RU2184726C2 - Производные фениламидина - Google Patents

Производные фениламидина Download PDF

Info

Publication number
RU2184726C2
RU2184726C2 RU98112918/04A RU98112918A RU2184726C2 RU 2184726 C2 RU2184726 C2 RU 2184726C2 RU 98112918/04 A RU98112918/04 A RU 98112918/04A RU 98112918 A RU98112918 A RU 98112918A RU 2184726 C2 RU2184726 C2 RU 2184726C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
hydrogen
residue
unsubstituted
Prior art date
Application number
RU98112918/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98112918A (ru
Inventor
Ральф Андерскевитц
Курт Шромм
Эрнст-Отто Рент
Франц БИРКЕ
Ханс ЙЕННЕВАЙН
Кристофер Мид
Андреас ДИНГ
Original Assignee
Берингер Ингельхайм КГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельхайм КГ filed Critical Берингер Ингельхайм КГ
Publication of RU98112918A publication Critical patent/RU98112918A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2184726C2 publication Critical patent/RU2184726C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным бифениламидина формулы (I)
Figure 00000001

где А - -О-СmН2m-Х1-
или обозначает формулу (II)
Figure 00000002
,
где X1 - кислород,
или формула (III)
Figure 00000003

R1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, Ar1, СR4R5Аr2, С(СН3)2R6, R2 - водород, алкил, гидроксил, галоген, O - алкил, R3 - водород, алкил, R4 - алкил, трифторметил, СН2ОН, R5 - водород, алкил, трифторметил, или R4 и R5 могут вместе образовывать алкилен, R6 - CH2OH, CONR7R8, CH2R7R8, при условии, что R1 не обозначает связанный через алкилен незамещенный фенильный остаток, или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным амидина, обладающим биологической активностью, в частности к производным фениламидина.
Известны производные фениламидина, которые проявляют свойства антагониста рецептора лейкотриенов B4 (см. заявку 100 93/16036, кл. С 07 С 257/18, 19.08.1993 г.).
Задачей изобретения является расширение арсенала производных фениламидина, являющихся высокоактивным антагонистом рецептора лейкотриенов B4.
Поставленная задача решается предлагаемыми производными фениламидина общей формулы (I)
Figure 00000007

или их кислотно-аддитивными солями с фармакологически приемлемыми кислотами.
В первую группу предпочтительных производных фениламидина входят соединения формулы (I), у которых
А - O-CmH2m-X1-, при этом m означает целое число 2,
или
Figure 00000008

X1-
Figure 00000009

Х2 - -O-СnН2n-, при этом n означает целое число 1 или 2,
Х3 - -CnH2n-O-, при этом n имеет указанное значение,
R1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, AR1, CR4R5Ar2, С(СН3)2R6,
R2 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, O-алкил с 1 -
6 атомами углерода,
R3 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода,
R4 - алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, CH2OH,
R5 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, или
R4 и R5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода,
R6 - СН2OН, CONR7R8, CH2NR7R8,
R7 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода,
R8 - водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или
R7 и R8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода,
Ar1 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при этом исключены незамещенный фенильный остаток и фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода,
Аr2 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при условии, что R1 не означает связанный через алкилен с 1-4 атомами углерода незамещенный фенильный остаток, или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами.
Во вторую группу предпочтительных производных фениламидина входят соединения, у которых
A -
Figure 00000010

X2- -O-CH2-,
X3- -CH2-O-,
R1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, Ar1, CR4R5Ar2, С(СН3)2R6, R2 - водород, гидроксил, O-алкил с 1-6 атомами углерода,
R3 - водород,
R4 - трифторметил, CH2OH,
R5 - водород, трифторметил, или
R4 и R5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода,
R6 - СН2OН, CONR7R8, CH2NR7R8,
R7 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода,
R8 - водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или
R7 и R8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода,
Ar1 - арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и алкилом с 1 - 6 атомами углерода,
Аr2 - арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и алкилом с 1-6 атомами углерода,
или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами.
В частности, предпочитаются фениламидин формулы
Figure 00000011

