ES2218609T3 - Nuevos derivados de fenilamidina, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos. - Google Patents

Nuevos derivados de fenilamidina, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.

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ES2218609T3 ES96943916T ES96943916T ES2218609T3 ES 2218609 T3 ES2218609 T3 ES 2218609T3 ES 96943916 T ES96943916 T ES 96943916T ES 96943916 T ES96943916 T ES 96943916T ES 2218609 T3 ES2218609 T3 ES 2218609T3
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Franz Birke
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Abstract

Compuestos de la **fórmula** en la que A puede significar X1-CmH2m-X2-, m es un número entero de 2, X1 puede significar O; X3 puede significar -X1-CnH2n-, en donde n es un número entero de 1 ó 2; X4 puede significar -CnH2n-X1-, en donde n es un número entero de 1 ó 2; R1 puede significar CR4R5Ar1, C(CH3)2R6; R2 puede significar H, alquilo C1-C6, OH, Cl, O-alquilo C1- C6; R3 puede significar H, alquilo C1-C6; R4 puede significar alquilo C1-C4, CF3, CH2OH; R5 puede significar H, alquilo C1-C4, CF3, CH2OH; o R4 y R5 pueden formar también en común un grupo alquileno C4-C6; R6 puede significar CH2OH, COOH, COO-alquilo C1-C4, CONR9R10, CH2NR9R10; R7 puede significar H, F, Cl, Br, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R8 puede significar H, F, Cl, Br, OH, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R9 puede significar H, alquilo C1-C6; R10 puede significar H o alquilo C1-C6; o R9 y R10 pueden representar en común también un grupo alquileno C4-C6; Ar3 puede significar un radical arilo con 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupos trifluorometilo, grupos ciano, grupos alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos amino y/o uno o varios átomos de halógeno - con la condición de que R1 no debe tener el significado de un radical fenilo no sustituido que está unido a través de una unidad alquileno C1-C4; eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, las mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inocuos.

Description

Nuevos derivados de fenilamidina, procedimiento para su preparación y su empleo como medicamentos.
El invento concierne a nuevos derivados de fenilamidina, a procedimientos para su preparación, así como a su utilización como medicamentos.
Por la patente de EE.UU. US 5.246.965, la solicitud de patente internacional WO 93/16036 y la solicitud de patente alemana DE 43 09 285 son conocidos derivados de fenilamidina similares con un efecto antagonista de LTB_{4}.
A la vista de estos documentos, el invento tuvo por misión poner a disposición nuevos antagonistas de LTB_{4} con propiedades mejoradas que han de administrarse, en especial, por vía oral.
Las fenilamidinas conformes al invento corresponden a la fórmula general I
1
en la que
A puede significar X_{1}-C_{m}H_{2m}-X_{2}-, en donde m es un número entero de 2,
2
y
X_{1} puede significar O;
X_{2} puede significar
3
X_{3} puede significar -X_{1}-C_{n}H_{2n}-, en donde n es un número entero de 1 ó 2;
X_{4} puede significar -C_{n}H_{2n}-X_{1}-, en donde n es un número entero de 1 ó 2;
R_{1} puede significar CR_{4}R_{5}Ar_{3}, C(CH_{3})_{2}R_{6};
R_{2} puede significar H, alquilo C_{1}-C_{6}, OH, Cl, O-alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} puede significar H, alquilo C_{1}-C_{6};
R_{4} puede significar alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CH_{2}OH;
R_{5} puede significar H, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CH_{2}OH; o
R_{4} y R_{5} pueden formar también en común un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
R_{6} puede significar CH_{2}OH, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, CONR_{9}R_{10}, CH_{2}NR_{9}R_{10};
R_{7} puede significar H, F, Cl, Br, OH, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{8} puede significar H, F, Cl, Br, OH, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{9} puede significar H, alquilo C_{1}-C_{6};
R_{10} puede significar H o alquilo C_{1}-C_{6}, o
R_{9} y R_{10} pueden representar en común también un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
Ar_{3} puede significar un radical arilo con 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupos trifluorometilo, grupos ciano, grupos alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos amino y/o uno o varios átomos de halógeno - con la condición de que
R_{1} no debe tener el significado de un radical fenilo no sustituido que está unido a través de una unidad de alquileno C_{1}-C_{4};
eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, las mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.
