CN1240692C - 比哌立登的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备比哌立登的方法，通过1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮的外型/内型混合物与苯基镁化合物反应形成1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-1-苯基-3-哌啶子基-1-丙醇的异构体混合物，其中比哌立登是通过将所述混合物转化为相应的盐酸盐，分离所述盐酸盐，再转化为游离碱并结晶所述比哌立登而得到的。

Description

比哌立登的制备方法
本发明涉及一种比哌立登的制备方法。
公知比哌立登是一种重要的抗胆碱能试剂，用于帕金森氏疾病的治疗(Ullmanns Enzyklopdie der technischen Chemie，第4版21卷，VerlagChemie， 1982，p.627)。其包括1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基(外，R))-1-苯基-3-哌啶子基-丙醇(1，S)和1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基(外，S))-1-苯基-3-哌啶子基-丙醇(1，R)(Ia)的外消旋物，和表示氨基醇1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-1-苯基-3-哌啶子基-1-丙醇(I)的四对可能的对映体(Ia-d)中的一种。
(I)
  
(外，R)/(1，S)                (Ia)              (外，S)/(1，R)
Figure C0281375100044
(Ib)
Figure C0281375100045
(外，R)/(1，R)                             (外，S)/(1，S)
Figure C0281375100051
(Ic)
Figure C0281375100052
(内，R)/(1，S)
Figure C0281375100053
(Id)
Figure C0281375100054
                                              (内，S)/(1，S)
DE 1 005 067和US 2,789,110描述了通过1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)与苯基卤化镁反应制备氨基醇I。US 2,789,110还描述了在Mannich反应中，由1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-乙酮(III)、低聚甲醛和哌啶盐酸盐制备丙酮II，以及在Diels-Alder环加成反应中由环戊二烯和甲基乙烯基酮制备乙酮III。
Figure C0281375100055
无论是DE 1 005 067还是US 2,789,110都没有公开以该方式得到的氨基醇I是异构体的混合物还是纯异构体。
制备丙醇的前体、即1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)的前体可以以两种异构体形式、即外型或内型异构体(II-外型，II-内型)存在，并且只有外型形式能够在上述与苯基卤化镁的反应中形成比哌立登。
Figure C0281375100061
(II)
 
Figure C0281375100063
(II-外)
出于简化的目的，在各种情况下，II-外型和II-内型的结构式分别只显示外型异构体和内型异构体的两种可能的对映体中的一种。但是，以下II-外型和II-内型的命名涉及外型或内型形式的对映体对。
合成丙酮II的原料、即1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-乙酮(III)也可以以外型和内型异构体(III-外型，III-内型)存在，并且因此，只有外型异构体的反应在随后的步骤中产生比哌立登。
Figure C0281375100064
(III)
Figure C0281375100065
Figure C0281375100066
(III-外)               (III-内)
出于简化的目的，在每种情况下III-外型和III-内型的结构式分别只显示外型异构体和内型异构体的两种可能的对映体中的一种。但是，以下III-外型和III-内型的命名涉及外型或内型形式的对映体对。
在任何上述的公开中不可能推断出有关所用前体III和中间体II构型的任何信息。