или его кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами.
Если в конкретном случае ничего другого не указано, то общие термины, употребляемые для обозначения радикалов формулы (I), имеют следующие значения:
Алкил с 1-4 атомами углерода и алкил с 1-6 атомами углерода в общем означают неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-4 или 1-6 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать следующие углеводородные остатки: метил, этил, пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Предпочтительными являются - если ничего другого не указано - остатки низших алкилов с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.
Арил в общем означает ароматический остаток с 6-10 атомами углерода, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными группами из числа низшего алкила, трифиторметила, циано, алкоксила, нитро, амино и/или галогена. Под понятие "арил" не попадает незамещенный фенильный остаток, или фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода.
Алкоксил в общем означает связанный через атом кислорода неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-6 атомами углерода. Предпочтительным является остаток низшего алкоксила с 1-3 атомами углерода, особенно предпочтительным - метокси-группа.
Алкиламино означает метиламино, этиламино, пропиламино, 1-метиленэтиламино, бутиламино, 1-метилпропиламино, 2-метилпропиламино или 1,1-диметилэтиламино.
Диалкиламино означает, например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, ди-(1-метилэтил)амино, ди-(1-метилпропил)амино, ди-2-метилпропиламино, этилметиламино, метилпропиламино.
Циклоалкил в общем означает ненасыщенный или насыщенный циклический углеводородный остаток с 5-7 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним атомом галогена или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, предпочтительно фтора. В качестве примеров можно привести циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклогептадиенил.
Новые производные фениламидина вышеприведенной общей формулы (I) можно получать по следующим стандартным методам:
1. Сложные имидоэфиры формулы (II)
Figure 00000012

где R1-R3 и А и В имеют вышеуказанное значение и R предпочтительно означает алкильный остаток с 1-6 атомами углерода или бензил (при желании, однако, специалист может также применять производные других спиртов), подвергают взаимодействию с аммиаком. Реакцию целесообразно осуществляют в среде органического растворителя при температурах между около 0oС и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно между комнатной температурой и около 100oС или же температурой кипения, если она ниже. Пригодными растворителями являются полярные растворители как метанол, этанол, пропанолы.
В случае сырья с достаточной кислотостойкостью для проведения реакции можно применять соответствующие имидхлориды кислоты вместо сложных имидоэфиров.
Фенол формулы (III)
Figure 00000013

где R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IV)
Figure 00000014

где А имеет вышеуказанное значение и L означает нуклеофугную удаляемую группу, или же
Фенол формулы (V)
Figure 00000015

подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI)
Figure 00000016

где А, R1, R2, R3 и L имеют вышеуказанное значение.
Реакцию осуществляют в среде апротонных растворителей, таких, как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, или спиртов, таких, как, например, метанол, этанол или пропанол с добавкой основания (например, карбонатов металла, гидроокисей металла, гидридов металла) при температурах между около 0 и 140oС или температурой кипения реакционной смеси.
Фенолы или тиофенолы можно также применять в виде солей, например солей щелочного металла. В качестве нуклеофугной удаляемой группы пригодны, например, галогены, как бром или хлор.
Figure 00000017

