmagnesio o el alcóxido de fenilmagnesio se hace reaccionar
el compuesto de fenilmagnesio con la propanona II en una relación
molar comprendida entre 1:1 y 2:1 y particularmente entre 1:1 y
1,3:1.
Generalmente, se prepara el compuesto de
fenilmagnesio en forma de solución en uno de los disolventes
orgánicos adecuados para reacciones de Grignard anteriormente
mencionados y se le añade la propanona II a una temperatura
comprendida entre -20°C y la temperatura de ebullición,
preferentemente entre -10 y 90°C y de forma particularmente
preferente entre 0 y 70°C. Generalmente, el compuesto de
fenilmagnesio se utiliza en una concentración comprendida entre 0,1
y 10 mol/l, preferentemente entre 0,1 y 3 mol/l y de forma
particularmente preferente entre 0,2 y 2 mol/l.
La adición de la propanona II se puede llevar a
cabo en una sola porción o preferentemente a lo largo de un periodo
de tiempo comprendido entre unos minutos y varias horas, por
ejemplo entre 5 minutos y 5 horas. La adición de la propanona II se
lleva a cabo en forma de solución en uno de los disolventes inertes
adecuados para reacciones de Grignard mencionados anteriormente o,
preferentemente, en forma pura. En caso de adición como solución,
la concentración de la propanona II generalmente está comprendida
entre 0,1 y 20 mol/l, preferentemente entre 1 y 15 mol/l. Para
completar la reacción, usualmente se deja la mezcla de reacción
durante un intervalo de tiempo comprendido entre 15 minutos y 5
horas, particularmente entre 30 minutos y 2 horas, a una temperatura
comprendida entre -20°C y la temperatura de ebullición de la mezcla
de reacción, preferentemente entre -10°C y 90°C y de forma
particularmente preferida entre 10°C y 80°C, agitando
preferentemente para conseguir un mejor mezclado. El tratamiento
posterior se lleva a cabo, como es usual en reacciones de Grignard,
por extracción acuosa, por ejemplo enfriando la mezcla de reacción
con agua, una solución acuosa de cloruro de amonio o una solución
acuosa ácida, ajustando generalmente a continuación, en este último
caso, el pH de la mezcla resultante a un valor alcalino, extrayendo
a continuación la mezcla enfriada, eventualmente tras la separación
de una fase orgánica, con un disolvente no miscible con agua
adecuado para disolver el producto y eliminando el disolvente del
extracto o del extracto reunido con la fase orgánica. Disolventes
adecuados son, por ejemplo, compuestos aromáticos tal como el
benceno o el tolueno, los éteres acíclicos anteriormente
mencionados, ésteres tal como el acetato de etilo o compuestos
alifáticos clorados tal como el diclorometano o el
triclorometano.
El producto crudo obtenido a partir de la
reacción entre la propanona II y el compuesto de difenilmagnesio
está compuesto básicamente por los cuatro pares enantioméricos
diastereoméricos la hasta Id del aminopropanol I, constituyendo el
par enantiomérico la (biperideno), por regla general, la mayor
parte suponiendo, al menos, el 50%.
Para aislar el biperideno (Ia) de la mezcla de
diastereómeros, ésta se disuelve bajo calentamiento,
preferentemente a una temperatura comprendida entre 40 y 80°C,
particularmente entre 50 y 70°C, en una mezcla de agua y un
disolvente orgánico polar miscible con agua. Son disolventes
adecuados los alcanoles C_{1}-C_{3}, es decir
metanol, etanol, n-propanol e isopropanol.