已知1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-乙酮(III)是以1∶4的外型/内型比而从环加成得到的(例如R.Breslow，U.Maitra，TetrahedronLetters， 1984，25，1239)。因为在开始提及的现有技术中根本没有涉及乙酮III的立体化学，则必须假定乙酮III是以该异构体比例用于制备氨基醇I的。
1965年，由J.G.Dinwiddie和S.P.McManus(J.Org.Chem.， 1965，30，766)描述了外型-1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)的制备。该方法得到了1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III)的外/内型混合物，其中内型物占优势，将其在甲醇钠存在下于甲醇中加热，并异构化为外型占约70％的混合物。通过分馏蒸馏和再蒸馏(如果适合)，从中得到纯度高达95％的外型-1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)馏出物。
本申请人通过实验已经证明，即使使用实际上纯的外型1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)，即用外型物含量至少95％的乙酮III作为原料，也仅能以很低的收率得到纯比哌立登(Ia)，其中1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)与苯基卤化镁的反应以及从该反应中形成的氨基醇I的异构体混合物中分离比哌立登(Ia)的操作均只能以非常低的比哌立登(Ia)收率进行。纯比哌立登是指通常药理学应用上所需的纯度至少为99.0％的比哌立登(Ia)。
本发明的一个目的是提供一种制备比哌立登(Ia)的方法，该方法能够以高收率提供比哌立登(Ia)。
可以通过以下制备比哌立登(Ia)的方法达到该目的：将外/内型比例至少是2.5∶1的1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-苯基-3-哌啶子基-1-丙酮(II)与苯基镁化合物反应，得到含比哌立登(Ia)的1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-1-苯基-3-哌啶子基-1-丙醇(I)异构体混合物，其特征在于从异构体混合物中分离比哌立登(Ia)包括以下步骤：
a)在水和与水有限或无限混溶的极性有机溶剂的混合物中，异构体混合物与氯化氢反应，以及分离由此形成的盐酸盐，
b)在水和至少一种与水有限混溶或无限混溶并具有4-8个碳原子的极性二烷基醚的混合物中，使盐酸盐与碱反应，
c)形成的两相在升高的温度下分离，
d)从有机相中蒸发醚部分，和
e)通过冷却结晶比哌立登。
在本发明方法中使用的外型和内型异构体包括已经描述的外型和内型乙酮III-外型和III-内型以及外型和内型丙酮II-外型和II-内型对映体对。为了得到本身是外消旋物的比哌立登(Ia)，使用原料和中间体的对映体的外消旋混合物。但是，本发明方法也可以应用于纯对映体以及对映体的非外消旋混合物。
丙酮II与适合的苯基镁化合物的反应通常在适合的溶剂中进行。适合的苯基镁化合物是苯基卤化镁，例如苯基氯化镁或苯基溴化镁，二苯基镁和通式IV的苯基镁醇盐：
Figure C0281375100081
其中R是C1-C4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，C4-C6环烷基，诸如环己基，C4-C6环烷基-C1-C4烷基，诸如2-环己基乙基，苯基-C1-C4烷基，例如苄基、2-苯基乙基或3-苯基丙基，取代的苯基-C1-C4烷基，诸如3，4-(亚甲二氧基)苄基，杂芳基，诸如8-喹啉基，杂芳基-C1-C4烷基，诸如糠基，2-噻吩基甲基或2-(2-噻吩基)乙基，或二苯甲基。优选使用二苯基镁，特别优选苯基镁醇盐。
适用于II与苯基镁化合物的反应的溶剂是芳族化合物，诸如苯、甲苯、或二甲苯，具有4-6个碳原子的无环醚或环醚，它们的混合物或它们与脂族或脂环族烃诸如正己烷或环己烷的混合物。适合的无环醚的例子是乙醚和叔丁基甲基醚，和适合的环醚的例子是四氢呋喃和二噁烷。优选使用乙醚、四氢呋喃或二噁烷或其混合物。正如常规的Grignard反应，一般使用无水溶剂。
苯基镁醇盐IV是按照通常已知的方式制备的，例如通过二苯基镁与通式ROH的醇反应，其中R定义同上。为此，二苯基镁和醇以1∶0.9-1∶1.5、优选1∶1-1∶1.2的摩尔比范围，特别优选约等摩尔反应。如下所述通常就地产生的二苯基镁一般被引入一种上述适合Grignard反应的溶剂中，并且醇通常在5分钟到至多约1小时的时间内，于0-80℃、优选0-50℃、特别优选0-40℃的温度下分批加入。在添加完成后，混合物可以在相同的温度范围内放置或优选搅拌15分钟至2小时，优选15分钟至1小时，直至反应完成。