где A, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, подвергают реакции восстановления.
Для восстановления амидоксима пригодно каталитическое гидрирование, в частности с использованием никеля Ренея в низшем спирте, например, метаноле.
Амидоксим целесообразно растворяют в метаноле при добавке вычисленного количества той кислоты, соль которой желательна в качестве целевого продукта, после чего гидрируют при комнатной температуре при небольшом давлении, например 5 бар, до прекращения поглощения водорода.
Сырье можно получать по обычным методам из известных соединений.
Так, например, сырье для способа 1 можно получать из соответствующих нитрилов в результате взаимодействия с соляной кислотой через стадию имидхлоридов или же непосредственно в результате взаимодействия, например, со спиртами с 1-6 атомами углерода или бензиловым спиртом в присутствии кислоты, например, соляной кислоты. Кроме того, соединения формулы (II) можно также получать в результате взаимодействия нитрилов с сероводородом в среде растворителей, например, пиридина или диметилформамида, в присутствии основания, как триэтиламина с последующим алкилированием или бензилированием.
Исходя из амидов карбоновой кислоты, которые, кстати, соответствуют соединениям формулы (II), соединения формулы (II) можно также получать в результате взаимодействия соли триалкилоксония как, например, тетрафторбората триэтилоксония в среде растворителя, такого, как, например, дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах между 0 и 50oС, предпочтительно при комнатной температуре.
Исходные соединения общей формулы (VII) можно также получать с использованием амидоксимов по способу 1 или 2, или же с использованием нитрилов, которые подвергают последующему присоединению.
Было найдено, что соединения формулы (I) отличаются многочисленными возможностями терапевтического применения. Следует особо отметить такие области применения, в которых антагонистическое действие на рецепторы лейкотриенов В4 играют определенную роль, например: артрит, астму, хронические закупоривающие заболевания легких, например хронический бронхит, псориаз, язвенный колит, индуцированная нестероидными противовоспалительными средствами гастропатия или энтеропатия, кистозный фиброз, болезнь Альцгеймера, шок, реперфузионные повреждения/ишемии, атеросклероз, рассеянный склероз.
С помощью новых соединений можно также лечить болезни или состояния, при которых проход клеток из крови через васкулярный эндотелий в ткань имеет определенное значение (например, метастазирование), или болезни и состояния, при которых комбинация лейкотриенов В4 или другой молекулы (например, 12-оксиэйкозатетраеновая кислота) и рецептора лейкотриенов B4 влияет на пролиферацию клеток (например, миелоцитарный лейкоз).
Новые соединения можно также применять в комбинации с другими активными началами, например такими, которые применяются в случае тех же самых показаний, или, например, с противоаллергическими средствами, секретолитическими средствами, Я2-адренергическими средствами, стероидами для ингаляции, противогистаминными средствами и/или антагонистами фактора активации тромбоцитов. Средства можно применять локально, орально, чрезкожно, через нос, парентерально или в виде ингаляции.
Терапевтическая или профилактическая доза зависит - кроме от степени действия отдельных соединений и веса тела пациента - от состояния и серьезности болезни. При оральной даче доза составляет 10-500 мг, предпочтительно 20-250 мг. При ингаляции пациенту дают около 0,5-25, предпочтительно около 2-20 мг активного начала.
Растворы для ингаляции в общем содержат около 0,5-5% активного начала. Новые соединения можно давать в виде стандартных препаратов, таких, как, например, таблетки, драже, капсулы, облатки, порошки, грануляты, растворы, эмульсии, сиропы, аэрозоли для ингаляции, мази, суппозитории.
Нижеследующие примеры иллюстрируют возможные препараты, включающие производные фениламидина формулы (I) в качестве активного начала.
Примеры фармацевтических препаратов
1. Таблетки
Состав:
активное начало согласно изобретению 20 вес.ч.,
стеариновая кислота 6 вес.ч.,
виноградный сахар 474 вес.ч.
Компоненты стандартным образом перерабатывают с получением таблеток весом в 500 мг. При желании можно повышать или уменьшать концентрацию активного начала и, соответственно, повышать или уменьшать количество виноградного сахара.
2. Суппозитории
Состав:
активное начало согласно изобретению 100 вес.ч.,
лактоза в виде порошка 45 вес.ч.,
масло-какао 1555 вес.ч.
Компоненты стандартным образом перерабатывают с получением суппозиториев весом в 1,7 г.
3. Порошок для ингаляции
Микронизированное активное начало в виде порошка (соединение формулы (I), размер частиц около 0,5-7 мкм) разливают в количестве 5 мг, в случае необходимости с добавкой микронизированной лактозы, в капсулы из твердой желатины. Порошок ингалируют с помощью любого стандартного ингалятора, описанного, например, в заявке DE 3345722.
Нижеследующий пример иллюстрирует получение соединений формулы (I)
Пример
Figure 00000018