Se prefieren los compuestos de acuerdo con la fórmula general I, en la que
A puede significar
4
y
X_{1} puede significar O;
X_{3} puede significar -X_{1}-CH_{2}-;
X_{4} puede significar -CH_{2}-X_{1}-;
R_{1} puede significar CR_{4}R_{5}Ar_{3}, C(CH_{3})_{2}R_{6};
R_{2} puede significar H, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} puede significar H;
R_{4} puede significar CH_{3}, CH_{2}OH;
R_{5} puede significar H, CH_{3}, CH_{2}OH; o
R_{4} y R_{5} pueden formar también en común un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
R_{6} puede significar CH_{2}OH, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, CONR_{9}R_{10}, CH_{2}NR_{9}R_{10};
R_{7} puede significar H;
R_{8} puede significar H;
R_{9} puede significar H, alquilo C_{1}-C_{6};
R_{10} puede significar H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
R_{9} y R_{10} pueden representar en común también un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
Ar_{3} puede significar un radical arilo eventualmente sustituido una o múltiples veces con hidroxi y alquilo C_{1}-C_{4},
- eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, las mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inocuos.
Siempre y cuando no se den datos que se desvíen individualmente de esto, se utilizarán las definiciones generales en el siguiente sentido:
alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{6} representa generalmente un radical de hidrocarburo ramificado o sin ramificar, que tiene de 1 a 4 ó 6 átomo(s) de carbono, que puede estar eventualmente sustituido con uno o múltiples átomo(s) de halógeno - preferiblemente de flúor -, que pueden ser iguales o diferentes entre sí. Como ejemplos se citarán los siguientes radicales de hidrocarburos:
metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo (isopropilo), n-butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo, 1,1-dimetil-etilo, pentilo, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, 1,1-dimetil-propilo, 1,2-dimetil-propilo, 2,2-dimetil-propilo, 1-etil-propilo, hexilo, 1-metil-pentilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-pentilo, 4-metil-pentilo, 1,1-dimetil-butilo, 1,2-dimetil-butilo, 1,3-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 2,3-dimetil-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 1-etil-butilo, 2-etil-butilo, 1,1,2-trimetil-propilo, 1,2,2-trimetil-propilo, 1-etil-1-metil-propilo y 1-etil-2-metil-propilo. Se prefieren - siempre y cuando no se indique lo contrario - radicales alquilo inferiores que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo; etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo o 1,1-dimetil-etilo.
Arilo representa en general un radical aromático que tiene 6 átomos de carbono - también en composiciones, pudiendo estar sustituido el radical aromático con uno o múltiples grupo(s) alquilo inferior, grupo(s) trifluorometilo, grupo(s) ciano, grupo(s) alcoxi, grupo(s) nitro, grupo(s) amino y/o uno o múltiples átomo(s) de halógeno - iguales o diferentes entre sí -; el radical arilo preferido es un radical fenilo eventualmente sustituido, prefiriéndose como sustituyentes halógeno - tal como flúor, cloro o bromo - así como hidroxilo.
Alcoxi representa en general un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado, unido a través de un átomo de oxígeno, que tiene de 1 a 6 átomo(s) de carbono. Se prefiere un radical alcoxi inferior que tiene de 1 a 3 átomo(s) de carbono. - Se prefiere muy especialmente el grupo metoxi.
Los nuevos compuestos se pueden preparar según los siguientes métodos convencionales.
1. Reacción con amoníaco de imidoésteres de la fórmula II:
5
en la que R_{1} hasta R_{4}, A y B tienen los significados anteriormente indicados y R representa preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo (pero un experto en la materia puede emplear, en caso deseado, también derivados de otros alcoholes). La reacción se lleva a cabo, convenientemente, en un disolvente orgánico a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC o la temperatura de ebullición, siempre y cuando que está sea más baja. Los disolventes apropiados son disolventes polares tales como metanol, etanol y propanoles.
