SK282212B6 - Fenylamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Fenylamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282212B6
SK282212B6 SK770-98A SK77098A SK282212B6 SK 282212 B6 SK282212 B6 SK 282212B6 SK 77098 A SK77098 A SK 77098A SK 282212 B6 SK282212 B6 SK 282212B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl group
polysubstituted
mono
general formula
Prior art date
Application number
SK770-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK77098A3 (en
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Franz Birke
Hans Michael Jennewein
Christopher Meade
Andreas Ding
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of SK77098A3 publication Critical patent/SK77098A3/sk
Publication of SK282212B6 publication Critical patent/SK282212B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom substituenty sú definované v patentových nárokoch, spôsobov ich prípravy a ich použitie ako farmaceutických zmesí na liečenie artrídy, astmy, chronickej obštruktívnej choroby pľúc, napríklad chronickej bronchitídy, psoriázy, ulceróznej kolitídy, gastropatie alebo enteropatie vyvolanej nesteroidnými antiflogistikami, cystickej fibrózy, Alzheimerovej choroby, šoku, reperfúzneho poškodenia/ischémie, aterosklerózy a roztrúsenej sklerózy.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka fenylamidínových derivátov, spôsobov ich prípravy a ich použitia ako farmaceutických zmesí.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny s LTB4 antagonistickým účinkom boli opísané v US patente US 5,246,965, v medzinárodnej patentovej prihláške WO 93/16036 a v nemeckej patentovej prihláške DE 4309 285.
Zlúčeniny opísané v týchto dokumentoch však vykazujú nedostatočnú účinnosť pri ústnom podaní.
Úlohou tohto vynálezu bolo poskytnúť zlúčeniny s LTB4 antagonistickým účinkom a vysokou aktivitou pri ústnom podaní.
Tento problém bol prekvapujúco vyriešený pomocou nových zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Podstata vynálezu
Fenylamidínové deriváty, podľa tohto vynálezu, zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I)
-fenyl, kde fenylový kruh môže byť mono- alebo polysubstituovaný halogénom, CF3, C].4-alkylom, OH, CM-alkoxylom;
R10 znamená H alebo Ct.6-alkyl a
R9 a R10 spolu môžu predstavovať C4.6-alkylénovú skupinu;
R11 znamená C^-alkyl, C5.7-cykloalkyl, fenyl, heteroaryl, fenylalkyl alebo heteroaryl-(C14i-alkyl), kde fenylová alebo heteroarylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s Cl, F, CF3, CM-alkylom, OH alebo C|.4-alkoxylom;
Ar1 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu, s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny a fenylovej skupiny, ktorá je monosubstituvaná halogénom, Ci_4-alkylom alebo monosubstituovaná Cwalkoxylom;
Ar2 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny;
Ar3 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu s výhradou, že
R1 nemôže znamenať nesubstituovanú fenylovú skupinu viazanú cez C,4-alkylénovú jednotku;
voliteľne vo forme individuálnych optických izomérov, zmesí individuálnych enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
Výhodnými látkami podľa všeobecného vzorca (I) sú látky, kde
A znamená X'-Cm-H^-X2, v ktorom m je celé číslo 2 alebo kde
A znamená Xl-Cn)H2m-X2-, v ktorom m je celé číslo 2, 3, 4, 5 alebo 6 alebo
R' R* a
X1 znamená O, NH alebo NCH3
X2 znamená O, NH, NCH3 alebo '‘‘GX3 znamená -X'-C2H2n-;
X4 znamená Cn-H^-X1-, kde n je celé číslo 1 alebo 2;
R1 znamená C5.7-cykloalkyl, Ar1, OAr1, CH2-Ar:
CR4R5Ar\ C(CH3)2R6;
R2 znamená H, C|.6-alkyl, OH, halogén, O-(C|.6)-alkyl;
R3 znamená H, Cw-alkyl;
R4 znamená CM-alkyl, CF3, CH2OH, COOH, COO(CM)-alkyl;
R5 znamená H, CM-alkyl, CF3 a
R4 a R5 môžu tiež spolu tvoriť C4.6-alkylénovú skupinu;
R6 znamená CH2OH, COOH, COO(CM)-alkyl, CONR’R10,
CH2NR9R‘°;
R7 znamená H, halogén, OH, C j_6-alkyl alebo C].6-alkoxyl;
R8 znamená H, halogén, OH, Ci.6-alkyl alebo C^-alkoxyl;
R9 znamená H, Ch6-alkyl, fenyl, fenyl-(C].6-alkyl), COR11,
COOR11, CHO, CONH2, CONHR11, SO2-(Cw-alkyl), SO2X‘je O;
X2je
X3 znamená -X'-CnH2n-, kde n je celé číslo 1 alebo 2;
X4 znamená -CnH2n-X'-, kde n je celé číslo 1 alebo 2;
R1 znamená C5.7cykloalkyl, Ar1, OAr1, CH2-Ar2; CR4R5Ar, C(CH3)2R6;
R2 znamená H, Ci.6-alkyl, OH, Cl, O-(Cw)-alkyl;
R3 znamená H, Ct.6-alkyl;
R4 znamená C|.4-alkyl, CF3, CH2OH;
R5 znamená H, Cb4-alkyl, CF3, CH2OH a
R4 a R5 spolu môžu tiež tvoriť C4.6-alkylénovú skupinu;
R6 znamená CH2OH, COOH, COO(CM)alkyl, CONR’R10, CH2NR9R10;
R7 znamená H, F, Cl, Br, OH, C^-alkyl alebo C|.6-alkoxyl;
R8 znamená H, F, Cl, Br, OH, C^-alkyl alebo C^alkoxyl;
R9 znamená H, C^-alkyl;
R10 znamená H alebo Cw-alkyl a
R9 a R10 spolu môžu tiež predstavovať C^-alkylénovú skupinu;
