PT1392667E - Processo para produção de biperideno - Google Patents

Description

Descrição "Processo para produção de biperideno" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de biperideno. 0 biperideno é um anticolinérgico central conhecido e é utilizada para o tratamento da doença de Parkinson (Enciclopédia Ullmanns der technischen Chemie, 4& Ed., volume 21, Verlag Chemie, 1482, pag. 627). Trata-se de um racemato de 1-(biciclo[2.2.11 hept-5- en-2- 11(exo, R)) -1-fenil- 3-piperidino propanol (1, S) e 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il(exo, S)) -1-fenil- 3-piperidino propanol (1, R) (Ia) e representa um dos 4 pares possíveis de enantiómeros (Ia-d) do aminoálcool 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) -1-fenil- 3-piperidino -propanol (I). J* 1 'ir

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A DE 100.5 067 e a US 2, 789,110 descrevem a preparação do aminoáicool I através da reacção de 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) -3-piperidino -1-propanona (11) com um halogeneto de fenilmagnesio. A US 2,789,110 descreve além disso a preparação de propanona II, partindo de 1-(biciclo) [2.2.1] hept-5- en-2- il) etanona (111:), paraformaldeido e cloridrato de piperidina numa reacção de Mannich, assim como a preparação da etanona III a partir de ciclopentadieno e metilvinilcetona numa cicloadição de Diels Alder.

Nem a DE 1 005 087 nem a US 2, 789, 110 revelam se o aminoáicool obtido I é uma mistura isomérica ou um isómero puro. A matéria prima da preparação do propanol 1~ (bibiclo[2.2.1] hept-5- en-2- il)- 3-piperidino -I-propanona (II) pode-se apresentar sob duas formas isoméricas, tal ocmo um isómero exo ou endo (II-exo, II- endo) , em que apenas a forma exo na reacção acima mencionada com halogeneto de fenilmagnésio pode dar origem ao biperideno.

As fórmulas estruturais de II-exo e de II-endo indicam por razões de simplicidade apenas um de dois enantiómeros possíveis do isómero exo, ou do isómero endo. Seguidamente a designação II-exo ou II-endo diz respeito ao par enantiomérico da forma exo ou da forma endo.

Também a l-(biciclo [2.2.1] hept-5- en-2- il) etanona (III) a substância de partida para a síntese da propanona II, pode também apresentar-se tanto na forma de um isómero exo ou de um isómero endo (III-exo, III-endo) e de forma correspondente apenas a reacção do isómero exo dá origem ao biperideno através dos passos seguintes.

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As fórmulas estruturais de III-exo e de III-endo indicam p-sx razões de simplicidade apenas um dos dois possíveis enantiómeros do isómero exo ou endo. R seguir a designação III exo ou III endo diz respeito respectivamente ao par enantiómérico da forma exo ou endo. Nenhum dos passos acima referidos permitem retirar informação sobre a configuração da matéria prima III utilizada e do intermediário II. É conhecido que a 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) etanona (III) é obtida a partir da cicloadição numa proporção de 1:4 (por ex. R. Breslow, U. Maítra, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 1239). Uma vez que o estado da técnica mencionado no inicio, não dá quaisquer indicações sobre a estereoquimica da etanona III, parte-se do principio que a etanona (III) foi utilizada nesta proporção de isomeros para a preparação do aminoálcool I. A preparação de exo-1- (biciclo[2.2.1] hept-5- en-2-il) etanona (III-exo) foi descrita em 1965 por J. G. Dinwiddle e S. P. McManus (J. Org. Chem., 1965, 30, 766). Neste documento misturas exo/ endo de 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il)) etanona (III) em que a fracção endo predomina são aquecidas em metanol na presença de metanolato de sódio que isomerizam para dar misturas com uma proporção exo de cerca de 70%. A partir destas, através de destilação fraccionada e eventualmente de nova destilação do destilado pode ser obtido exo-1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) etanona (III-exo) com um grau de pureza até 95%.

Experiências realizadas pela requerente mostraram que também na utilização praticamente unitária de exo-1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) etanona (III-exo), i.e. a partir de etanona ΠΓΠ com uma proporção exo de pelo menos 95% como material de partida, o biperideno puro (Ia) só pode sei obtido em rendimentos mínimos em que tanto a reacção de 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) 3-piperidino 1-propanona (II) cos" halogeneto de como também o isolamento do biperideno (Ia) a partir da mistura isomérica do aminoálcool I formado nesta reacção deeorrem com um baixo rendimento em biperideno (Ia). Por biperideno puro entende-se um biperideno (Ia) com uma pureza de pelo menos 99,0%, como é necessária em regra em aplicações farmacêuticas. A presente invenção tem como objectivo disponibilizar um processo de preparação de biperideno (Ia) que o produza com um rendimento elevado.