在本发明方法中使用的二苯基镁按照本身已知的方法制备。例如，可以在适合溶剂中，将二噁烷加入苯基卤化镁例如苯基氯化镁中，这样使Schlenk平衡向生成二苯基镁和相应的卤化镁-二噁烷络合物方向移动。后者通常沉淀出来，但优选不从溶液中移出。适合的溶剂一般是优选具有4-6个碳原子的无环醚或环醚，或它们与脂族、脂环族或芳族烃的混合物。适合的无环醚的例子是乙醚和叔丁基甲基醚，适合的环醚是四氢呋喃。适合的脂族和脂环族烃特别包括正己烷和环己烷，以及适合的芳族烃的例子是苯、甲苯和二甲苯。
二噁烷通常相对于苯基卤化镁至少等摩尔使用。如果二苯基镁作为苯基镁化合物使用，则二噁烷优选过量使用，例如过量50-500摩尔％，特别是100-300摩尔％，尤其是100-200摩尔％。如果二苯基镁首先转化为苯基镁醇盐，则优选二噁烷和苯基卤化镁以1∶1-1.5∶1，特别是1∶1-1.2∶1的摩尔比，和特别优选约等摩尔使用。
二噁烷通常在-20至60℃、优选-10至40℃的温度范围内加入苯基卤化镁的溶液中。
在用于本发明的方法之前，加入二噁烷后得到的混合物通常在上述加入二噁烷的温度范围内放置15分钟至2小时，优选20分钟至1小时。
二苯基镁的制备、形成苯基镁醇盐的反应以及苯基镁化合物与丙酮II的Grignard反应均适合在惰性气氛下进行。适合的惰性气体的例子包括氮气和诸如氩气的稀有气体，及其混合物。
在丙酮II与苯基镁化合物的Grignard反应中，通常苯基镁化合物和丙酮II以0.8∶1-3∶1、优选1∶1-3∶1范围内的摩尔比使用。当使用二苯基镁或苯基镁醇盐时，苯基镁化合物和丙酮II特别优选以1∶1-2∶1，特别是1∶1-1.3∶1范围内的摩尔比使用。
通常地，丙酮II以在一种上述适用于Grignard反应的溶剂中的溶液形式，于-20℃到沸点、优选-10℃至90℃、特别优选0℃至70℃的温度范围内加入苯基镁化合物中。此外，苯基镁化合物通常以0.1-10mol/l、优选0.1-3mol/l、特别优选0.2-2mol/l的浓度范围使用。
丙酮II可以一次性加入，或优选在几分钟至最多数小时例如5分钟至5小时的时间内加入。丙酮II可以以在一种上述适合Grignard反应的惰性溶剂中的溶液形式加入，或优选以纯物质的形式加入。当以溶液形式加入时，丙酮II的浓度通常是0.1-20mol/l，优选1-15mol/l。为了完成反应，反应混合物通常在-20℃至反应混合物的沸点、优选至10℃-90℃、特别优选10-80℃的温度范围内放置15分钟至5小时，尤其是30分钟至2小时，在此期间优选将其搅拌以促进混合。按照Grignard反应所常规进行的那样进行后处理，即：通过含水萃取，例如通过用水、氯化铵水溶液或酸性水溶液淬灭反应混合物，其中在后者情况下得到的混合物的pH变成碱性；用不与水混溶的适于溶解产物的溶剂萃取淬灭的混合物(适合时在除去有机相后进行)；并从萃取液或与有机相合并的萃取液中除去溶剂。适合的溶剂的例子是芳族化合物，诸如苯或甲苯；上述无环醚；酯诸如乙酸乙酯或含氯脂族化合物，诸如二氯甲烷或三氯甲烷。
从丙酮II与苯基镁化合物的反应得到的粗产物基本上由氨基丙醇I的对映体Ia-Id的四个非对映体对组成，其中Ia(比哌立登)对映体对占大部分，通常至少50％。
通过在优选40-80℃、更优选50-70℃的温度下加热，将非对映体混合物溶于水和与水混溶的极性有机溶剂的混合物中，从而从非对映体混合物中分离比哌立登(Ia)。适合的溶剂是C1-C3链烷醇，即甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。优选使用含水异丙醇，更优选70-95％异丙醇，尤其是90％异丙醇。这里和后面给出的有关异丙醇含量的百分比数据是基于异丙醇体积相对于含水溶剂总体积。例如，将HCl以氯化氢在有机溶剂、优选上述C1-C3烷醇的一种、优选异丙醇中的溶液形式，或以盐酸形式加入该溶液中。HCl的用量相对于氨基醇I是至少等摩尔，优选过量5-50摩尔％，特别优选5-20摩尔％。添加优选在升高的温度下，例如在40-80℃、特别是50-70℃下进行。为了在添加结束后完成反应，反应混合物在50℃到最高至反应混合物沸点的温度下放置0.5-3小时，优选同时进行搅拌。在优选实施方案中，反应混合物首先于55-65℃搅拌三分之二的时间，随后在回流温度下搅拌三分之一的时间。反应混合物随后冷却至0-30℃的温度，在适宜时在该温度范围内最多搅拌数小时，例如最多10小时，优选最多5小时，然后用常规方法从溶液中除去形成的盐酸盐。
对于盐酸盐的进一步纯化，通常是在水和足量的一种或多种与水有限或不混溶并具有4-8个碳原子的极性二烷基醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、特别是二异丙基醚中吸收潮气或干燥，以及向混合物中加入适合的碱。适量的有机溶剂是例如4-10ml的溶剂/每克无水盐酸盐。水和有机溶剂优选以1∶2-1∶5范围内的体积比使用。