Ar1 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu, s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny a fenylovej skupiny, ktorá je mono-substituovaná halogénom, CM-alkylom a monosubstituovaná Ci.4-alkoxylom;
Ar2 označuje voliteľne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu, s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny;
Ar3 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu, s výhradou, že
R1 nemôže predstavovať nesubstituovanú fenylovú skupinu viazanú cez CM-alkylénovú jednotku;
voliteľne vo forme individuálnych optických izomérov, zmesí individuálnych enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
Zvlášť výhodnými látkami, podľa všeobecného vzorca (I) sú látky, kde A znamená
a
X'je O;
X3 znamená -X*-CH2;
X4 znamená -CH2-X*;
R1 znamená C5.7cykloalkyl, Ar1, OAr1, CHĺ-Ar2; CR4R5Ar3, C(CH3)2R ,
R2 znamená H, OH, O-(Ci_6)-alkyl;
R3 znamená H;
R4 znamená CH3, CH2OH;
R5 znamená H, CH3, CH2OH a
R4 a R5 spolu môžu tiež znamenať C4.6-alkylénovú skupinu;
R6 znamená CH2OH, COOH, COO(CM)alkyl, CONR?R10, CH2NR’R10;
R7 znamená H;
R8 znamená H;
R9 znamená H, C^-alkyl;
R10 znamená H alebo C^-alkyl a
R9 a R10 spolu môžu tiež predstavovať C4.6-alkylénovú skupinu;
Ar1 znamená fenylovú skupinu voliteľne mono- alebo polysubstituovanú hydroxylom alebo hydroxylom a C 1.6-alkylom;
Ar2 znamená fenylovú skupinu voliteľne mono- alebo polysubstituovanú hydroxylom alebo hydroxylom a C|_6-alkylom;
Ar3 znamená fenylovú skupinu voliteľne mono- alebo polysubstituovanú hydroxylom alebo hydroxylom a C|^-alkylom;
voliteľne vo forme individuálnych optických izomérov, zmesí individuálnych enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
Zvlášť výhodnou látkou, podľa vynálezu, je tiež látka všeobecného vzorca
Όγ.
NH voliteľne vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
Ak to nebude konkrétne uvedené inak, sú použité nasledujúce všeobecné definície:
C1.4-alkyl, C].6-alkyl a C1.g-alkyl, všeobecne označujú rozvetvené alebo nerozvetvené uhľovodíkové skupiny, ktoré majú 1 až 4 alebo 6 alebo 8 uhlíkových atómov, ktoré môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, výhodne fluórom, ktoré môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne. Nasledujúce uhľovodíkové skupiny sú uvádzané ako príklad:
metyl, etyl, propyl, l-metyletyl(izopropyl), n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, hexyl, 1-metyl-pentyl, 2-metylfenyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetyl-butyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-1-metylpropyl a l-etyl-2-metylpropyl. Ak to nie je uvedené inak, sú výhodné nižšie alkylové skupiny majúce 1 až 4 uhlíkové atómy, ako napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl.
Fenylová skupina má výhodne substituenty ako sú halogén (ako napríklad fluór, chlór alebo bróm) a hydroxyl.
Fenylalkylové skupiny, ktoré majú 1 až 6 uhlíkových atómov v alifatickej časti sú výhodné.
Ak to nie je uvedené inak, sú výhodnými aralkylovými skupinami benzyl, fenetyl a fenylpropyl alebo 2-fenylizopropyl.
Alkoxyl všeobecne predstavuje C j.g-uhľo vodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, viazanú cez kyslíkový atóm. Výhodná je nižšia alkoxylová skupina, ktorá má 1 až 3 uhlíkové atómy. Metoxylová skupina je zvlášť výhodná.
Ak to nie je uvedené inak, aminoskupina označuje NH2 funkčnú skupinu, ktorá môže byť voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami C|.s-alkyl, aryl alebo aralkyl, ktoré môžu byť identické alebo rôzne.
Alkylaminoskupina predstavuje ako príklad, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, propylaminoskupinu, 1-metylénetylaminoskupinu, butylaminoskupinu, 1-metylpropylaminoskupinu, 2-metylpropylaminoskupinu alebo 1,1 -di-metyletyl aminoskupinu.
Dialkylaminoskupina označuje, napríklad dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, dipropylaminoskupinu, dibutylaminoskupinu, di-(l-metyletyl)-aminoskupmu, di-(l-metylpropyljaminoskupinu, di-2-metylpropylaminoskupinu, etylmetylaminoskupinu alebo metylpropylaminoskupinu.
Cykloalkyl všeobecne označuje nasýtenú alebo nenasýtenú cyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má 5 až 9 uhlíkových atómov, ktorá môže byť voliteľne substituovaná halogénovým atómom alebo viacerými halogénovými atómami, výhodne fluórom, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne. Cyklické uhľovodíkové skupiny, ktoré majú 3 až 6 uhlíkových atómov sú výhodné. Príklady zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, cyklooktyl, cyklooktenyl, cyklooktadienyl a cyklononinyl.
Heteroaryl, v rozsahu uvedenej definície, všeobecne predstavuje 5- až 6-členný kruh, ktorý môže obsahovať kyslík, síru a/alebo dusík ako heteroatómy a na ktorý môže byť kondenzovaný ďalší aromatický kruh. 5- a 6-členné aromatické kruhy, ktoré obsahujú kyslík, síru a/alebo do dvoch dusíkových atómov, ktoré sú voliteľne benzokondenzované sú výhodné.