Este objectivo pode ser atingido através de um processo para a preparação de biperideno, através da reacção de 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- - il) - 3- piperidino 1-propanona (II) numa proporção exo/endo de pelo menos 2,5 :1 com um composto fenilmagnésico para dar uma mistura isomérica contendo biperideno (Ia) de 1- biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) -1-fenil- 3-piperidino -1-propanol (I), caracterizado por o isolamento do biperideno (Ia) a partir da mistura isomérica incluir os passos seguintes: a) reacção da mistura isomérica com ácido clorídrico numa mistura de água e um solvente polar pouco miscível ou completamente miscível com um solvente orgânico e isolamento do cloridrato aí formado, b) reacção do cloridrato numa mistura de água e pelo menos um solvente polar pouco miscível em água ou dialquiléter não miscível com 4 a 8 átomos de C com uma base, c) separação a quente das duas fases fornadas, d) vaporização de uma parte do éter a partir da fase orgânica e cristalização arrefecimento. do biperideno através de

No caso dos isómeros exo e endo utilizados no processo de acordo com a invenção trata-se de pares de enantiómeros como já foi descrito para a exo e endo etanona IlI-exo e IlI-endo, assim ccmo já foi descrito para a exo e endo propanona 11-exo e II-endo. Para se chegar ao biperideno (Ia), que é ele próprio um racemato são utilizadas misturas enantioméricas racémicas do produto de partida e dos produtos intermediários. 0 processo de acordo com a invenção pode ser aplicado tanto a enantiómeros puros como a misturas enantioméricas não racémicas.

A reacção da propanona II com um composto adequado de fenilmagnésio decorre em regra num solvente adequado. Compostos de fenilmagnésio adequados são halogenetos de fenilmagnésio, por exemplo cloreto de fenilmagnésio ou brometo de fenilmagnésio, difenilmagnésio, e alcóxido de fenilmagnésio da fórmula geral IV

7} em que R representa alquilo como metilo, etilo, n- propilo, isopropilo ou n-butilo, cicloalquilo como ciclohexilo, cicloalquilo Crt-ls -alquilo C1-C4, como 2-ciclohexiletíl, fenil- alquil C:r'My como benzilo, 2-feniletil ou 3-fenilpropil, C1-C4 alquil fenil substituído, como 3,4-(metileno dióxido) benzil, heteroaril, como 8-quinolil, alquii- Cj-Ct heteroaril, como furfuril, 2-tienilmetil ou 2-(2-tienil)etil, ou benzidrilc. É utilizado preferencialmente difenilmagnésio e especialmente alcóxido ds fenilmagnésio.