Амидоксим: Х=парa-C(=NOH)NH2
2,0 г нитрила вышеуказанной формулы (X=пара-CN) смешивают с 40 мл этанола, нагревают с обратным холодильником, после чего к продукту прикапывают смесь 1 г карбоната натрия в 5 мл воды и 1,24 г гидроксиламина в виде гидрохлорида. После нагревания с обратным холодильником в течение 5 часов растворитель отгоняют, остаток перемешивают с 50 мл воды, три раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 50 мл, и объединенные органические фазы сушат. После фильтрации сгущают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле марки 60 с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 9:1. Продукт растворяют в этаноле, подкисляют этанольной соляной кислотой и осаждают с помощью диэтилового эфира в качестве гидрохлорида. Образовавшееся масло кристаллизуют этилацетатом. Выход: 2,0 г белых кристаллов.
Гидрохлорид 4-[[3-[[4-[1-(4-гидроксифенил)-1- метилэтил]фенокси]метил] фенил]метокси]-бензолкарбоксимидамида (X=пapa-C(=NH)-NH2)
2,0 г амидоксима вышеуказанной формулы (X=пapa-C(=NOH)-NH2) растворяют в 50 мл метанола и гидрируют в присутствии 5 г увлажненного метанолом никеля Ренея с добавкой 1 мл 20%-ного раствора хлористого аммония при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 5 часов. Никель отсасывают и раствор фильтруют на кизельгуре. После сгущения в вакууме остаток перемешивают с 50 мл воды. Кристаллы отсасывают и два раза перекристаллизуют из смеси этанола и диэтилового эфира. Выход: 1,0 г амидинового соединения вышеуказанной формулы (X=пapa-C(=NH)-NH2) в виде гидрохлорида. Т.п.: 234-236oС (соединение 1).
Аналогичным образом получают, например, и следующие соединения, приведенные в табл. 1.
Активность производных амидина вышеуказанной формулы (I) исследовали в нижеследующих опытах.
а) Опыт по связыванию лейкотриена B4 с рецепторами U937
Посредством повышающейся концентрации исследуемого соединения в зависимости от подаваемой дозы ингибируют связывание 3нМ 3H-лейкотриена B4 на живых клетках U937 (дифференцированная человеческая моноцитная клеточная линия с экспримированными естественным путем рецепторами лейкотриена B4) (инкубация при температуре 0oC в течение 2 часов). После отделения несвязавшегося 3H-лейкотриена B4 путем мембранной фильтрации радиоактивность комплекса рецептора лейкотриена B4 определяют путем сцинтилляционного считывания. Связывание (константу торможения Ki) определяют путем итерактивного согласования кривой вытеснения к измеряемым величинам (программа: "Взаимозависимые равновесия масс", с использованием компьютера Wang).
б) Индуцированная лейкотриеном B4 аккумуляция нейтрофилов на ухе мыши.
Оценка аккумуляции нейтрофилов путем фотометрического измерения активности миелопероксидазы в коже уха с помощью измерения оптической плотности в минуту (см. Вradley и др.: J. Invest. Dermatol. 78, с. 206, 1982 г.). Повышение по истечении 6 часов после обработки левого уха лейкотриеном B4 (с обеих сторон по 250 нг) по сравнению с правым ухом (2,5 мкл ацетона в качестве растворителя).
Дача соединения через рот в 1%-ной тилозе 300, за 30 мин до обработки лейкотриеном B4 определяют дозу ЭД50 в мг/кг. Результаты опытов сведены в табл. 2.
Производные фениламидина формулы (I) и их кислотно-аддитивные соли относятся к категории малоксичных веществ.

Claims (4)

1. Производные фениламидина общей формулы (I)
Figure 00000019

где А - O-CmH2m-X1-, при этом m означает целое число 2, 3, 4, 5 или 6, или
Figure 00000020

X1 - кислород, или
Figure 00000021

X2 - -O-СnН2n-, при этом n означает целое число 1 или 2;
Х3 - -СnН2n-O-, при этом n имеет указанное значение;
R1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, Ar1, CR4R5Ar2, С(СН3)2R6;
R2 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, галоген, O-алкил с 1-6 атомами углерода;
R3 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода;
R4 - алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, СН2OН;
R5 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил,
или R4 и R5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода;
R6 - СН2OН, CONR7R8, CH2NR7R8;
R7 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, SО2-алкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, SO2-фенил;
R8 - водород или алкил с 1-6 атомами углерода,
или R7 и R8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода;
Ar1 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при этом исключены незамещенный фенильный остаток и фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода;
Аr2 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток,
при условии, что R1 не означает связанный через алкилен с 1-4 атомами углерода незамещенный фенильный остаток,
или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами.
2. Производные фениламидин общей формулы (I) по п. 1,
где А - O-CmH2m-X1, при этом m означает целое число 2,
или
Figure 00000022