Príklady konkrétnych heterocyklických systémov zahrnujú:
akridinyl, akridonyl, alkylpyridinyl, antrachinonyl, askorbyl, azaazulenyl, azabenzantracenyl, azabenzantrenyl, azachryzenyl, azacyklazinyl, azaindolyl, azanaftacenyl, azanaftalenyl, azaprenyl, azatrifenylenyl, azepinyl, azinoindolyl, azinopyrolyl, benzakridinyl, benzazapinyl, benzofuryl, benzonaftyridinyl, benzopyranonyl, benzopyranyl, benzopyronyl, benzochinolinyl, benzochinolizinyí, benzotiepinyl, benzotiofenyl, benzylizochinolinyl, bipyridinyl, butyrolaktonyl, kaprolaktamyl, karbazolyl, karbolinyl, katechinyl, chromenopyronyl, chromonopyranyl, kumarinyl, kumaronyl, dekahydrochinolinyl, dekahydrochinolonyl, diazaantracenyl, diazafenantrenyl, dibenzazapinyl, dibenzofuranyl, dibenzotifenyl, dichromylenyl, dihydrofuranyl, dihydroizokumarinyl, dihydroizochinolinyl, dihydropyranyl, dihydropyridinyl, dihydropyridonyl, dihydropyronyl, dihydrotiopyranyl, diprylenyl, dioxantylenyl, oenantolaktamyl, flavanyl, flavonyl, fluoranyl, fluoresceinyl, furandionyl, furanochromanyl, furanonyl, furanochinolinyl, furanyl, furopyranyl, furopyronyl, heteroazulenyl, hexahydropyrazinoizochinolinyl, hydrofuranyl, hydrofuranonyl, hydroindolyl, hydropyranyl, hydropyridinyl, hydropyrolyl, hydrochinolinyl, hydrotiochromenyl, hydrotiofenyl, indolizidinyl, indolizinyl, indolonyl, izatinyl, izatogenyl, izobenzofurandionyl, izobenzfuranyl, izochromanyl, izoflavonyl, izoindolinyl, izoindolobenzazapinyl, izoindolyl, izochinolinyl, izochinuklidinyl, laktamyl, laktonyl, maleimidyl, monoazabenzonaftenyl, naftalenyl, naftimidazopyridindionyl, naftindolizinedionyl, naftodihydropyranyl, naftofuranyl, naftyridinyl, oxepinyl, oxindolyl, oxolenyl, perhydroazolopyridinyl, perhydroindolyl, fenantrachinonyl, ftalideizochinolinyl, ftalimidyl, ftalonyl, piperidinyl, piperidonyl, prolinyl, parazinyl, pyranoazinyl, pyranoazolyl, pyranopyrandionyl, pyranopyridinyl, pyranochinolinyl, pyranopyrazinyl, pyranyl, pyrazolopyridinyl, pyridinetionyl, pyridinonaftalenyl, pyridinopyridinyl, pyridinyl, pyridokolinyl, pyridoindolyl, pyridopyridinyl, pyridopyrimidinyl, pyridopyrolyl, pyridochinolinyl, pyronyl, pyrokolinyl, pyroiidinyl, pyrolizidínyl, pyrolizinyl, pyrolodioazinyl, pyrolonyl, pyrolopyrimidyl, pyrolochinolonyl, pyrolyl, chinakridonyl, chinolinyl, chinolizidinyl, chinolizinyl, chinolonyl, chinuklidinyl, rodaminyl, spirokumaranyl, sukcínimidyl, sulfolanyl, sulfolenyl, tetrahydroíuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrotiapyranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotipyranonyl, tetrahydrotipyranyl, tetronyl, tiafenyl, tiachromanyl, tiadekalinyl, tianäftenyl, tiapyranyl, tiapyronyl, tiazolopyridinyl, tienopyridinyl, tienopyrolyl, tienotiofenyl, tiepinyl, tiochromenyl, tiokumarinyl, tiopyranyl, triazaantracenyl, triazinoindolyl, triazolopyridinyl, tropanyl, xantenyl, xantonyl, xanthydrolyl, adeninyl, aloxanyl, aloxazinyl, antranilyl, azabenzantrenyl, azabenzonaftenyl, azanaftacenyl, azafenoxazinyl, azapurinyl, azinyl, azoloazinyl, azolyl, kyselina barbiturová, benzazinyl, benzimidazoletionyl, benzimidazolonyl, benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzocinolinyl, benzodiazocinyl, benzodioxolanyl, benzodioxolyl, benzopyridazinyl, benzotiazepinyl, benzotiazinyl, benzotiazolyl, benzoxazinyl, benzoxazolinonyl, benzoxazolyl, cinolinyl, depsidinyl, diazafenantrenyl, diazepinyl, diazinyl, dibenzoxazepinyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzotiazinyl, dihydrooxazolyl, dihydropyridazinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrotiazinyl, dioxanyl, dioxenyl, dioxepinyl, dioxinonyl, dioxolanyl, dioxolonyl, dioxopiperazinyl, dipyrimidopyrazinyl, ditiolanyl, ditiolenyl, ditiolyl, flavinyl, furopyrimidinyl, glykokyamidinyl, guaninyl, hexahydropyrazinoizochinolinyl, hexahydropyridazinyl, hydantoinyl, hydro-imidazolyl, hyd roparazinyl, hydropyrazolyl, hydropyridazinyl, hydropyrimidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, imidazochinazolinyl, imidazotiazolyl, indazolbenzopyrazolyl, indoxazenyl, inozinyl, izoaloxazinyl, izotiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolinonyl, izoxazolinyl, izoxazolonyl, izoxazolyl, lumazinyl, metyltyminyl, metyluracilyl, morfolinyl, naftimidazolyl, oroticyl, oxatianyl, oxatiolanyl, oxazinonyl, oxazolidinonyl, oxazolidinyl, oxazolidonyl, oxazolinonyl, oxazolinyl, oxazolonyl, oxazolopyrimidinyl, oxazolyl, perhydrocinolinyl, perhydropyroloazinyl, perhydro-pyrolotiazinyl, perhydrotiazinonyl, perimidinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatimyl, fenoxazinyl, fenoxazonyl, ftalazinyl, piperazindionyl, piperazinodionyl, polychinoxalinyl, pteridinyl, pterinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolidonyl, pyrazolinonyl, parazolinyl, pyrazolobenzodiazepinyl, pyrazolonyl, pyrazolo-pyrimidinyl, pyrazolotriazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridazonyl, pyridopyrazinyl, pyridopyrimidinyl, pyrimidinetionyl, pyrimidinyl, pyrimidionyl, pyrimidoazepinyl, pyrimidopteridinyl, pyrolobenzodiazepinyl, pyrolodiazinyl pyrolopyrimidinyl, chinazolidinyl, chinazolinonyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, sultamyl, sultinyl, sultonyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyrazinyl, tetrahydropyridazinyl, tetrahydrochinoxalinyl, tetrahydrotiazolyl, tiazepinyl, tiazinyl, tiazolidinonyl, tiazolidinyl, tiazolinonyl, tiazolinyl, tiazolobenzimidazolyl, tiazolyl, tienopyrimidinyl, tiazolidinonyl, tyminyl, triazolopyrimidinyl, uracilyl, xantinyl, xylitolyl, azabenzonaftenyl, benzoíuroxanyl, benzotiadiazinyl, benzotriazepinonyl, benzotriazolyl, benzoxadiazinyl, dioxadiazinyl, ditiadazolyl, ditiazolyl, furazanyl, furoxanyl, hydrotriazolyl, hydroxytriazinyl, oxadiazinyl, oxadiazolyl, oxatiazinonyl, oxatriazolyl, pentazinyl, pentazolyl, petrazinyl, polyoxadiazolyl, sydonyl, tetraoxanyl, tetrazepinyl, tetrazinyl, tetrazolyl, tiadiazinyl, tiadiazolinyl, tiadiazolyl, tiadioxazinyl, tiatriazinyl, tiatriazolyl, tiatriazolyl, triazepinyl, triazinoindolyl, triazinyl, triazolinedionyl, triazolinyl, triazolyl, trioxanyl, trifenodioxazinyl, trifenoditiazinyl, tritiadiazepinyl, tritianyl alebo trioxolanyl.