En el caso de unas sustancias de partida lo suficientemente estables frente a ácidos, la reacción puede tener lugar, en vez de a través de los imidoésteres, también a través de los correspondientes imidocloruros de ácidos.
2. Para la preparación de compuestos de la fórmula I, en los que A está unido a través de O con por lo menos uno de los sistemas de anillos:
Reacción
(a) de un fenol de la fórmula III
6
en la que Z representa OH y R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados anteriormente indicados, con un compuesto de la fórmula general IV
7
en la que A tiene el significado anteriormente indicado y L representa un grupo lábil nucleófugo, o
(b) de un fenol o tiofenol de la fórmula V
8
en la que Z tiene el significado anteriormente indicado, con un compuesto de la fórmula VI:
9
en la que en la que A, R_{1}, R_{2}, R_{3} y L tienen los significados anteriormente indicados.
La reacción se efectúa en disolventes apróticos tales como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo o alcoholes tales como metanol, etanol o propanol mediando adición de una base (carbonatos de metales, hidróxidos de metales, hidruros de metales) a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 140ºC o a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
Los fenoles se pueden emplear también en forma de sales, por ejemplo de las sales de metales alcalinos. Como grupo lábil nucleófugo se adecuan p. ej. halógenos tales como Br o Cl.
3. Reducción de una amidoxima de la fórmula VII:
10
en la que en la que A y R_{1} hasta R_{3} tienen los significados anteriormente indicados.
Para la etapa de la reducción de la amidoxima es apropiada la hidrogenación catalítica, especialmente con níquel Raney en un alcohol inferior, p. ej. metanol.
Convenientemente, la amidoxima de la fórmula VII se disuelve en metanol, mediando adición de la cantidad calculada del ácido, cuya sal se desea como producto final, y se hidrogena a temperatura ambiente bajo una ligera presión, p. ej. a 5 bares, hasta que haya terminado la absorción de hidrógeno.
Las sustancias de partida se pueden obtener a partir de compuestos conocidos según métodos usuales.
Así, las sustancias de partida para el Procedimiento 1 se pueden obtener a partir de los correspondientes nitrilos mediante reacción con HCl a través de la etapa de los imidocloruros o directamente mediante reacción p. ej. con alcoholes C_{1}-C_{6} o alcohol bencílico, en presencia de un ácido tal como HCl. También la reacción de los nitrilos con H_{2}S en disolventes tales como piridina o dimetilformamida en presencia de una base, tal como trietilamina, y la alquilación o bencilación subsiguiente conducen a compuestos de la fórmula II.
Partiendo de amidas de ácidos carboxílicos, que corresponden por lo demás a los compuestos de la fórmula II, se llega también a compuestos de la fórmula II mediante reacción con una sal de trialquiloxonio, tal como tetrafluoroborato de trietiloxonio, en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
Para la preparación de las sustancias de partida de la fórmula general VII pueden servir también reacciones de correspondientes amidoximas, en lugar de amidinas, análogamente al Procedimiento 1 ó 2; mediante nitrilos análogos o mediante reacción con los correspondientes nitrilos, a partir de los cuales se forman finalmente las sustancias de partida de la fórmula general VII mediante reacción por adición de hidroxilamina.
Como se encontró, los compuestos de la fórmula I se distinguen por diversas posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Se han de resaltar las posibilidades de aplicación, para las cuales desempeñan un papel las propiedades antagonistas de receptores de LTB_{4}. Aquí se han de citar especialmente: artritis, asma, enfermedades obstructivas crónicas de los pulmones, por ejemplo bronquitis crónica, psoriasis, colitis ulcerosa, gastropatía o enteropatía inducida por antiflogísticos no esteroides, fibrosis cística, enfermedad de Alzheimer, choque, isquemias y daños por reperfusión, aterosclerosis y esclerosis múltiple.