X1 -
Figure 00000023

Х2 - -O-CnH2n-, при этом n означает целое число 1 или 2;
Х3 - -CnH2n-O-, при этом n имеет указанное значение;
R1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, Ar1, CR4R5Ar2, С(СН3)2R6;
R2 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, O-алкил с 1-6 атомами углерода;
R3 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода;
R4 - алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, СН2ОН;
R5 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил,
или R4 и R5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода;
R6 - СН2ОН, CONR7R8, CH2NR7R8;
R7 - водород, алкил с 1-6 атомами углерода;
R8 - водород или алкил с 1-6 атомами углерода,
или R7 и R8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода;
Аr1 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при этом исключены незамещенный фенильный остаток и фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода;
Аr2 - незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток,
при условии, что R1 не означает связанный через алкилен с 1-4 атомами углерода незамещенный фенильный остаток,
или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами.
3. Производные фениламидина общей формулы (I), по п. 1
где
A -
Figure 00000024

X2 - -О-CH2-,
Х3 - -СН2-О-,
R1 - циклоалкил с 5-7 атомами углерода, Ar1, CR4R5Ar2, С(СН3)2R6;
R2 - водород, гидроксил, O-алкил с 1-6 атомами углерода;
R3 - водород;
R4 - трифторметил, СН2ОН;
R5 - водород; трифторметил,
или R4 и R5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода,
R6 - СН2ОН, CONR7R8, CH2NR7R8,
R7 - водород, алкил с 1-6 aтомами углерода,
R8 - водород или алкил с 1-6 атомами углерода,
или R7 и R8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода,
Ar1 - арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и алкилом с 1-6 атомами углерода;
Ar2 - арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и алкилом с 1-6 атомами углерода;
или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами.
4. Производное фениламидина по п. 1, имеющее формулу
Figure 00000025

или его кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами.
RU98112918/04A 1995-12-13 1996-12-11 Производные фениламидина RU2184726C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19546452A DE19546452A1 (de) 1995-12-13 1995-12-13 Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19546452.4 1995-12-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98112918A RU98112918A (ru) 2000-03-27
RU2184726C2 true RU2184726C2 (ru) 2002-07-10

Family

ID=7779950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98112918/04A RU2184726C2 (ru) 1995-12-13 1996-12-11 Производные фениламидина

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6127423A (ru)
EP (1) EP1015421B1 (ru)
JP (1) JP4334016B2 (ru)
KR (1) KR100475207B1 (ru)
CN (1) CN100366606C (ru)
AR (1) AR005034A1 (ru)
AT (1) ATE263144T1 (ru)
AU (1) AU716473B2 (ru)
BG (1) BG64020B1 (ru)
BR (1) BR9611949A (ru)
CO (1) CO4750814A1 (ru)
CZ (1) CZ291860B6 (ru)
DE (2) DE19546452A1 (ru)
DK (1) DK1015421T3 (ru)
EE (1) EE04371B1 (ru)
ES (1) ES2218609T3 (ru)
HK (1) HK1016575A1 (ru)
HR (1) HRP960583B1 (ru)
HU (1) HUP9903733A3 (ru)
IL (2) IL123900A0 (ru)
MX (1) MX9803672A (ru)
MY (1) MY120683A (ru)
NO (1) NO311353B1 (ru)
NZ (1) NZ325235A (ru)
PE (1) PE23198A1 (ru)
PL (1) PL186720B1 (ru)
PT (1) PT1015421E (ru)
RS (1) RS49503B (ru)
RU (1) RU2184726C2 (ru)
SI (1) SI1015421T1 (ru)
SK (1) SK282212B6 (ru)
TR (1) TR199801039T2 (ru)
TW (1) TW438746B (ru)
UA (1) UA57013C2 (ru)
WO (1) WO1997021670A1 (ru)
ZA (1) ZA9610460B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636689A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19637123A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyranosidderivate
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
US6635668B1 (en) * 1998-07-22 2003-10-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Imidazoline receptor binding compounds
TR200101744T2 (tr) 1998-12-14 2001-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilglisin türevleri.
US6528491B2 (en) 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
US6489359B2 (en) 2000-10-24 2002-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Sulphoxybenzamides
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
WO2002055065A2 (en) * 2001-01-16 2002-07-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of an ltb4 antagonist for the treatment and/or prevention of diseases caused by increased expression of mucin genes
IL159493A0 (en) * 2001-07-14 2004-06-01 Boehringer Ingeiheim Pharma Gm Pharmaceutical formulation containing an ltb4 antagonist
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
WO2003017994A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
RS20050390A (en) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
US20200199168A1 (en) * 2017-05-12 2020-06-25 Riken Class a gpcr-binding compound modifier