Solventes adequados para a reacção de II com o composto fenilmagnésico são compostos aromáticos como benzeno, tolueno, ou xilenos, éteres acíclicos ou cíclicos com 4-6 átomos de carbono, suas misturas, ou as suas misturas com hidrocarbonetos alifáticos ou alicíclicos como n-hexano ou ciclohexano. Éteres alicíclicos adequados são por exemplo itér dietílico e éter ter-butilmetílico, éteres cíclicos adequados são por ex. tetrahidrofurano e dioxano. Preferencialmente utiliza-se éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano, ou suas misturas. Os solventes são em regra utilizados secos, como é habitual para reacções de Grignard. 0 alcóxido de fenilmagnésio é preparado através de um processo geral conhecido, através da reacção de difenilmagnésio com um álcool de fórmula geral ROH, em que R é definido acima. 0 difenilmagnésio e o álcool são feitos reagir numa proporção molar na gama de 1:0,9 a 1:,5 preferencialmente na gama de 1:1 a 1:1,2 e é especialmente preferido numa proporção aproximadamente equimolar. O difenilmagnésio é formado habitualmente in situ como descrito abaixo num dos solventes adequados a reacções de Grignard apresentado acima e o álcool em regra é adicionado em porções num intervalo de tempo de 5 minutos até cerca de uma hora a uma temperatura de 0 a 80°C, preferencialmente de 0 a 50°C e especialmente preferido de 0 a 40°C. Após a adição se encontrar completa, a mistura pode ser deixada durante 15 minutos a duas horas na mesma gama de temperatura até a reacção estar completa, preferencialmente 15 minutos a uma hora, ou preferencialmente com agitação. A preparação do difenilmagnéçio utilizado no processo de acordo com a invenção é efectuada através de um processo conhecido. Por exemplo pode-se adicionar dioxano a vs; halogeneto de fenilmagnésio, por ex. cloreto de fenilmagnésio num solvente adequado, em que através do deslocamento do equilíbrio de Schlenk resulta o difenilmagnésio e o complexo correspondente haiogeneto de magnésio-dioxano. 0 último em regra precipita, mas preferencialmente não é removido da solução. Solventes adequados são em geral éteres acíclicos e cíclicos com preferencialmente 4 a 6 átomos de C ou as suas misturas com hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos, ou aromáticos. Éteres acíclicos adequados são por ex. eter díetílico e éter terbutilmetílico, um eter cíclico adequado é o tetrahidrofurano. Entre os hidrocarbonetos alifáticos ou alicíclicos adequados contam-se especialmente o n-hexano ou o ciclohexano, hidrocarbonetos aromáticos adequados são por ex. o benzeno, o tolueno e xilenos. 0 dioxano é em regra utilizado numa proporção equimolar em relação ao haiogeneto de fenilmagnesio. Se como composto de fenilmagnésio dever ser utilizado difenilmagnesio, utiliza-se preferencialmente dioxano em excesso, preferencialmente num excesso de 50 a 500 % mol, em particular de 100 a 300% mol e especialmente de 100 a 200% mol. Se o difenilmagnésio tiver de ser primeiro convertido no alcóxido de fenilmagnésio, utiliza-se preferencialmente o dioxano e o haiogeneto de fenilmagnésio numa proporção molar de 1:1 a i,5:i, especialmente 1:1 a 2 e especialmente numa proporção aproximadamente equimolar. A adição do dioxano a solução de haiogeneto de difeniimagnesio é realizada em regra a uma temperatura na gama de -20 a 60°C, preferencialmente na gama de -10 a 40°C.

Geralmente deixa-se a mistura obtida após a adição de dioxano ainda 15 minutos a 2 horas, preferencialmente 20 minutos até uma hora na gama de temperatura mencionada para a adição de dioxanc antes de a utilizar no processo dsa acordo cem a invenção.

Tanto a preparação de difenilmagnésio, como a conversão em alcóxido de difenilmagnbsio e a reacção do composto de fenilmagnésio com a propanona II após a reacção de Grignard são efectuadas de forma adequada sob uma atmosfera de gás inerte. São considerados como gases inertes por exemplo, azoto e os gases nobres como o argon, assim como as suas misturas.

Na reacção de Grignard da propanona II com o composto de fenilmagnésio utiliza-se em regra o composto de fenilmagnésio e a propanona II numa gama molar de 0,8:1 a 3:1, preferencialmente de 1:1 a 3:1. No caso da utilização do difenilmagnesio ou do alcóxido de fenilmagnésio utiliza-se o composto de fenilmagnésio e a propanona II de forma especialmente preferida numa proporção molar na gama de 1:1 a 2:1, especialmente de 1:1 a 1,3:1.

Em regra o composto de fenilmagnésio apresenta-se na forma de uma solução num solvente orgânico acima mencionado para reacções de Grignard e adiciona-se a propanona II a uma temperatura na gama de -20°C até a temperatura de ebulição, preferencialmente de -10°C a 90°C e especialmente preferido na gama de 0°C a 70°C. Aqui o composto de fenilmagnésio é utilizado em regra numa concentração na gama de 0,1 a 10 mol/1, preferencialmente na gama de 0,1 a 3 mol/1 e especialmente preferido na gama de 0,2 a 2 mol/1. A adição da propanona II pode ser efectuada de uma vez ou preferencialmente durante um período de alguns minutos a varias horas, por ex. 5 minutos a 5 horas. A adição da propanona II e realizada na forma de uma solução num solvente inerte adequado a reacções de Grignard acima mencionados, ou preferencialmente na forma pura. No caso da udicâb como solução a concentração aa propanona Tí e em regra de 0,'i a 20 preferencialmente ãé i a 15 mol/1. Para que a «uça·..· se complete a mistura reaccional ê deixada geralmente 15 minutos a 5 horas, especialmente 30 minutos a 2 horas a uma temperatura na gama de -20°C até à temperatura de ebulição da mistura reaccional, preferencialmente de -10°C a 90°C e especialmente preferido na gama de 10°C a 80°C, em que se agita preferencialmente para uma melhor homogeneização. O processamento e realizado como è habitual para reacçóes de Grignard com extracçlo aquosa, per ex. em que a mistura reaccional com água é temperada com uma solução aquosa de cloreto de amónio, ou com uma solução aquosa ácida, em que no último caso, o valor de pH da mistura resultante é de seguida acertado para um valor alcalino. Eventualmente a mistura temperada após separação de uma fase orgânica e extraída com um solvente adequado para solubilizar o produto não miscível com água e o solvente é removido do extracto, ou do extracto constituído pelas fases orgânicas reunidas. Solventes adequados são por exemplo solventes aromáticos como benzeno ou tolueno, os éteres acíclicos acima mencionados, ésteres como acetato de etílo ou compostos alifáticos contendo cloro como diclorometano ou triclorometano. O produto em bruto resultante da reacção da propanona II com um composto de fenilmagnésio consiste essencialmente nos quatro pares enantioméricos diasteriómeros Ia a Id do aminopropanol I, em que o par enantiomérico Ia (biperideno) constitui em regra, a quantidade principal, pelo menos 50%.