Preferentemente se utiliza isopropanol acuoso, y de forma
particularmente preferente isopropanol en una concentración
comprendida entre el 70 y el 95%, y en particular isopropanol al
90%. Los datos de porcentaje indicados en este punto y en lo
sucesivo respecto al contenido en isopropanol se refieren al
volumen de isopropanol respecto al volumen total del disolvente
acuoso. A esta solución se añade HCI, por ejemplo en forma de
solución de cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico,
preferentemente en uno de los alcanoles
C_{1}-C_{3} mencionados, preferentemente en
isopropanol, o en forma de ácido clorhídrico. El HCI se adiciona
por lo menos en una relación equimolar respecto al aminoalcohol I,
preferentemente en un exceso comprendido entre un 5 y un 50% en
moles y de forma particularmente preferente comprendido entre un 5
y un 20% en moles. La adición se lleva a cabo preferentemente a
temperatura elevada, por ejemplo comprendida entre 40 y 80°C, y
particularmente comprendida entre 50 y 70°C. Para completar la
reacción, tras la adición completa se deja la mezcla de reacción a
una temperatura comprendida entre 50°C y la temperatura de
ebullición de la mezcla de reacción durante un periodo comprendido
entre 0,5 y 3 horas, preferentemente bajo agitación. En una forma
de realización preferida, en primer lugar se agita la mezcla de
reacción durante dos tercios del tiempo a una temperatura
comprendida entre 55 y 65°C, y a continuación se agita el tercio
restante del tiempo a la temperatura de reflujo. A continuación se
enfría la mezcla de reacción hasta una temperatura comprendida
entre 0 y 30°C, se agita eventualmente durante varias horas más a
este intervalo de temperaturas, por ejemplo durante un periodo de
hasta 10 horas, y preferentemente durante hasta 5 horas, y
posteriormente se separa de la solución el clorhidrato formado del
modo usual.
Para una purificación adicional del clorhidrato,
generalmente se dispone el mismo, húmedo o seco, en agua y en una
cantidad suficiente de uno o varios dialquiléteres polares
limitadamente miscibles o no miscibles en agua con entre 4 y 8
átomos de C, tal como el dietiléter, el
ter-butilmetiléter y particularmente el éter
diisopropílico, y se incorpora a la mezcla una base adecuada. Son
cantidades suficientes de disolvente orgánico, por ejemplo, entre 4
y 10 ml de disolvente por gramo de clorhidrato seco. El agua y el
disolvente orgánico se utilizan preferentemente en una relación
volumétrica comprendida dentro de un intervalo entre 1:2 y 1:5.
Son bases adecuadas los hidróxidos alcalinos y
alcalinotérreos, así como los carbonatos alcalinos; de forma
particularmente preferente se utilizan el hidróxido sódico o
potásico o sus soluciones acuosas, y particularmente el hidróxido
de sodio o sosa cáustica. Sin embargo, también resulta posible
utilizar bases orgánicas solubles en agua, por ejemplo aminas
alifáticas sustituidas con entre 2 y 8 átomos de C. La base se
utiliza por lo menos en una relación equimolar respecto al
clorhidrato, preferentemente en exceso y particularmente en un
exceso comprendido entre el 5 y el 15% en moles.
De acuerdo con la invención, la reacción con la
base se lleva a cabo en caliente. Para ello, antes, durante o
preferentemente después de la adición de la base se calienta la
mezcla a una temperatura comprendida entre una temperatura superior
a 25°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción,
preferentemente comprendida entre 30 y 70°C, y en caso de utilizar
éter diisopropílico como dialquiléter preferentemente dentro de un
intervalo comprendido entre 40 y 65°C, particularmente entre 55 y
60°C. De este modo, generalmente aparecen dos fases claras que se
separan en caliente, es decir a una temperatura superior a 25°C,
preferentemente entre 30 y 70°C, en caso de utilizar éter
diisopropílico como dialquiléter dentro del intervalo de
temperaturas anteriormente mencionado. La fase orgánica se lava con
agua en caliente, es decir a una temperatura superior a 25°C,
preferentemente entre 30 y 70°C, en caso de utilizar éter
diisopropílico como dialquiléter dentro del intervalo de
temperaturas anteriormente mencionado, y a continuación se
concentra preferentemente a presión normal mediante la eliminación
del disolvente hasta una relación peso/volumen del producto
respecto al disolvente comprendida entre 1:2 y 1:6, preferentemente
entre 1:3 y 1:4,5. Al enfriar la mezcla a temperatura ambiente o
por debajo de la misma, aunque preferentemente no por debajo de
-10°C, cristaliza biperideno (Ia) limpio, el cual se recupera
mediante los métodos usuales de aislamiento de sólidos, por ejemplo
filtración del sólido o decantación de las aguas madres.