También, con los nuevos compuestos se pueden tratar enfermedades o estados, en que tiene importancia el paso de células desde la sangre, a través del endotelio vascular, al tejido (por ejemplo, metástasis) o enfermedades y estados, en que la combinación del LTB_{4} o de otra molécula (por ejemplo, 12-HETE) con el receptor de LTB_{4} influye sobre la proliferación celular (por ejemplo, leucemia mielocítica crónica).
Los nuevos compuestos se pueden aplicar también en combinación con otras sustancias activas, por ejemplo las que encuentran utilización para las mismas indicaciones, o p. ej. con antialérgicos, secretolíticos, \beta_{2}-adrenérgicos, esteroides aplicables por inhalación, antihistamínicos y/o antagonistas del PAF. La administración se puede efectuar por vía tópica, oral, transdérmica, nasal, parenteral o inhalativa.
Para las investigaciones farmacológicas y bioquímicas de las relaciones de efectos se adecuan ensayos, tales como los que se describen en el documento de patente WO 93/16036, páginas 15 hasta 17 - a los que se hace referencia aquí en su contenido.
La dosis terapéutica o profiláctica es dependiente - aparte de la intensidad de efecto de los compuestos individuales y del peso corporal del paciente - de la naturaleza y de la gravedad del estado patológico. En el caso de una aplicación por vía oral, la dosis está situada entre 10 y 500 mg, preferiblemente entre 20 y 250 mg. En el caso de una aplicación por vía inhalativa se aportan al paciente entre aproximadamente 0,5 y 25, con preferencia entre aproximadamente 2 y 20 mg de sustancia activa.
Las soluciones para inhalación contienen en general entre aproximadamente 0,5 y 5% de sustancia activa. Los nuevos compuestos se pueden administrar en preparaciones usuales, por ejemplo como tabletas, grageas, cápsulas, obleas, polvos, granulados, soluciones, emulsiones, jarabes, aerosoles para inhalación, pomadas y supositorios.
Los siguientes Ejemplos muestran algunas posibilidades para la formulación de las formas de administración.
Ejemplos de formulación 1. Tabletas
Composición:
Sustancia activa según el invento 20 partes en peso
Ácido esteárico 6 partes en peso
Glucosa 474 partes en peso
Los componentes se tratan de manera usual para dar tabletas de 500 mg de peso. En caso deseado, se puede aumentar o disminuir el contenido en sustancia activa y aumentar o disminuir correspondientemente la cantidad de glucosa.
2. Supositorios
Composición:
Sustancia activa según el invento 100 partes en peso
Lactosa, pulverizada 45 partes en peso
Manteca de cacao 1.555 partes en peso
Los componentes se tratan de manera usual para dar supositorios de 1,7 g de peso.
3. Polvo para inhalación
Un polvo de sustancia activa micronizado (del compuesto de la fórmula I; tamaño de partículas, aproximadamente de 0,5 hasta 7 \mum) se envasa en cápsulas de gelatina dura en una cantidad de 5 mg, eventualmente mediando adición de lactosa micronizada. El polvo se inhala a partir de aparatos de inhalación usuales, p. ej. de acuerdo con el documento de patente alemana DE-A-33 45 722, a la que se hace referencia por la presente en su contenido.
Ejemplo de síntesis
11
Amidoxima: X = para-C(=NOH)NH_{2}
2,0 g del nitrilo de la fórmula precedente (X = para-CN) se disponen en 40 ml de etanol, se calientan a reflujo y se añade gota a gota una mezcla de 1 g de Na_{2}CO_{3} en 5 ml de agua y 1,24 g de hidroxilamina x HCl. Después de calentar durante 5 h a reflujo, se separa por destilación el disolvente, el residuo se mezcla agitando con 50 ml de agua, se extrae 3 veces, cada vez con 50 ml de acetato de etilo, y se secan las fases orgánicas reunidas. Después de filtrar, se concentra en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice Kieselgel 60, mezcla de CH_{2}Cl_{2} y metanol 9:1). El producto se disuelve en etanol, se acidifica con HCl etanólico y se precipita con éter como hidrocloruro. El aceite resultante se cristaliza con acetato de etilo. Rendimiento: 2,0 g de cristales de color blanco.