Para isolar o biperideno (la; a partir da mistura diastericmérica este é solubilizado com aquecimento numa mistura de água e um solvente orgânico polar, miscível com água, preferencialmente a uma temperatura de 40 a 80°C, especialmente de 50 a 7Q°C. Solventes adequados são alcanois í.e. metanol, etancl, n-propanol e isopropanol. Preferencialmente utiliza-se isepropanol aquoso especialmente preferido isopropanol de W a 95% e s® particular 90% de isopropanol. Estes e os dados percentuais seguintes relativos ao teor em isopropanol dizem respeito ao volume de isopropanol relativo ao volume total do solvente contendo água. A esta solução é adicionado HC1, por exemplo na forma de uma solução de cloreto de hidrogénio num solvente orgânico, preferencialmente num dos alcanois C1-C3 mencionados, preferencialmente em isopropanol, ou na forma de ácido clorídrico. 0 HC1 é utilizado relãtivamente ao aminoálcool I, pelo menos em quantidades equimolares, preferencialmente num excesso de 5 a 50% »1 e especialmente preferido de 5 a 20% mol. A adição é realizada preferencialmente a uma temperatura mais elevada, por ex. de 40 a 80°C e especialmente de 50 a 70°C. Para que a reacção se complete, após a adição se encontrar terminada, a mistura reaccional é deixada a uma temperatura de 50°C até a uma temperatura de ebulição da mistura reaccional durante 0,5 a 3 horas, preferencialmente com agitação.

Numa concretização preferida a mistura reaccional é primeiro dois terços do tempo deixada de 55 a 65°C e finalmente é agitada um terço do tempo à temperatura de refluxo. A mistura reaccional é de seguida arrefecida a uma temperatura na gama de 0 a 30°C, eventualmente ainda durante varias horas, por ex. até 10 horas, preferencialmente até 5 horas, é agitada nesta gama de temperatura e depois o cloridrato formado é retirado da forma habitual da solução.

Para urra posterior purificação do cloridrato, este S recolhido em geral húmido ou seco em água e numa quantidade suficiente de um ou vários éteres dialquílicos, polares, pouco miscíveis em água ou não misciveis com 4 a 8 Sthítts de C como éter dietílico, éter ter-butilmetílico e especialmente éter diisopropílico e à mistura e adicionada uma base adequada. Quantidades suficientes de um solvente orgânico são por ex. 4 a 10 mi de solvente por grama de cloridrato seco. Água e solvente orgânico são utilizados preferencialmente numa proporção volumétrica na gama de 1:2 a 1:5.

Bases adequadas são hidróxidos alcalinos e alcalino-terrosos, assim como carbonatos alcaiinos; são especialmente preferidos o hidróxido de sódio ou de potássio ou as suas soluções aquosas e em particular hidróxido de sódio ou soda cáustica. É também possível a utilização de bases orgânicas solúveis em água, por exemplo aminas alifáticas substituídas com 2 a 8 átomos de C. As bases são utilizadas pelo menos em quantidades equimolares, preferencialmente em excesso, em particular num excesso de 5 a 15% mol, relativamente ao cloridrato.