El biperideno (Ia) obtenido mediante la
purificación según la invención, especialmente mediante la
utilización de difenilmagnesio o del alcóxido de fenilmagnesio,
presenta un mayor rendimiento, un mayor grado de pureza y requiere
menos pasos que los procedimientos habituales. El grado de pureza
es por regla general de, al menos, el 99,0% o mejor.
A continuación se puede convertir el biperideno
(Ia) en su sal de adición ácida del modo usual con un ácido
farmacológicamente compatible. Por ejemplo, son ácidos adecuados
los hidrácidos halogenados, particularmente el cloruro de hidrógeno
o ácido clorhídrico, así como ácidos mono o dicarboxílicos
orgánicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico,
ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico o
ácido benzoico, además del ácido fosfórico y el ácido sulfúrico así
como los ácidos mencionados en "Fortschritte der
Arzneimittelforschung, volumen 10, pág. 224 y siguientes,
Birkhäuser Verlag, Basilea, Stuttgart, 1966". Usualmente, el
biperideno (Ia) se comercializa como clorhidrato.
La
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) utilizada en la reacción de Grignard se obtiene mediante la
conversión de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) en una reacción según Mannich en
presencia de un ácido con piperidina y una fuente de formaldehído o
con el producto de adición de piperidina y formaldehído,
preferentemente en un disolvente adecuado.
En lo sucesivo, la
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) se referirá a una etanona III compuesta al
menos en un 96%, preferentemente al menos en un 97% y de forma
particularmente preferente al menos en un 98% por el
exo-isómero III-exo.
Disolventes adecuados son especialmente
alcanoles C_{1}-C_{4}, por ejemplo metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol,
sec-butanol e isobutanol. Preferentemente se
utiliza isopropanol. La exo-etanona
(III-exo) y la piperidina se utilizan generalmente
en una relación molar comprendida dentro de un intervalo de 0,5:1 y
1,5:1, preferentemente de 1:1. Generalmente el formaldehído se
utiliza en exceso, pudiendo ser de hasta un 100% en moles referido
a la piperidina, preferentemente de hasta un 50% en moles. En ella,
el formaldehído puede tomar tanto una forma gaseosa, como
utilizarse en forma de formalina, o trioxano o también como
paraformaldehído. Preferentemente se utiliza paraformaldehído,
especialmente en combinación con clorhidrato de piperidinio. En un
modo de proceder preferente, la exo-etanona
(III-exo), el clorhidrato de piperidina y el
paraformaldehído se utilizan entre sí en relaciones molares de
1:0,9-1,2:1-1,4. Posteriormente,
como disolvente adecuado se utiliza preferentemente un alcanol
C_{1}-C_{4}, de forma particularmente
preferente isopropanol. La temperatura de reacción está
generalmente comprendida entre 10°C y la temperatura de ebullición
de la mezcla. Preferentemente se calienta hasta el reflujo.
El tratamiento posterior se lleva a cabo de
forma conocida. Para ello, habitualmente se eliminará primero el
disolvente a baja presión y los residuos se dispondrán en agua. La
solución acuosa obtenida con ello se extraerá mediante un
disolvente orgánico adecuado, es decir con un disolvente polar
moderado no miscible en agua, por ejemplo un éter alifático con 4 a
6 átomos de C como el dietiléter, el
ter-butilmetiléter o preferentemente el éter
diisopropílico. La extracción se realiza generalmente con un pH
\leq 7 y sirve para la eliminación de subproductos. Se extraerá
especialmente en primer lugar la solución ácida, después se
neutralizará el valor de pH de la solución acuosa mediante la
adición de pequeñas cantidades de base y se renovará la extracción,
en la que mantiene un pH \leq 7. Después se alcanilizará
preferentemente la fase acuosa mediante adición de base en una o
varias etapas, preferentemente a un pH \geq 7,5 y de forma
particularmente preferente a un pH 7,5 a 9 y en especial a un pH
8,0 a 8,5 para poder convertir la
1-(biciclo[2.2.1]-hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II), que aún se presenta como sal de adición ácida, en amina
libre. Como bases se contemplan las bases inorgánicas habituales
tales como KOH, NaOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} y
semejantes. La fase acuosa se extrae después de una sola vez o
repetidamente mediante uno de los disolventes polares moderados no
miscibles en agua mencionados anteriormente, preferentemente éter
diisopropílico. Para la obtención de la propanona II a partir del
extracto, el disolvente se eliminará dado el caso a baja presión.