Hidrocloruro de 4-[[3-[[4-[1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]-fenoxi]metil]fenil]metoxi]bencenocarboximidoamida (X = para-C(=NH)-NH_{2})
2,0 g de la amidoxima de la fórmula anterior (X = para-C(=NOH)-NH_{2}) se disuelven en 50 ml de metanol y se hidrogenan con 5 g de níquel Raney húmedo con metanol, mediando adición de 1 ml de una solución al 20% de cloruro de amonio durante 5 h a presión normal y temperatura ambiente. El níquel se filtra con succión y la solución se filtra a través de tierra de infusorios. Después de concentrar en vacío, el residuo se mezcla agitando con 50 ml de agua. Los cristales se filtran con succión y se recristalizan 2 veces en una mezcla de etanol y éter dietílico. Rendimiento: 1,0 g del compuesto de amidina (fórmula anterior, X = para-C(=NH)-(NH_{2}) como hidro-cloruro. P.f. 234-236ºC.
De acuerdo con esta prescripción se obtienen, entre otros, también los siguientes compuestos:
12
13
14
15
16
17
18
Sorprendentemente, los compuestos expuestos en el Ejemplo y en la Tabla presentan unos valores K_{i} sobresalientes, que están situados en su mayor parte en un margen de 0,2 a 0,7 nmol/l (células RB.LTB4/U937).

Claims (12)

1. Compuestos de la fórmula general I
19
en la que
A puede significar X_{1}-C_{m}H_{2m}-X_{2}-, m es un número entero de 2, o
20
y
X_{1} puede significar O;
X_{2} puede significar
21
X_{3} puede significar -X_{1}-C_{n}H_{2n}-, en donde n es un número entero de 1 ó 2;
X_{4} puede significar -C_{n}H_{2n}-X_{1}-, en donde n es un número entero de 1 ó 2;
R_{1} puede significar CR_{4}R_{5}Ar_{1}, C(CH_{3})_{2}R_{6};
R_{2} puede significar H, alquilo C_{1}-C_{6}, OH, Cl,O-alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} puede significar H, alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} puede significar H, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CH_{2}OH; o
R_{4} y R_{5} pueden formar también en común un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
R_{6} puede significar CH_{2}OH, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, CONR_{9}R_{10}, CH_{2}NR_{9}R_{10};
R_{7} puede significar H, F, Cl, Br, OH, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{8} puede significar H, F, Cl, Br, OH, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{9} puede significar H, alquilo C_{1}-C_{6};
R_{10} puede significar H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
R_{9} y R_{10} pueden representar en común también un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
Ar_{3} puede significar un radical arilo con 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupos trifluorometilo, grupos ciano, grupos alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos amino y/o uno o varios átomos de halógeno -
con la condición de que
R_{1} no debe tener el significado de un radical fenilo no sustituido que está unido a través de una unidad alquileno C_{1}-C_{4};
eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, las mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inocuos.
2. Compuestos de acuerdo con la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que
A puede significar
22
y
X_{1} puede significar O;
X_{3} puede significar -X_{1}-CH_{2}-;
X_{4} puede significar -CH_{2}-X_{1}-;
R_{1} puede significar CR_{4}R_{5}Ar_{3}, C(CH_{3})_{2}R_{6};
R_{2} puede significar H, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} puede significar H;
R_{4} puede significar CH_{3}, CH_{2}OH;
R_{5} puede significar H, CH_{3}, CH_{2}OH; o
R_{4} y R_{5} pueden formar también en común un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
R_{6} puede significar CH_{2}OH, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, CONR_{9}R_{10}, CH_{2}NR_{9}R_{10};
R_{7} puede significar H;
R_{8} puede significar H;
R_{9} puede significar H, alquilo C_{1}-C_{6};
R_{10} puede significar H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
R_{9} y R_{10} pueden representar en común también un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
Ar_{3} puede significar un radical arilo eventualmente sustituido una o múltiples veces, con hidroxi o con hidroxi y alquilo C_{1}-C_{6};
- eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, las mezclas de los enantiómeros o enantiómeros individuales o los racematos, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inocuos.