适合的碱是碱金属和碱土金属氢氧化物，和碱金属的碳酸盐；特别优选使用氢氧化钠或氢氧化钾，或其水溶液，特别使用氢氧化钠或氢氧化钠溶液。但是，还可以使用水溶性有机碱，例如具有脂族取代基和2-8个碳原子的胺。基于盐酸盐，使用的碱至少是等摩尔，优选过量，更优选过量5-15摩尔％。
依据本发明，与碱的反应在升高的温度下进行。为此，在碱加入之前、当中或优选之后，将混合物加热为25℃至最高反应混合物的沸点、优选30-70℃的温度范围，当使用二异丙基醚作为二烷基醚时，优选40-65℃，特别是55-60℃的范围。在上述温度范围内使用二异丙基醚作为二烷基醚的情况下，这通常产生两个明显的相，所述两相在升高的温度下，即高于25℃，优选30-70℃下分离。于升高的温度，即高于25℃，优选30-70℃下用水清洗有机相，在使用二异丙基醚作为二烷基醚的情况下于上述温度范围内进行，随后优选在大气压下通过除去溶剂而浓缩，直至产物与溶剂的重量/体积比在1∶2-1∶6、优选1∶3-1∶4.5的范围内。当混合物冷却到室温或更低，但优选不低于-10℃时，纯比哌立登(Ia)结晶出来，并通过常规的固体分离方法，例如滤出固体或倾倒母液进行分离。
与常规方法相比，通过本发明纯化得到的比哌立登(Ia)，特别是在使用苯基镁或苯基镁醇盐的情况下，可以以更高收率、更高纯度和更少的步骤得到。纯度一般是至少99.0％或更好。
随后可以使用药理学可接受的酸，按照常规的方式将比哌立登(Ia)转化为其酸加成盐。适合的酸的例子是氢卤酸，特别是氯化氢或盐酸，以及有机一-或二羧酸，诸如醋酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸或苯甲酸，还有磷酸和硫酸，以及在“Fortschritte derArzneimittelforschung”，第10卷，224页起，BirkhuserVerlag，Basle，Stuttgart，1966.中提及的酸。比哌立登(Ia)通常以盐酸盐形式销售。
在Grignard反应中使用的1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)是通过在Mannich反应中在酸的存在下，外型-1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)与哌啶和甲醛源或与哌啶和甲醛的加合物，优选在适合的溶剂中反应制备的。
在下文中，外型-1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)是指由至少96％，优选至少97％，特别优选至少98％的外型异构体III-外型组成的乙酮III。
适合的溶剂特别是C1-C4链烷醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇仲丁醇和异丁醇。优选使用异丙醇。外型乙酮(III-外型)和哌啶通常以0.5∶1-1.5∶1，优选1∶1范围内的摩尔比使用。甲醛通常过量存在，可以基于哌啶过量最多100摩尔％，特别最多50摩尔％。在这方面，甲醛可以以气态，如福尔马林、三噁烷或如低聚甲醛形式使用。优选使用特别是与氯化哌啶鎓结合的低聚甲醛。在优选方法中，外型乙酮(III-外型)、哌啶盐酸盐和低聚甲醛以1∶0.9-1.2∶1-1.4的摩尔比一起反应。此时使用的溶剂优选是C1-C4链烷醇，特别是异丙醇。反应温度通常在10℃到混合物沸点的范围内。优选加热至回流。
以本身已知的方式进行处理。为此，通常首先在减压下除去溶剂，并在水中吸收残余物。以这种方式得到的水溶液用适合的有机溶剂萃取，即不与水混溶的适当极性的溶剂，例如具有4-6个碳原子的脂族醚，诸如乙醚、叔丁基甲基醚，或优选二异丙基醚。该萃取通常在pH≤7下进行，并用于除去副产物。具体而言，萃取初始呈酸性的溶液，随后通过加入少量碱而升高水相的pH，重复萃取同时保持pH≤7。随后优选通过在一次或多次加入碱而使水相变为碱性，优选pH≥7.5，特别是pH7.5-9，尤其pH8.0-8.5，以将仍为酸加成盐形式的1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)转化为游离胺。适于此目的的碱是常规的无机碱，诸如KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3等。然后用一种上述不与水混溶的适当极性的溶剂，优选二异丙基醚萃取水相一次或多次。为了从萃取液中分离丙酮II，除去溶剂，在适合时在减压下进行。为了进一步纯化，可以通过在优选小于10毫巴、特别优选小于5毫巴、特别是小于1毫巴的压力下真空蒸馏而纯化残余物。得到的混合物由比例至少是2.5∶1、优选至少3.0∶1、特别是3.5-4.0∶1的外型和内型-1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)组成。