De acordo com a invenção a reacção é realizada com a base a quente. Para isso durante, ou preferencialmente após a adição da base a mistura é aquecida a uma temperatura numa gama acima de 25°C até a temperatura de ebulição da mistura reaccional, preferencialmente na gama de 30 a 70°C, utilizando éter diisopropílico como dialquiléter preferencialmente na gama de 40 a £!·?<;.> especialmente de 55 a 60°C. Em regra formam-se duas fases claras, que são separadas a quente, acima de £5s'Cj. preferencialmente 30-70°C, no caso da utilização de éter diisopropílico como éter dialquílico na gama de temperatura acima mencionada. A fase orgânica é lavada com água a quente acima de preferencialmente 30-70°C, no caso da utilização de éter diisopropílico como éter dialquílico na gama de temperatura acima mencionada e depois concentrada, através da remoção do solvente, preferencialmente a pressão normal, a uma proporção peso/ volume do produto em relação ao solvente na gama de 1:2 a 1:6, preferencialmente de 1:3 a 1:4,5, Por arrefecimento da mistura s temperatura ambiente, ou inferior, preferencialmente porém não abaixo de -10°C, o biperideno (ia) puro cristaliza, e é obtido através dos métodos usuais de isolamento de sólidos, por exemplo filtração do sólido, ou decantação das aguas mães. 0 biperideno (Ia) obtido através da purificação de acordo com a invenção é obtido especialmente devido a utilização do difenilmagnésio ou do alcóxido de fenilmagnésio com um rendimento mais elevado, com um grau de pureza mais elevado e em menos passos do que através dos processos habituais. 0 grau de pureza é em regra de pelo menos 99,0%, ou melhor. 0 biperideno (Ia) pode de seguida ser convertido com um ácido farmacologicamente aceitável de forma habitual num seu sal de adição. Ácidos adequados são por exemplo halogenetos de hidrogénio, em particular, cloreto de hidrogénio, ou ácido clorídrico, assim como ácidos orgânicos mono ou dicarboxílicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico, ou ácido benzoico, e ainda ácido fosfórico e ácido sulfúrico, assim como os ácidos mencionados em "Forthschritte der Arzneimittelforschung, vol. 10, pág. 224 e seguintes, Birkhauser, Verlag, Basileia, Estugarda, 1966". Geralmente o biperideno I(a) chega ao mercado como cloridrato. A 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) 3-piperidino -1-propanona (II) utilizada na reacção de Grignard obtém-se através da reacção de exo-1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2-il) etanona (III-exo) numa reacção de Mannich na presença de um ácido com piperidina e uma fonte de forrnaldeído, ou com o produto de adição da piperidina e forrnaldeído, preferencialmente num solvente adequado.

Entende-se seguidamente por exo 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) (etanona (III-exo), uma etanona 111 que consiste pelo menos 96%, preferencialmente pelo menos 97% e especialmente preferido pelo menos 98% nos exo III-exo.

Solventes adequados são em particular alcanois C1-C4, por ex. metanol, etanol, n-propanol, iscpropanol, sec-butanol e isobutanol.

Preferencialmente é utilizado isopropanol. A exo-etanona (III-exo) e piperidina sáo utilizadas em regra numa proporção molar na gama de 0,5:1 a 1,5:1, preferencialmente 1:1. 0 formaldeido encontra-se em regra em excesso, em que o excesso pode ir ate 100% Mol, relativamente a piperidina, especialmente até 50 % Mol. O formaldeido pode ser utilizado na forma gasosa como formalina, como trioxano, assim como paraformaldeido. Utiliza-se preferencialmente paraformaldeido especialmente em combinaçlo com cloreto de piperidinio. Num procedimento preferido são feitos reagir a exo-etanona (III-exo), cloreto de piperidinio e paraf ormaldeido em proporções molares de ( : 1, 9---1,