Zvlášť výhodné heteroarylové skupiny zahrnujú napríklad tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolyl, chinoxalyl, tiazolyl, benzotiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl a indolyl.
Tieto nové látky sa môžu pripraviť použitím nasledujúcich konvenčných metód:
1. Reakciou imidoesterov so vzorcom (II)
R'
R’ (II), kde R1 až R4, a A sú, ako bolo definované v tomto dokumente a R výhodne označuje C|.6-alkylovú skupinu alebo benzyl (avšak, odborník v tejto oblasti môže tiež, ak sa to požaduje, použiť deriváty iných alkoholov), a amoniaku. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle pri teplotách medzi asi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, výhodne medzi laboratórnou teplotou a asi 100 °C alebo teplotou varu, ak je nižšia. Vhodnými rozpúšťadlami sú poláme rozpúšťadlá, ako je napríklad metanol, etanol a propanol.
Ak sú východiskové materiály dostatočne stabilné voči kyseline, reakcia sa môže uskutočniť cez zodpovedajúce kyslé imidchloridy namiesto imidoesterov.
SK 282212 Β6
2. Na prípravu látok so vzorcom (I), kde A je naviazané cez O na najmenej jeden kruhový systém: reagovaním (a) fenolu so vzorcom (III)
R’
R* kde Z označuje OH a R1, R2 a R3 sú, ako je definované skôr v tomto dokumente, s látkou so všeobecným vzorcom (IV)
(IV), kde A je ako je definované skôr v tomto dokumente a L označuje nukleofugnú odchádzajúcu skupinu, alebo (b) fenolu so vzorcom (V)
(V), kde Z je ako je definované skôr v tomto dokumente, s látkou so vzorcom (VI):
R'
R3 (VI), kde A, R1, R2, R3 a L sú, ako je definované skôr v tomto dokumente.
Reakcia sa uskutočňuje v aprotických rozpúšťadlách, ako sú napríklad dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril alebo alkoholy, ako napríklad metanol, etanol alebo propanol, s použitím bázy (uhličitan kovov, hydroxid kovov, hydrid kovov) pri teplotách medzi asi 0 a 140 °C alebo teplotou varu reakčnej zmesi.
Fenoly sa môžu použiť tiež vo forme solí, napríklad solí alkalických kovov. Nukleofugná odchádzajúca skupina môže byť napríklad halogén, ako napríklad Br alebo Cl.
3. Redukciou amidoxímu so vzorcom (VII)
(VII), kde A a R až R3 sú, ako bolo definované v tomto dokumente.
Katalytická hydrogenácia, zvlášť s Raneyovým niklom v nižšom alkohole, ako je napríklad metanol, je vhodná pre krok redukcie amidoxímu.
Vhodne je amidoxím s týmto vzorcom rozpustený v metanole s prídavkom vypočítaného množstva určitej kyseliny, ktorej soľ je požadovaná ako koncový produkt, a hydrogenovaný pri laboratórnej teplote pod miernym tlakom, napríklad 0,5 MPa (5 bar), kým sa neukončí zachytávanie vodíka.
Východiskové materiály sa môžu získať zo známych látok, konvenčnými metódami.
Teda, východiskové materiály pre proces 1 sa môžu získať zo zodpovedajúcich nitrilov reagovaním s HC1 cez krok imidochloridov alebo priamo reagovaním s Ci.6-alkoholmi alebo benzylalkoholom, napríklad v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad HC1. Reakcia nitrilov s H2S v rozpúšťadlách, ako je napríklad pyridín alebo dimetylformamid, v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín s následnou alkyláciou alebo benzyláciou tiež vedie k látkam so vzorcom (II).
Vychádzajúc z amidov karboxylových kyselín, ktoré naviac zodpovedajú látkam so vzorcom (II), reagovaním so soľou trialkyloxónia, ako je napríklad trietyloxóniumtetrafluórboritan v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo dioxán pri teplotách medzi 0 a 50 °C, výhodne pri laboratórnej teplote, sa získajú látky so vzorcom (II).
Na prípravu východiskových materiálov so všeobecným vzorcom (VII), môžu zodpovedajúce amidoxímy reagovať namiesto amidinov analogicky k procesu 1 alebo 2, alebo analogickou reakciou zodpovedajúcich nitrilov, z ktorých sa východiskové materiály so všeobecným vzorcom (VII) nakoniec získajú adíciou hydroxylamínu.