在平行的德国专利申请10124449.5中，描述了制备丙酮II-外型的优选方法，特别是在III-外型与哌啶和甲醛的Mannich反应中所得产物的处理，在此引做参考。
用于制备1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)的外型-1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)是通过环戊二烯和甲基乙烯基酮的Diels-Alder环加成反应得到的。在平行的德国专利申请10124450.9中描述了制备III的优选方法，该方法提供的产物具有高III-外型含量，在此引做参考。环加成可以在常规用于这种反应的溶剂诸如乙醚、苯、甲苯或二甲苯中进行，或者不使用溶剂。优选不使用溶剂。环戊二烯和甲基乙烯基酮通常以3.0∶1-0.5∶1范围内的摩尔比使用。它们优选以等摩尔或环戊二烯过量反应，优选过量50-150摩尔％。
反应通常在0-60℃、优选20-40℃的温度范围内进行。
在环加成后，通常接着在减压、优选1-150毫巴下蒸馏除去低沸点组分，通常是未反应的前体。由约20％外型和约80％内型-1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮组成的剩余混合物与碱金属C1-C4醇盐反应。碱金属醇盐的量通常是0.1-5％重量，优选0.2-2％重量，基于混合物的总重量计。优选使用甲醇钠。乙酮III异构化所需的温度通常在50-110℃、优选60-100℃的范围内。为此，通常在减压下，优选在1-100毫巴的压力下，特别是5-50毫巴的压力下加热回流混合物。这些条件通常施用10分钟至5小时，特别是20分钟至3小时，尤其是0.5-2小时，随后得到的混合物开始分馏，优选馏出III的外型异构体。可以假设，从平衡中除去外型异构体促进了内型乙酮向外型形式的异构化。分馏通常在减压下，优选1-100毫巴，特别是1-50毫巴，尤其是1-20毫巴下通过塔进行。蒸馏温度(馏出物温度)优选调节至50-100℃，尤其是50-80℃。采用这种方式，得到的外型-1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)的纯度至少是96％。馏出物的再蒸馏得到纯度高达100％的外型乙酮III-外型。
以下的实施例用于说明本发明，但并不应理解为限制性的。
实施例
1.原料的制备
1.1外型-1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)
将198.3g环戊二烯迅速加入210.3g甲基乙烯基酮中。在添加结束后，溶液在室温下搅拌1小时，然后通过在58℃和20毫巴的压力下蒸馏除去未反应的前体。蒸发的残余物主要由1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III)的外型和内型以1∶4的比例的混合物组成，该残余物在10-20毫巴的压力下与5g甲醇钠一起加热回流1小时。然后在75℃和20毫巴压力下通过塔蒸馏反应混合物。得到298.3g(理论值的73％)浅黄色油状的外型-1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)。
1.21-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)
将68.1g外型-1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酮(III-外型)、60.8g哌啶盐酸盐和18g低聚甲醛在140ml异丙醇中加热回流5小时。真空除去溶剂，并在100ml水中吸收残余物。溶液用异丙基醚清洗3次，每次50ml，然后用浓度50％的氢氧化钠溶液调节至pH10。用二异丙基醚萃取三次，每次50ml，合并三次的萃取液并在旋转蒸发器中除去溶剂。蒸发的残余物于75℃在0.001毫巴的高真空下在Kugelrohr中蒸馏。得到的馏出液包括50.2g(理论值的43％)的无色油状的外型-和内型-1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)混合物，其中外型和内型的比例为3.5∶1。
2.比哌立登(Ia)的制备方法