Para una purificación adicional, los residuos pueden purificarse
mediante una destilación en vacío, preferentemente a una presión de
menos de 10 mbar, y de forma particularmente preferente de menos de
5 mbar y especialmente de menos de 1 mbar. La mezcla obtenida se
compondrá preferentemente de exo- y
endo-1-(biciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) en una relación de al menos 2,5:1, preferentemente de al menos
3,0:1 y de forma particularmente preferente de al menos
3,5-4,0:1.
En la solicitud de patente alemana 10124449.5,
cuya publicación se referencia en todo su alcance, se describe un
procedimiento preferente para la preparación de propanona
II-exo, en particular, la preparación del producto
obtenido según Mannich a través de la reacción de
III-exo con piperidina y formaldehído.
La
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona(III-exo)
utilizada para la preparación de la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) se obtiene mediante la reacción entre ciclopentadieno y
metilvinilcetona en una cicloadición de Diels y Alder. En la
solicitud de patente alemana 10124450.9, cuya publicación se
referencia en todo su alcance, se describe un procedimiento
particularmente preferente para la preparación de III, en el que se
obtiene un producto con una elevada proporción de
III-exo. La cicloadición se puede llevar a cabo en
un disolvente usual en este tipo de reacciones, como dietiléter,
benceno, tolueno o xiloles o también sin disolvente. Preferentemente
no se utiliza ningún disolvente. Generalmente se utilizan el
ciclopentadieno y la metilvinilcetona en una relación molar
comprendida dentro de un intervalo entre 3,0:1 y 0,5:1.
Preferentemente se hacen reaccionar en una relación equimolar o con
un exceso de ciclopentadieno, estando preferentemente comprendido
dicho exceso entre un 50 y un 150% en moles.
Generalmente la reacción se lleva a cabo a una
temperatura comprendida entre 0 y 60°C, preferentemente entre 20 y
40°C.
\newpage
Generalmente los componentes de baja ebullición,
mayoritariamente eductos que no han reaccionado, se eliminan tras
la cicloadición por destilación a baja presión, preferentemente
comprendida entre 1 y 150 mbar. La mezcla resultante, compuesta en
aproximadamente un 20% por
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
y en aproximadamente un 80% por
endo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona,
se hace reaccionar con un alcoholado
C_{1}-C_{4} alcalino. Generalmente la cantidad
de alcoholado alcalino está comprendida entre un 0,1 y un 5% en
peso referido al peso total de la mezcla, preferentemente entre un
0,2 y un 2% en peso. Preferentemente se utiliza metanolato sódico.
Generalmente, la temperatura necesaria para la isomerización de la
etanona III está comprendida entre 50 y 110°C, preferentemente
entre 60 y 100°C. Para ello, a menudo la mezcla se calienta hasta
reflujo a baja presión, preferentemente a una presión comprendida
entre 1 y 100 mbar, y particularmente a una presión comprendida
entre 5 y 50 mbar. Generalmente, estas condiciones se aplican
durante un periodo comprendido entre 10 minutos y 5 horas,
particularmente entre 20 minutos y 3 horas y en especial entre 0,5
horas y 2 horas, y a continuación se empieza a destilar la mezcla
obtenida por destilación fraccionada, separándose por destilación
preferentemente el isómero exo de III. Se asume que gracias al
desplazamiento del isómero exo del equilibrio se fuerza la
isomerización de la etanona endo hacia la forma exo. Generalmente,
la destilación fraccionada se lleva a cabo a lo largo de una
columna sometida a baja presión, preferentemente comprendida entre
1 y 100 mbar, particularmente entre 1 y 50 mbar y en especial entre
1 y 20 mbar. La temperatura de destilación (temperatura de cabeza)
se ajusta preferentemente entre 50 y 100°C y en especial entre 50 y
80°C. De este modo se obtiene
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) con un grado de pureza de por lo menos el
96%. Mediante la redestilación del destilado se obtiene
exo-etanona III-exo con un grado de
pureza de hasta el 100%.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título
ilustrativo de la invención.