3. Hidrocloruro de 4-[[3-[[4-[1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]fenoxi]metil]fenil]metoxi]bencenocarboximidamida.
4. Procedimiento para la preparación de compuestos según la fórmula general I, caracterizado porque se hace reaccionar con amoníaco un imidoéster de la fórmula general II
23
en la que R_{1} hasta R_{4} y A tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y R representa preferentemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo, en un disolvente orgánico, preferiblemente en un disolvente orgánico polar, de manera especialmente preferida en metanol, etanol o propanoles, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC o la temperatura de ebullición, siempre y cuando que ésta sea más baja.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque como material de partida, en lugar de los imidoésteres de fórmula general II, se emplean los correspondientes imidocloruros de ácidos.
6. Procedimiento para la preparación de compuestos según la fórmula general I, en los que A está unido a través de O con por lo menos uno de los sistemas de anillos, caracterizado porque se hace reaccionar
un fenol de la fórmula III
24
en la que Z representa OH y R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula general IV
25
en la que A tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y L representa un grupo lábil nucleófugo, en disolventes apróticos, tales como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo o alcoholes tales como metanol, etanol o propanol, mediando adición de una base, preferiblemente un carbonato de metal, un hidróxido de metal o un hidruro de metal, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 140ºC o a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, pudiéndose emplear los fenoles o tiofenoles alternativamente en forma de sus sales, preferiblemente en forma de las sales de metales alcalinos, y empleándose como grupo lábil nucleófugo preferiblemente un halógeno y de manera especialmente preferida Br o Cl.
7. Procedimiento para la preparación de compuestos según la fórmula general I, en los que A está unido a través de O con por lo menos un sistema de anillos, caracterizado porque se hace reaccionar
un fenol de la fórmula general V
26
en la que Z tiene el significado indicado en la reivindicación 6, con un compuesto de fórmula VI:
27
en la que A, R_{1}, R_{2}, R_{3} y L tienen los significados indicados en la reivindicación 1, en disolventes apróticos tales como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo o alcoholes tales como metanol, etanol o propanol mediando adición de una base, preferiblemente de un carbonato de metal, un hidróxido de metal o un hidruro de metal, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 140ºC o la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, pudiéndose emplear los fenoles o tiofenoles alternativamente en forma de sus sales, preferiblemente de las sales de metales alcalinos, y empleándose como grupo lábil nucleófugo preferiblemente un halógeno y de manera especialmente preferida Br o Cl.
8. Procedimiento para la preparación de compuestos según la fórmula general I, caracterizado porque se reduce una amidoxima de fórmula general VII
28
en la que A y R_{1} hasta R_{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, preferiblemente por vía catalítica, de manera especialmente preferida en presencia de níquel Raney, en un disolvente polar inerte, preferiblemente en un alcohol inferior, de manera especialmente preferida en metanol, bajo una presión elevada, de manera especialmente preferida a una presión de 5 bares.
9. Preparado farmacéutico, caracterizado por un contenido en un compuesto según una de las reivindicaciones 1 hasta 3 y sus sales por adición de ácidos junto a las sustancias coadyuvantes y de vehículo usuales.
10. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, para empleo como medicamento.
11. Uso de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento con efecto antagonista de LTB_{4}.
12. Uso de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de artritis, asma, enfermedades obstructivas crónicas de los pulmones, tales como bronquitis crónica, psoriasis, colitis ulcerosa, gastropatía o enteropatía inducida por antiflogísticos no esteroides, fibrosis cística, enfermedad de Alzheimer, choque, isquemias y daños por reperfusión, aterosclerosis y esclerosis múltiple.
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