Zistilo sa, že látky of vzorcom (I) sú charakteristické svojou univerzálnosťou terapeutických aplikácií. Konkrétna zmienka sa musí urobiť o tých aplikáciách, v ktorých hrajú úlohu antagonistické vlastnosti LTB4-receptora. Tieto zahrnujú konkrétne artritídu, astmu, chronické obštruktívne choroby pľúc, napríklad chronickú bronchitídu, psoriázu, ulceróznu kolitídu, gastropatiu alebo enteropatiu vyvolanú ne-steroidnými antiflogistikami, cystickú fibrózu, Alzheimerovu chorobu, šok, reperfuzne poškodenie/ischémia, aterosklerózu a roztrúsenú sklerózu.
Tieto nové látky sa môžu tiež použiť na liečenie chorobných stavov, v ktorých je významný prechod buniek z krvi cez vaskulámy endotel do tkaniva (napríklad metastázy) alebo chorôb a stavov, v ktorých kombinácia LTB4 alebo ďalšej molekuly (ako napríklad 12-HETE) s LTB4receptorom spôsobuje bunkové bujnenie (ako napríklad chronická myeloidná leukémia).
Tieto nové látky sa môžu použiť v spojení s inými aktívnymi zložkami, napríklad takými, čo sa používajú pre rovnaké indikácie, alebo s antialergikami, sekretolytikami, B2-adrenergikami, steroidmi podávanými inhaláciou, antihistamínmi a/alebo PAF-antagonistickými látkami. Môžu sa podávať topikálne, orálne, transdermálne, nosom, parenterálne alebo inhaláciou.
Aktivita sa môže skúmať farmakologicky a biochemický použitím testov, ako sú napríklad testy opísané v WO 93/16036, strany 15 až 17, ktorý je tu teda uvedený ako odkaz.
Terapeutická alebo profylaktická dávka je závislá nie len na sile individuálnej látky a telesnej hmotnosti pacienta, ale tiež na povahe a ťažkosti stavu, ktorý sa lieči. Pre orálne použitie je dávka medzi 10 a 500 mg, výhodne medzi 20 a 250 mg. Pre podávanie inhaláciou je dávka daná pacientovi medzi asi 0,5 a 25, výhodne medzi asi 2 a 20 mg aktívnej zložky.
Roztoky na inhaláciu všeobecne obsahujú medzi asi 0,5 a 5 % hmotnostných aktívnej zložky. Tieto nové látky sa môžu podávať v konvenčných prípravkoch, napríklad ako tablety, poťahované tablety, kapsule, pastilky, prášky, granule, roztoky, emulzie, sirupy, aerosóly na inhaláciu, masti a čapíky.
Príklady, ktoré nasledujú ukazujú niektoré možné zloženia prípravkov:
Príklady prípravkov
1. Tablety
Zloženie:
Aktívna látka, podľa tohto vynálezu, 20 dielov hmotnostných
Kyselina stearová 6 dielov hmotnostných
Glukóza 474 dielov hmotnostných
Zložky sa spracujú obvyklým spôsobom na vytvorenie tabliet vážiacich 500 mg. Ak sa to požaduje, obsah aktívnej látky sa môže zvýšiť alebo znížiť a množstvo glukózy sa môže podľa toho znížiť alebo zvýšiť.
2. Čapíky
Zloženie:
Aktívna látka podľa tohto vynálezu
Prášková laktóza
Kakaové maslo
1000 dielov hmotnostných dielov hmotnostných
1555 dielov hmotnostných
Zložky sa spracujú obvyklým spôsobom na vytvorenie čapíkov vážiacich 1,7 g.
3. Prášky na inhaláciu
Mikronizovaná prášková aktívna zložka (látka so vzorcom (I); veľkosť častíc približne 0,5 až 7 pm) sa balí do tvrdých želatínových kapsulí v množstve 5 mg, voliteľne s prídavkom mikronizovanej laktózy. Prášok sa inhaluje z konvenčných inhalátorov, napríklad podľa DE-A 33 45 722, na ktoiý sa tu odvolávame.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad syntézy
Amidoxím: X = para-C(=NOH)NH2
2,0 g nitrilu s vyššie uvedeným vzorcom (X = para-CN) sa umiestni v 40 ml etanolu, refluxuje a po kvapkách sa pridá zmes 1 g Na2CO3 v 5 ml vody a 1,24 g hydroxylamínhydrochloridu. Po piatich hodinách refluxovania sa rozpúšťadlo oddestiluje, zvyšok sa premiešava s 50 ml vody, extrahuje 3 x s 50 ml etylacetátu a spojené organické fázy sa vysušia. Po preíiltrovaní sa látka odparí za vákua a zvyšok sa čistí bleskovou chromatografiou (silikagél 60, CH2Cl2/metanol 9:1). Produkt sa rozpustí v etanole, okyslí s etanolickým HC1 a vyzráža sa ako hydrochlorid s použitím éteru. Získaný olej sa kryštalizuje z etylacetátu. Výťažok: 2,0 g bielych kryštálov.
metyl]fenyl]metoxy]-benzolkarbox-imídamid hydrochlorid (X = para-C(=NH)-NH2)
2,0 g amidoxímu s vyššie uvedeným vzorcom (X = para- C(=NOH)-NH2) sa rozpustí v 50 ml metanolu a hydrogenuje sa s 5 g metanolom-zmáčaného Raneyovho niklu s prídavkom 1 ml roztoku 20 % hmotnostných chloridu amónneho počas 5 hodín za normálneho tlaku a pri laboratórnej teplote. Nikel sa odsatím odfiltruje a roztok sa prefiltruje cez silikagél. Po skoncentrovaní, odparením za vákua sa zvyšok premieša s 50 ml vody. Kryštály sa odsatím prefiltrujú a rekryštalizujú dvakrát zo zmesi etanol/éter. Výťažok: 1,0 g amidínovej látky (vyššie uvedený vzorec, X = para-C(=NH)-NH2ako hydrochlorid, t.t. 234 až 236 °C.