Como solvente utiliza-se então preferencialmente um alcanol C1-C4, em particular isopropanol. A temperatura da reacção encontra-se em regra na gama de 10°C até a temperatura de ebulição da mistura. Preferencialmente aquece-se até ao refluxo. O processamento é efectuado de forma conhecida. Habitualmente remove-se o solvente a pressão reduzida e o resíduo é recolhido em água. A solução aquosa obtida deste modo e extraída com um solvente orgânico adequado, i.e. com um solvente não miscível em água, moderadamente polar, por exemplo um éter alifático com 4 a 6 átomos de C, como éter dietílico, ter-butilmetiléter, ou preferencialmente diisopropilico. Esta extracçáo é efectuada em regra a pH < 7 e serve para remover os produtos secundários. Em particular, extrõi-se em primeiro lugar a solução ácida, depois o pH da fase aquosa é neutralizado, através da adição de quantidades mínimas de base e a solução é novamente extraída, mantendo-se um pH < 7. Depois, preferencialmente a fase aquosa é colocada a ρΗ alcalino, através da adição de base num ou vários passos, preferencialmente a pH > 7,5 em particular a pH de 7,5 a 9 e especialmente de pH 8,0 a 8,5, para converter o 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) 3-piperidino -1-propanona (II), que ainda se encontra na forma de sal de adição de ácido na amina livre. São aqui consideradas como bases as bases inorgânicas habituais, como KOH, NaOH, Na2C03, (KsCCb e análogas. A fase aquosa é então extraída uma, ou várias vezes com um solvente acima mencionado, não miscível em água, moderadamente polar, preferencialmente eter diisopropílieo. Para a extracção da propanona II do extracto é eventualmente removido o solvente a pressão reduzida. Para uma purificação posterior o resíduo pode ser purificado através de uma destilação sob vácuo a uma pressão de preferencialmente menos do que 10 mbar, especialmente preferido menos do que 5 mbar e em particular menos do que 1 mbar. A mistura obtida é constituída por exo e endo 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) 3-piperidino -1-propanona (II) numa proporção de pelo menos 2,5:1, preferencialmente de pelo menos 3,0:1 e em particular de 3,5-4,0:1.

Um processo preferido para a preparação da propanona II-exo, em particular o processamento do produto obtido através da reacção de Mannich de III-exo com piperidina e formaldeido é descrito no pedido de patente alemão de invenção paralelo n° 10124449,5.

A exo 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- ÍU etanona (III-exo) utilizada para a preparação de 1-;'biciclo[2eá*I] hept-5- en-2- il) 3-piperidino -1-propanona (II) obtem-se através da reacção do cielopentadíeno som metilvínilcetona numa cicloadíção de Diels Alder. processo preferido para a preparação de 111 que dá origem a um produto com uma elevada prcporção de III-exo é descrito no pedido de patente de invenção alemão paralelo n° 10124450.9. A cicloadição pode ser efectuada num solvente corrente em tais reacções como éter dietílico, benzeno, tolueno ou xileno, ou também pode ser efectuada sem solvente. Preferencialmente não e utilizado solvente. C ciclopentadieno e a metilvinilcetona são utilizados em regra numa proporção molar numa gama de 3,0:1 a 0,5:1. Preferencialmente são feitos reagir em quantidades equimolares, ou com o ciclopentadieno em excesso, em que o excesso é de preferencialmente de 50 a 150% mol. A reacção é efectuada em regra a uma temperatura na gama de 0 a 60°C, preferencialmente na gama de 20 a 40°C.

Os constituintes de baixo ponto de ebulição, na maior parte das vezes compostos de partida por reagir são em regra removidos por destilação após a cicloadição a pressão reduzida, preferencialmente de 1 até 150 mbar. A mistura remanescente que consiste em cerca de 20% exo e cerca de 80% endo 1-(biciclc[2.2.1] hept-5- en-2- il) etanona é feita reagir com um alcoolato alcalino em Ci-C4. A quantidade de alcoolato alcalino é em regra 0,1 a 5% p., preferencialmente 0,2 a 2 % p., relativamente ao peso total da mistura. O metanolato de sódio é utilizado preferencialmente. A temperatura necessária para isomerizar a etanona III encontra-se em regra na gama de 50 a 110°C, preferencialmente na gama de 60 a 100°C. Para isso aquece-se frequentemente a mistura sob pressão reduzida em refluxo, preferencialmente a uma pressão de 1 a 100 mbar e especialmente a uma pressão de 5 a 50 mbar. Em regra, utiliza-se estas condições durante 10 minutos a 5 horas, em particular durante 20 mítmtm a 3 horas e especialmente durante 0,5 hora a 2 horas e inicia-se então a destilação fraccionada da mistura obtida, em que preferencialmente o isómero exo de III é destilado. Parte-se do principio que através da remoção do isómero exo do equilíbrio, a isomerização da endo ecanona na forma exo é favorecida. A destilação fraccionada e efectuada em regra numa coluna sob pressão reduzida, preferencialmente na gama de 1 a 100 mbar, em particular de 1 a 50 e especialmente de 1 a 20 mbar. A temperatura de destilação (temperatura da cabeça) é regulada preferencialmente de 50 a 100°C e especialmente de 50 a Deste modo obtem-se exo 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) etanona (111-exo) com um grau de pureza que é de pelo menos 96%. Através de redestilação do destilado obtem-se a exo-etanona III-exo com um grau de pureza «ti 100%. O exemplo seguinte serve para ilustrar a invenção. Exemplo 1. Preparação do material de partida 1.1 exo 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) etanona (III- exo) A 210,3 g de metilvinilcetona adicionou-se em pequenas porções 198,3 g de ciclopentadieno. Após a adição se encontrar completa a mistura reaccional é ainda agitada a temperatura ambiente e depois a uma temperatura de 58°C e a uma pressão de 20 mbar o material de partida não reagido é removido por destilação. Ao resíduo da destilação que é constituído principalmente por uma mistura da forma exo e endo de 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) etanona (III) na proporção de 1:4 foi adicionado metanolato de sódio e foi aquecido em refluxo durante uma hora a uma pressão de 10 a 20 mbar. De seguida, a mistura reaccional foi destilada numa coluna a uma temperatura de 75°C e â uma pressão de 20 mbar. Obteve-se 2®#3 g (73% do teórico) de exo-1-(bicíclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) etanona (Iil-exo) na forma de um óleo amarelo claro. 1.2 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) -3-piperidinc -1-propanona ;IIi