将603.6g(6.85摩尔)二噁烷加入1500g浓度25％的苯基氯化镁(375g，2.74摩尔)于四氢呋喃中的溶液，同时在冰浴中冷却至0℃，在此期间形成白色沉淀。在冰浴中冷却同时搅拌30分钟后，加入320g(1.37摩尔)外型和内型比为3.5∶1的1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)的混合物，同时在冰浴中冷却。在添加结束后，除去冰浴，并将混合物在室温下搅拌1小时。随后将溶液缓慢加入1500ml冰冷却的水中，并用甲苯萃取三次，每次500ml。合并有机相，经硫酸钠并在旋转蒸发器上蒸发。蒸发的残余物，即433.8g基本上由1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-1-苯基-3-哌啶子基-1-丙醇(I)的Ia-Id型以10.4∶3.4∶3.0∶1比例(GC)组成的混合物，溶于3500ml热90％异丙醇中，并于60℃向该溶液中加入228ml氯化氢于异丙醇中的6摩尔溶液。在加入酸后，混合物在60℃搅拌1小时，然后在回流温度下搅拌0.5小时。在冷却至室温后，除去已经分离出来的晶体并用异丙醇清洗，每次200ml。将以这种方式得到的潮湿盐酸盐在1150ml二异丙基醚和350ml水中搅拌，同时加入135ml 5M氢氧化钠溶液。混合物加热至55℃，然后在该温度下分离出水相，二异丙基醚溶液用水清洗，每次200ml。通过在大气压下蒸馏，从清洗后的二异丙基醚溶液中除去500ml溶剂。将蒸馏的残余物冷却同时搅拌。然后进一步冷却至20℃，在该温度下搅拌1小时，然后除去分离出来的晶体，用50ml二异丙基醚清洗并于50℃真空干燥。得到118g熔点112-114℃的无色晶体形式的比哌立登(Ia)(Ullmanns Enzyklopdie der techn.Chemie，第4版21卷，VerlagChemie，1982，627页：112-114℃)，是理论值的28％。
3.比哌立登盐酸盐的制备
通过加热至回流温度，将6.7g比哌立登(Ia)溶于75ml异丙醇。趁热过滤溶液，并用7ml异丙醇清洗过滤器。于75℃将4.7ml 5摩尔盐酸加入合并的滤液中。随后将混合物加热回流15分钟。冷却至室温后，抽滤沉淀出来的固体，用7ml异丙醇清洗并在70℃真空干燥。得到7.3g熔点278-280℃的无色晶体形式的比哌立登盐酸盐(Ullmanns Enzyklopdie der techn.Chemie，第4版，21卷，Verlag Chemie， 1982，627页：278-280℃)，是理论值的98％。

Claims (11)

1.一种通过将外型/内型比例至少为2.5∶1的1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)的外型/内型混合物与苯基镁化合物反应得到含比哌立登的1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-1-苯基-3-哌啶子基-1-丙醇(I)的异构体混合物以制备比哌立登(Ia)的方法，
   (外，R)/(1，s)                   (Ia)                    (外，s)/(1，R)其特征在于比哌立登(Ia)从异构体混合物中的分离包括以下步骤：
a)在水和与水混溶的极性有机溶剂的混合物中，将异构体混合物与HCl反应，并分离由此形成的盐酸盐，
b)在水和至少一种与水有限混溶或不混溶并具有4-8个碳原子的极性二烷基醚的混合物中，在加热下将盐酸盐与碱反应，
c)形成的两相在升高的温度下分离，
d)从有机相中蒸发醚部分，和
e)通过冷却结晶比哌立登(Ia)。
2.权利要求1的方法，其特征在于含水异丙醇用作步骤a)中的溶剂混合物。
3.上述任一项权利要求的方法，其特征在于在步骤a)中，异构体的混合物与HCl在40-80℃的温度范围内反应。
4.根据权利要求1或2的方法，其特征在于在步骤a)中，盐酸盐在0℃-30℃的温度范围内分离。
5.根据权利要求1或2的方法，其特征在于在步骤b)中，二异丙基醚用作有机溶剂。
6.根据权利要求1或2的方法，其特征在于在步骤b)中，碱金属或碱土金属氢氧化物或碱金属碳酸盐或水溶性有机碱用作碱。
7.根据权利要求1或2的方法，其特征在于在步骤d)中蒸发醚，直至产物与醚的重量/体积比在1∶2至1∶6的范围内。
8.根据权利要求1或2的方法，其特征在于苯基卤化镁、二苯基镁或通式IV的苯基镁醇盐作为苯基镁化合物使用：
其中R是C1-C4烷基、C4-C6-环烷基、C4-C6环烷基-C1-C4烷基、苯基-C1-C4烷基、取代的苯基-C1-C4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C4烷基或二苯甲基。
9.权利要求8的方法，其特征在于二苯基镁或通式IV的苯基镁醇盐作为苯基镁化合物使用。
10.权利要求9的方法，其特征在于通式IV的苯基镁醇盐是通过二苯基镁与通式ROH的醇反应制备的，其中R具有权利要求9中的含义。
11.权利要求9或10的方法，其特征在于二苯基镁是通过苯基卤化镁与二噁烷的反应制备的，并且不除去同时形成的卤化镁-二噁烷络合物。
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