Nasledujúce látky sa okrem iných tiež získali za použitia tohto postupu:
eikb zlúCodna tom wi tt [•q min tt [’C]
2 chlorid 135 140
3 Chlorid 156
4 [i T T i] aX 199 200
5 metóneutfonťrt 193 199
β metánsuNboftt 118 125
7 chlorid 156
8 XZ3 w chlorid 21« 220
9 n chlorid 130 132
10 chlorid 117 121
11 dlcMorid 206
4-[[3-[[4-[ 1 -(4-Hydroxyfenyl)-1 -metyletyljfenoxy]
23 metántufantt 231 224
24 QyM Uy- euNM 217
25 o1^'^aor matánMdfontt 215 218
2« Oyr-^XÝ mettD- tuHonft 17« 181
27 metán* lulfbntt 138 140
Prekvapivo mali látky v Príklade a Tabuľke vynikajúce
K, hodnoty, ktoré sú zväčša v rozsahu od 0,2 do 0,7 nmol/l (RB.LTB4-U937 bunky).

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenylamidínové deriváty všeobecného vzorca (I)
    34 CL· metAnsulfontt 230 35 metin- sutfbfát 230 233 36 metánsulfonát 184 187 37 metán- MiHbnAt Π5 Π7 38 rrietán- •ulfonét 160 167 39 chlorid 258 259
    48 chlorid 412 213 41 fumertt 219 220 42 ftenarM 257 43 hrmartt 211 212 44 fomwét 258 260 45 -<XJXOr fumartt 224 22«
    4« tanertt 224 224 «7 fumarát 21«
    R'
    R5 (I), kde
    A znamená X’-CmH^-X2, v ktorom m je celé číslo 2, 3, 4, 5 alebo 6 alebo
    R7 R’ a
    X1 znamená O, NH alebo NCH3
    X2 znamená O, NH, NCH3 alebo
    X3 znamená -X’-C2H2rl-;
    X4 znamená Cn-H2n-X’-, kde n je celé číslo 1 alebo 2;
    R1 znamená C5.7-cykloalkyl, Ar1, OAr1, CH2-Ar2; CR4R5Ar3, C(CH3)2R5;
    R2 znamená H, C^-alkyl, OH, halogén, O-(Ci^)-alkyl;
    R3 znamená H, Ci.6-alkyl;
    R4 znamená CM-alkyl, CF3, CH2OH, COOH, COOŕC, 4)-alkyl;
    R5 znamená H, Ci 4-alkyl, CF3 a
    R4 a R5 môžu tiež spolu tvoriť C4.6-alkylénovú skupinu;
    R6 znamená CH2OH, COOH, COO(C,.4)-alkyl, CONR9R10, CHjNR’R10;
    R7 znamená H, halogén, OH, C^-alkyl alebo Ci.6-alkoxyl;
    R8 znamená H, halogén, OH, C^-alkyl alebo Cj^-alkoxyl;
    R9 znamená H, Cw-alkyl, fenyl, fenyl-(Ci.6-alkyl), COR11, COOR11, CHO, CONH2, CONHR11, SO2-(Cw-alkyl), SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť mono- alebo polysubstituovaný halogénom, CF3, Cl4-alkylom, OH, Cb4-alkoxylom;
    R10 znamená H alebo C2_6-alkyl a
    R9 a R10 spolu môžu predstavovať C4 6-alkylénovú skupinu;
    R11 znamená Ct 6-alkyl, C5_7-cykloalkyl, fenyl, heteroaryl, fenylalkyl alebo heteroaryl- (C|.6-alkyl), kde fenylová alebo heteroarylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s Cl, F, CF3, CM-alkylom, OH alebo C14-alkoxylom;
    Ar1 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny a fenylovej skupiny, ktorá je monosubstituvaná halogénom, CM-alkylom alebo monosubstituovaná CM-alkoxylom;
    SK 282212 Β6
    Ar2 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny;
    Ar3 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu s výhradou, že
    R1 nemôže predstavovať nesubstituovanú fenylovú skupinu viazanú cez CM-alkylénovú jednotku;
    voliteľne vo forme individuálnych optických izomérov, zmesi individuálnych enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
  2. 2. Fenylamidínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    A znamená X’-Cm-H2m-X2-, v ktorom m je celé číslo 2, alebo a
    X1 je O;
    X2je
    X3 znamená -X*-CnH2n-, kde n je celé číslo 1 alebo 2;
    X4 znamená -CnH2n-X'-, kde n je celé číslo 1 alebo 2;
    R1 znamená C5.7cykloalkyl, Ar', OAr1, CHj-Ar2; CR4R5Ar3, C(CH3)jR ,
    R2 znamená H, C^-alkyl, OH, Cl, O-(CM)-alkyl;
    R3 znamená H, C^-alkyl;
    R4 znamená C1Jt-alkyl, CF3, CH2OH;
    R5 znamená H, CM-alkyl, CF3, CH2OH a
    R4 a R5 spolu môžu tiež tvoriť C4.6-alkylénovú skupinu;
    R6 znamená CH2OH, COOH, COO(CM)alkyl, CONR9R10, CH2NR9R10;
    R7 znamená H, F, Cl, Br, OH, Cw-alkyl alebo C^-alkoxyl;
    R8 znamená H, F, Cl, Br, OH, C^-alkyl alebo Cj.6-alkoxyl; R9 znamená H, Cw-alkyl;
    R10 znamená H alebo Cw-alkyl a
    R9 a R10 spolu môžu tiež predstavovať C4.6-alkylénovú skupinu;
    Ar1 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu, s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny a fenylovej skupiny, ktorá je mono-substituovaná halogénom, CM-alkylom a monosubstituovaná Cw-alkoxylom;
    Ar2 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu, s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny;
    Ar3 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú fenylovú skupinu, s výhradou, že
    R1 nemôže predstavovať nesubstituovanú fenylovú skupinu viazanú cez CM-alkylénovú jednotku;
    voliteľne vo forme individuálnych optických izomérov, zmesí individuálnych enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
  3. 3. Fenylamidínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, kde
    A znamená
    R’ R?
    a
    X1 je O;
    X3 znamená -X’-CH2;
    χ4 znamená Qpj χΐ .