Aqueceu-se em refluxo 68,1 g de exo 1-(blciclo[2.2.1] hept-s:.„ en-2- 11) etanona (III-exo), 60,8 g de cloridrato de piperidina e 18 g de paraformaldeído em 140 ml de isopropanol durante cinco horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi recolhido em 100 ml de água. A solução foi lavada três vezes com 50 ml de éter diisopropilico de cada vez e depois foi efectuado um acerto de pH para pH 10 com 50% de soda cáustica. Extraiu-se três vezes com 50 ml de éter diisopropilico de cada vez, os três extractos foram reunidos e o solvente foi removido num evaporador rotativo. O resíduo da destilação foi destilado num Kugelrohr a 75°C em alto vácuo a 0,001 mbar. Obteve-se como destilado 50,2 g (43% do teórico) de uma mistura de exo e endo 1-(biciclo[2.2.1] hept-5- en-2- il) -3-piperidino -1-propanona (II) numa proporção de 3,5: 1 na forma de um óleo incolor. 2. Preparação de biperideno (Ia) A 1500 g de uma solução a 25% de cloreto de fenilmagnésio (375 g, 2,74 mol) arrefecida a 0°C em tetrahidrofurano adicionou-se com arrefecimento em banho de gelo 603,6 g çá.íSS mol) de dioxano, formando-se um precipitado branco. Agitou-se ainda durante 30 minutos com arrefecimento em gelo e a seguir adicionou-se com arrefecimento em banho de gelo 320 g mol) da mistura 3,5:1 das formas exo e endo da 1-(biciclo) [2. / .1] hept e - 2-ii) -3-piperidino -1-propanona (II). Após a udiçio estar terminada foi removido o banho de gelo e a solução foi ainda agitada durante uma hora à temperatura ambiente. A solução foi de seguida vertida lentamente sobre 1500 ml de gelo e depois extraída três vezes com 500 ml de tolueno de cada vez. As fases orgânicas foram reunidas e secas sobre suifatc de sódio e evaporadas no evaporador rotativo. O resíduo da destilação, 433,8 g de uma mistura que consiste essencialmente nas formas Ia a Id de 1-(biciclo) [2.2.1] hept -5-en- 2-il) -1-fenil -3-piperidino -1-propanol (I) numa proporção (CG) de 10,4:3,4:4:3,0:1 foi dissolvido a quente em 3500 ml de isopropanol a 90% e à solução foi adicionado a 60°C 228 ml de uma solução 6 molar de cloreto de hidrogénio em isopropanol. Após a adição de ácido deixou-se agitar durante uma hora a 60°C e depois ainda 0,5 horas em refluxo. Após arrefecimento a temperatura ambiente os cristais precipitados foram separados e lavados duas vezes com 200 ml de isopropanol de cada vez. Ao cloridrato húmido obtido deste modo em 1150 ml de éter diisopropílico e 350 ml de água foi adicionado com agitação 135 ml de soda cáustica 5 Μ. A mistura foi aquecida a 55°C e depois a fase aquosa foi separada a esta temperatura e a solução de éter diisopropílico foi lavada duas vezes com 200 ml de água de cada vez. A partir da solução de éter diisopropílico lavada foi removido 500 ml de solvente por destilação à pressão normal. Deixou-se o resíduo da destilação arrefecer com agitação. De seguida arrefeceu-se a 20°C, agitou-se uma hora a esta temperatura e depois os cristais precipitados foram separados, lavados com 50 ml de ê£ér diisopropílico e foram secos sob vácuo a 50°C. Obteve-se 118 g de bíperideno íMj sob a forma de cristais incolores de ponto de fusão de 112 a 114VC (Enciclopédia Ullmanns der techn. Chemie, 4a Ed., vol 21 Verlag Chemie, 1982, pág. 627: 112-114°C); que são 288 do teórico. 3. Preparação do cloridrato de biperideno