Ejemplo
Se adicionaron ininterrumpidamente 198,3 g de
ciclopentadieno a 210,3 g de metilvinilcetona. Tras finalizar la
adición se siguió agitando la solución de reacción durante una hora
más a temperatura ambiente, y a continuación se eliminó el educto
sin reaccionar por destilación a una temperatura de 58°C y una
presión de 20 mbar. El residuo de evaporación, básicamente
compuesto por una mezcla de las formas exo y endo de la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III) en una relación de 1:4, se mezcló con 5 g de metanolato
sódico y se calentó hasta reflujo durante una hora a una presión
comprendida entre 10 y 20 mbar. A continuación se destiló la mezcla
de reacción a lo largo de una columna a una temperatura de 75°C y
una presión de 20 mbar. Se obtuvieron 298,3 g (un 73% del peso
teórico) de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) en forma de aceite ligeramente
amarillento.
Se calentaron hasta reflujo durante 5 horas en
140 ml de isopropanol 68,1 g de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo), 60,8 g de clorhidrato de piperidina y 18
g de paraformaldehído. El disolvente se eliminó en vacío y el
residuo se dispuso en 100 ml de agua. La solución se lavó 3 veces
con 50 ml de éter de diisopropilo cada vez y a continuación se
ajustó a un pH 10 con una concentración de sosa cáustica del 50%. La
solución se extrajo tres veces con 50 ml de éter diisopropílico cada
vez, los tres extractos se reunieron y el disolvente se eliminó en
el evaporador rotativo. El residuo de evaporación se destiló en
alto vacío a 0,001 mbar en tubo de bolas a 75ºC. Como destilado se
obtuvieron 50,2 g (un 43% del peso teórico) de una mezcla compuesta
por
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) y
endo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) en una relación de 3,5:1 en forma de aceite incoloro.
Se adicionaron con baño refrigerante de hielo
603,6 g (6,85 mol) de dioxano sobre 1500 g de una solución al 25%
de cloruro de fenilmagnesio (375 g, 2,74 mol) en tetrahidrofurano
refrigerada a 0°C, formándose un precipitado blanco. Tras una
agitación adicional de 30 minutos con el baño refrigerante de hielo
se adicionaron con baño refrigerante de hielo 320 g (1,37 mol) de
la mezcla 3,5:1 obtenida de las formas exo y endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II). Una vez finalizada la adición se retiró el baño de hielo y
se agitó la mezcla durante una hora a temperatura ambiente. A
continuación se incorporó lentamente la solución a 1500 ml de agua
muy fría y posteriormente se extrajo tres veces con 500 ml de
tolueno cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron con
sulfato sódico y se evaporaron en un evaporador rotativo. El residuo
de evaporación, correspondiente a 433,8 g de una mezcla compuesta
básicamente por las formas la hasta Id del
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I) en una relación (GC) de 10,4:3,4:3,0:1 se disolvió en caliente
en 3500 ml de isopropanol concentrado al 90% y la solución fue
mezclada en isopropanol a 60ºC con 228 ml de una solución de
clorhidrato 6M. Tras la adición del ácido se siguió agitando
durante una hora a 60°C y a continuación durante otra media hora a
la temperatura de reflujo. Tras enfriar a la temperatura ambiente
se separaron los cristales precipitados, se lavaron dos veces con
200 ml de isopropanol cada vez. El clorhidrato húmedo obtenido de
este modo se mezcló bajo agitación en 1150 ml de éter
diisopropílico y 350 ml de agua con 135 ml de sosa cáustica 5 M. La
preparación se calentó a 55°C y a continuación se separó la fase
acuosa a la misma temperatura para limpiar después dos veces la
solución de éter diisopropílico con 200 ml de agua cada vez. De la
solución lavada de éter diisopropílico se eliminaron por
destilación a presión normal 500 ml de disolvente. Se dejó enfriar
el residuo de destilación bajo agitación. A continuación se
refrigeró adicionalmente a 20°C, se agitó durante una hora a esa
temperatura y a continuación se separaron los cristales
precipitados, se lavó con 50 ml de éter diisopropílico y se secó
bajo vacío a 50°C. Se obtuvieron 118 g de biperideno (Ia) en forma
de cristales incoloros con un punto de fusión comprendido entre 112
y 114°C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4ª edición,
volumen 21, Verlag Chemie, 1982, pág. 627:
112-114°C), correspondientes al 28% del peso
teórico.