    R1 znamená C5.7cykloalkyl, Ar1, OAr1, CH^Ar2; CR4R5Ar3, C(CH3)2R®;
    R2 znamená H, OH, O-(Cw)-alkyl;
    R3 znamená H;
    R4 znamená CH3, CH2OH;
    R5 znamená H, CH3, CH2OH a
    R4 a R5 spolu môžu tiež znamenať C4.6-alkylénovú skupinu;
    R6 znamená CH2OH, COOH, COO(CM)alkyl, CONR9R10, CH2NR9R10;
    R7 znamená H;
    R8 znamená H;
    R’ znamená H, Ci_6-alkyl;
    R10 znamená H alebo C,.6-alkyl a
    R9 a R10 spolu môžu tiež znamenať C4.6-alkylénovú skupinu;
    Ar1 znamená fenylovú skupinu voliteľne mono- alebo polysubstituovanú hydroxylom alebo hydroxylom a C|.6-alkylom;
    Ar2 znamená fenylovú skupinu voliteľne mono- alebo polysubstituovanú hydroxylom alebo hydroxylom a Cw-alkylom;
    Ar3 znamená fenylovú skupinu voliteľne mono- alebo polysubstituovanú hydroxylom alebo hydroxylom a C,.6-alkylom;
    voliteľne vo forme individuálnych optických izomérov, zmesí individuálnych enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
  4. 4. Fenylamidínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca voliteľne vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
  5. 5. Spôsob prípravy fenylamidínových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúcisatým, že imidoester všeobecného vzorca (II) (Π), kde R1 až R4 a A sú, ako je definované v nároku 1 a R výhodne predstavuje C^-alkylovú skupinu alebo benzyl, reaguje s amoniakom, v organickom rozpúšťadle, výhodne v polárnom organickom rozpúšťadle, najvýhodnejšie v meta
    SK 282212 Β6 nole, etanole alebo propanoloch pri teplotách medzi asi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, výhodne medzi laboratórnou teplotou a asi 100 °C alebo teplotou varu, ak je nižšia.
  6. 6. Spôsob, podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že namiesto imidoesterov všeobecného vzorca (II), sa ako východiskový materiál použijú zodpovedajúce kyslé imidochloridy.
  7. 7. Spôsob prípravy fenylamidínových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde A je naviazané na najmenej jeden kruhový systém cez O, vyznačujúcisatým, že fenol vzorca (III)
    R'
    R1 (III), kde Z znamená OH a R1, R2 a R3 sú, ako je definované v nárokoch 1 až 4, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) (IV), kde A je ako je definované v nárokoch 1 až 4, a L označuje nukleofugnú odštiepiteľnú skupinu, v aprotických rozpúšťadlách, ako sú dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril alebo alkoholy, ako sú metanol, etanol alebo propanol, s prídavkom bázy, výhodne uhličitanov kovov, hydroxidov kovov alebo hydridov kovov, pri teplotách medzi 0 a 140 °C alebo teplotou varu reakčnej zmesi, pričom sa fenoly môžu alternatívne použiť vo forme svojich solí, výhodne solí alkalických kovov a ako nukleofugná odštiepiteľná skupina môže byť výhodne použitý halogén, najvýhodnejšie Br alebo Cl.
  8. 8. Spôsob prípravy fenylamidínových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde A je naviazané na najmenej jeden kruhový systém cez O, v y z n a č u j ú c i s a t ý m, že fenol všeobecného vzorca (V) fugná odchádzajúca skupina môže byť výhodne použitý halogén, najvýhodnejšie Br alebo Cl.
  9. 9. Spôsob prípravy fenylamidínových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúcisatým, že amidoxím všeobecného vzorca (VII) (VII), kde A a R1 až R3 sú, ako je definované v nároku 1 až 4, sa redukuje katalytickým spôsobom, najvýhodnejšie v prítomnosti Raneyovho niklu v inertnom polárnom rozpúšťadle, výhodne v nižšom alkohole, najvýhodnejšie v metanole, za zvýšeného tlaku, najvýhodnejšie pri tlaku 0,5 MPa (5 bar).
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a ich kyslé adičné soli spolu s konvenčnými vehikulami a nosičmi.
  11. 11. Použitie fenylamidínových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 vo farmaceutických zmesiach.
  12. 12. Použitie fenylamidínových derivátov podľa nároku 11, ako farmaceutických látok s LTB4-antagonistickou aktivitou.
  13. 13. Použitie fenylamidínových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ich stereoizomérov a ich kyslých adičných solí na výrobu lieku na terapeutické liečenie artritídy, astmy, chronickej obštruktívnej choroby pľúc, napríklad chronickej bronchitídy, psoriázy, ulceróznej kolitídy, gastropatie alebo enteropatie vyvolanej nesteroidnými antiflogistikami, cystickej fibrózy, Alzheimerovej choroby, šoku, reperfuzneho poškodenie/ischémie, aterosklerózy a roztrúsenej sklerózy.