Dissolveu-se 6,7 g de biperideno (Ia) em 75 ml de isopropanol, através de aquecimento a temperatura de refluxo. A solução foi filtrada a quente e o filtro foi lavado com 7 ml de isopropanol. Aos filtrados reunidos foi adicionado 4,7 ml de ácido clorídrico 5 mol a 75°C. De seguida a mistura foi ainda aquecida durante 15 minutos sob refluxo. Após o arrefecimento à temperatura ambiente a substância sólida precipitada foi filtrada, lavada com 7 ml de isopropanol e seca sob vácuo a 70°C. Obteve-se 7,3 g de cloridrato de biperideno na forma de cristais incolores de ponto de fusão de 278 a 280°C (Enciclopédia Ullmanns der techn. Chemie, 4* Ed., vol 21 Verlag Chemie, 1982, pág. 627: 278-280°C); que é 98% do teórico.

Lisboa, 26 de Setembro de 2007

Claims (11)

1. Reivindicações 1. Processo para a preparação de biperideno de fórmula (Ia)

   através da reacção de uma mistura exo/ endo de 1-(biciclo) [2.2.1] hept -5-en- 2-il) -3-piperidino -1- propanona (II) numa proporção exo/ endo de pelo menos 2,5:1 com um composto de f enilmagnésio para dar uma mistura isomérica contendo biperideno de 1-(biciclo) [2.2.1] hept -5-en- 2-il) -1-fenil -3-piperidino -1-propanoi (I), caracterizado por o isolamento do biperideno (Ia) da mistura isomérica compreender os passos seguintes: a) reacção da mistura isomérica com HC1 numa mistura de água e um solvente orgânico polar, miscivel com água e o isolamento do cloridrato formado, b) reacção do cloridrato numa mistura de água e pelo menos um éter dialquílico polar, pouco miscivel em água, ou não miscivel possuindo 4 a 8 átomos de C com uma base a quente, c) separação a quente das duas fases formadas, d) evaporação de algum do étdt a partir da fase orgânica, e «·} cristalização do biperideno (Ia) por arrefecimento.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por isopropanol aquoso ser utilizado como uma mistura de solventes no passo a).
3. 3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a mistura isomérica ser feita reagir com HC1 (cloreto de hidrogénio, ou ácido clorídrico) a uma temperatura na gama de 40 a 80°C no passo a).
4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o cloridrato ser isolado no passo a) a uma temperatura na gama de 0°C a 30°C.
5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o éter diisopropílico ser utilizado como solvente orgânico no passo b).
6. 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a base utilizada no passo b) ser um hidróxido de metal alcalino, ou de metal alcalino-terroso, ou um carbonato de metal alcalino, ou uma base orgânica solúvel em água.
7. 7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o Étsr ser evaporado no passo d) até a razão peso/ volume de produto em relação ao éter se encontrar na gama de 1:2 a 1:6.
8. 8. Processe de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o composto de fenilmagnésio utilizado ser um halogeneto de fenilmagnésio, difenilmagnésío ou um alcóxido de fenilmagnésio de fórmula geral IV I

   ;*yvi •.A* em que R representa alquilo Clrolu cicloalquilo w-Oí., cicloalquilo Cq-Cq;- alquilo fenilo- alquilo C1-C4, fenil- alquilo-Ci~C4 substituído, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Clv/u ou benzidrilo.
9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o composto de fenilmagnésio utilizado ser difenilmagnésio, ou alcóxido de difenilmagnesio de fórmula IV.
10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o alcóxido de fenilmagnésio de fórmula IV ser preparado fazendo reagir difenilmagnésio com um álcool de fórmula geral ROH, em que R possui o significado indicado na reivindicação 8.
11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por o difenilmagnésio ser preparado fazendo reagir um halogeneto de fenilmagnésio com dioxano, e o complexo de halogeneto de magnésio/ dioxano formado ao mesmo tempo não ser separado. Lisboa, 26 de Setembro de 2007