Se disolvieron 6,7 g de biperideno (Ia) en 75 ml
de isopropanol mediante calentamiento a la temperatura de reflujo.
La solución se filtró en caliente y el filtro se lavó con 7 ml de
isopropanol. A los filtrados reunidos se incorporaron a 75°C 4,7 ml
de ácido clorhídrico 5 M. A continuación se calentó la mezcla
durante otros 15 minutos en reflujo. Tras enfriar a la temperatura
ambiente, la sustancia sólida precipitada se succionó, se lavó con
7 ml de isopropanol cada vez y se secó bajo vacío a 70°C. Se
obtuvieron 7,3 g de clorhidrato de biperideno en forma de cristales
incoloros con un punto de fusión comprendido entre 278 y 280°C
(Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4ª edición, volumen 21,
Verlag Chemie, 1982, pág. 627: 278-280°C),
correspondientes al 98% del peso teórico.
Claims (11)
1. Procedimiento para la preparación de
biperideno de la fórmula (Ia)
a través de la reacción de la
mezcla exo/endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) en una relación exo/endo de, al menos 2,5:1, con un compuesto
de fenilmagnesio resultante en una mezcla de isómeros de
1-(biciclo[2.2.1]-hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I) que contiene biperideno, caracterizado porque el
aislamiento del biperideno (Ia) contenido en la mezcla de isómeros
comprende las etapas
siguientes:
a) Conversión de la mezcla de isómeros con HC1
en una mezcla compuesta por agua y un disolvente orgánico polar
miscible en agua y aislamiento del clorhidrato obtenido en
ella,
b) Conversión del clorhidrato bajo
calentamiento, con una base, en una mezcla compuesta de agua y al
menos un dialquiléter polar limitadamente miscible en agua o no
miscible en agua con entre 4 y 8 átomos de C,
c) Separación de las dos fases formadas en
caliente,
d) Evaporación de una parte del éter a partir de
la fase orgánica y
e) Cristalización del biperideno (Ia) por
enfriamiento.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la etapa a) se utiliza isopropanol
acuoso como mezcla de disolvente.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la
etapa a) se hace reaccionar la mezcla de isómeros con HCI (cloruro
de hidrógeno o ácido clorhídrico) a una temperatura comprendida
entre 40 y 80°C.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la
etapa a) se aísla el clorhidrato a una temperatura comprendida
entre 0 y 30°C.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la
etapa b) se utiliza éter diisopropílico como disolvente
orgánico.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la
etapa b) se utiliza como base un hidróxido alcalino o
alcalinotérreo o un carbonato alcalino o una base orgánica
hidrosoluble.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la
etapa d) el éter se evapora hasta que la relación peso/volumen del
producto respecto al éter se sitúe entre el 1:2 y el 1:6.
8.Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque como
compuesto de fenilmagnesio se utiliza un halogenuro de
fenilmagnesio, un difenilmagnesio o un alcóxido de fenilmagnesio de
fórmula IV
en la que R representa
C_{1}-C_{4}-alquilo,
C_{4}-C_{6}-cicloalquilo,
C_{4}-C_{6}-cicloalquilo-C_{1}-C_{4}-alquilo,
fenil-C_{1}-C_{4}-alquilo,
fenil-C_{1}-C_{4}-alquilo
sustituido, heteroarilo,
heteroarilo-C_{1}-C_{4}-alquilo,
o
benzhidrilo.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque como compuesto de fenilmagnesio se
utiliza difenilmagnesio o el alcóxido de fenilmagnesio de la
fórmula IV.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque el alcóxido de fenilmagnesio de la
fórmula IV se obtiene haciendo reaccionar el difenilmagnesio con un
alcohol de la fórmula general ROH, teniendo R las significaciones
indicadas en la reivindicación 8.
11. Procedimiento según la reivindicación 9 o
10, caracterizado porque el difenilmagnesio se obtiene
haciendo reaccionar un halogenuro de fenilmagnesio con dioxano y no
separando el complejo de halogenuro de
magnesio-dioxano que se forma al mismo tiempo.
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