    Koniec dokumentu (V), kde Zje, ako je definované v nároku 7, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
    R*
    R’ (VI), kde A, R1, R2, R3 a L sú ako je definované v nárokoch l až 4, v aprotických rozpúšťadlách, ako sú dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril alebo alkoholy, ako sú metanol, etanol alebo propanol, s prídavkom bázy, výhodne uhličitanov kovov, hydroxidov kovov alebo hydridov kovov, pri teplotách medzi 0 a 140 °C alebo teplotou varu reakčnej zmesi, pričom sa fenoly môžu alternatívne použiť vo forme svojich solí, výhodne solí alkalických kovov a ako nukleo10
SK770-98A 1995-12-13 1996-12-11 Fenylamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK282212B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19546452A DE19546452A1 (de) 1995-12-13 1995-12-13 Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1996/005529 WO1997021670A1 (de) 1995-12-13 1996-12-11 Neue phenylamidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK77098A3 SK77098A3 (en) 1998-11-04
SK282212B6 true SK282212B6 (sk) 2001-12-03

Family

ID=7779950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK770-98A SK282212B6 (sk) 1995-12-13 1996-12-11 Fenylamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6127423A (sk)
EP (1) EP1015421B1 (sk)
JP (1) JP4334016B2 (sk)
KR (1) KR100475207B1 (sk)
CN (1) CN100366606C (sk)
AR (1) AR005034A1 (sk)
AT (1) ATE263144T1 (sk)
AU (1) AU716473B2 (sk)
BG (1) BG64020B1 (sk)
BR (1) BR9611949A (sk)
CO (1) CO4750814A1 (sk)
CZ (1) CZ291860B6 (sk)
DE (2) DE19546452A1 (sk)
DK (1) DK1015421T3 (sk)
EE (1) EE04371B1 (sk)
ES (1) ES2218609T3 (sk)
HK (1) HK1016575A1 (sk)
HR (1) HRP960583B1 (sk)
HU (1) HUP9903733A3 (sk)
IL (2) IL123900A0 (sk)
MX (1) MX9803672A (sk)
MY (1) MY120683A (sk)
NO (1) NO311353B1 (sk)
NZ (1) NZ325235A (sk)
PE (1) PE23198A1 (sk)
PL (1) PL186720B1 (sk)
PT (1) PT1015421E (sk)
RS (1) RS49503B (sk)
RU (1) RU2184726C2 (sk)
SI (1) SI1015421T1 (sk)
SK (1) SK282212B6 (sk)
TR (1) TR199801039T2 (sk)
TW (1) TW438746B (sk)
UA (1) UA57013C2 (sk)
WO (1) WO1997021670A1 (sk)
ZA (1) ZA9610460B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636689A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19637123A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyranosidderivate
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
US6635668B1 (en) * 1998-07-22 2003-10-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Imidazoline receptor binding compounds
ATE274491T1 (de) * 1998-12-14 2004-09-15 Hoffmann La Roche Phenylglycin-derivate
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
US6528491B2 (en) 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
US6489359B2 (en) 2000-10-24 2002-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Sulphoxybenzamides
CA2433451A1 (en) * 2001-01-16 2002-07-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of an ltb4 antagonist for the treatment and/or prevention of diseases caused by increased expression of mucin genes
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
EP1408943B1 (de) * 2001-07-14 2005-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Arzneimittelformulierung enthaltend einen ltb4 antagonisten und einen netzmittel
BR0212078A (pt) * 2001-08-31 2004-09-28 Neurochem Int Ltd Método de tratar ou prevenir uma doença relacionada com amilóide em um paciente, composição farmacêutica, composto quìmico, e, uso de um composto
RS20050390A (en) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
EP3623368A4 (en) * 2017-05-12 2021-04-07 Riken CLASS A GPCR BINDING COMPOUND MODIFIER

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
PT902013E (pt) * 1992-02-05 2002-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Novos derivados amidina sua preparacao e utilizacao como medicamento com actividade antagonista de ltb4
DE4309285A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff

Also Published As

Publication number Publication date
CO4750814A1 (es) 1999-03-31
NZ325235A (en) 2000-01-28
BR9611949A (pt) 1999-03-30
YU63696A (sh) 1999-07-28
HRP960583B1 (en) 2002-02-28
ATE263144T1 (de) 2004-04-15
KR100475207B1 (ko) 2005-09-02
CN1204315A (zh) 1999-01-06
SI1015421T1 (en) 2004-06-30
JP2000502333A (ja) 2000-02-29
EP1015421B1 (de) 2004-03-31
US6127423A (en) 2000-10-03
IL123900A (en) 2006-07-05
ES2218609T3 (es) 2004-11-16
BG64020B1 (bg) 2003-10-31
MX9803672A (es) 1998-09-30
PT1015421E (pt) 2004-08-31
PL186720B1 (pl) 2004-02-27
EP1015421A1 (de) 2000-07-05
ZA9610460B (en) 1998-06-10
JP4334016B2 (ja) 2009-09-16
EE04371B1 (et) 2004-10-15
CZ183698A3 (cs) 1998-11-11
DE59610963D1 (de) 2004-05-06
EE9800145A (et) 1998-10-15
CZ291860B6 (cs) 2003-06-18
UA57013C2 (uk) 2003-06-16
TR199801039T2 (xx) 1998-08-21
TW438746B (en) 2001-06-07
RS49503B (sr) 2006-10-27
HUP9903733A2 (hu) 2000-03-28
AR005034A1 (es) 1999-04-07
HUP9903733A3 (en) 2000-07-28
AU1369997A (en) 1997-07-03
CN100366606C (zh) 2008-02-06
DK1015421T3 (da) 2004-07-05
BG102395A (en) 1999-01-29
KR19990072100A (ko) 1999-09-27
HRP960583A2 (en) 1998-02-28
HK1016575A1 (en) 1999-11-05
NO982708L (no) 1998-06-12
RU2184726C2 (ru) 2002-07-10
AU716473B2 (en) 2000-02-24
NO982708D0 (no) 1998-06-12
DE19546452A1 (de) 1997-06-19
MY120683A (en) 2005-11-30
NO311353B1 (no) 2001-11-19
IL123900A0 (en) 1998-10-30
WO1997021670A1 (de) 1997-06-19
PE23198A1 (es) 1998-05-13
PL327171A1 (en) 1998-11-23
SK77098A3 (en) 1998-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282212B6 (sk) Fenylamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP2057116B1 (en) New phenylsulfamoyl benzamide derivatives as bradykinin antagonists
US6114335A (en) Benzoylguanidine derivatives, process for their preparation their use in the preparation of medicines
SK13012000A3 (sk) Halogenované deriváty amidinoaminokyselín použiteľné ako inhibítory no-syntázy
CA2345006C (en) New benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, processes for preparing them and their use in the production of pharmaceutical compositions
US6323207B1 (en) Benzoylguanidine derivatives
CA2234611C (en) New phenylamidine derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP0748310B1 (en) Diesters of carbonic acid endowed with antiviral and anti-inflammatory activity