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
DE59309630D1 (de) * 1992-02-05 1999-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung
DE4309285A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff

Also Published As

Publication number Publication date
CN100366606C (zh) 2008-02-06
EE9800145A (et) 1998-10-15
KR100475207B1 (ko) 2005-09-02
TW438746B (en) 2001-06-07
EP1015421A1 (de) 2000-07-05
EE04371B1 (et) 2004-10-15
WO1997021670A1 (de) 1997-06-19
IL123900A0 (en) 1998-10-30
NO311353B1 (no) 2001-11-19
IL123900A (en) 2006-07-05
US6127423A (en) 2000-10-03
HRP960583A2 (en) 1998-02-28
YU63696A (sh) 1999-07-28
PL186720B1 (pl) 2004-02-27
BG64020B1 (bg) 2003-10-31
AU716473B2 (en) 2000-02-24
HRP960583B1 (en) 2002-02-28
HUP9903733A2 (hu) 2000-03-28
HUP9903733A3 (en) 2000-07-28
AR005034A1 (es) 1999-04-07
SI1015421T1 (en) 2004-06-30
RS49503B (sr) 2006-10-27
JP4334016B2 (ja) 2009-09-16
DE19546452A1 (de) 1997-06-19
BG102395A (en) 1999-01-29
KR19990072100A (ko) 1999-09-27
NZ325235A (en) 2000-01-28
ES2218609T3 (es) 2004-11-16
PE23198A1 (es) 1998-05-13
JP2000502333A (ja) 2000-02-29
BR9611949A (pt) 1999-03-30
MY120683A (en) 2005-11-30
UA57013C2 (ru) 2003-06-16
SK77098A3 (en) 1998-11-04
DE59610963D1 (de) 2004-05-06
NO982708L (no) 1998-06-12
CN1204315A (zh) 1999-01-06
SK282212B6 (sk) 2001-12-03
DK1015421T3 (da) 2004-07-05
CZ183698A3 (cs) 1998-11-11
NO982708D0 (no) 1998-06-12
CO4750814A1 (es) 1999-03-31
MX9803672A (es) 1998-09-30
ZA9610460B (en) 1998-06-10
TR199801039T2 (xx) 1998-08-21
CZ291860B6 (cs) 2003-06-18
PL327171A1 (en) 1998-11-23
PT1015421E (pt) 2004-08-31
AU1369997A (en) 1997-07-03
ATE263144T1 (de) 2004-04-15
HK1016575A1 (en) 1999-11-05
EP1015421B1 (de) 2004-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2184726C2 (ru) Производные фениламидина
RU2124002C1 (ru) Производные амидина, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении лейкотриена b4
RU2159228C2 (ru) Производные замещенного бензамидина
US6306854B1 (en) Chemical compounds
CA1336913C (en) Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase
RU2074179C1 (ru) Производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция
US4341790A (en) Pyrrolidinylalkylcarboxylic acid amide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BG63938B1 (bg) Бензамидинови производни и използването им като лекарствени средства с ltb4-антагонистично действие
US5013760A (en) Phenylethylamine derivatives and pharmaceutical use
US5686496A (en) Chemical compound, the preparation thereof and its use in pharmaceutical compositions
RU2162076C2 (ru) Производные n-ацил-2-арилциклоалкиламина, стимулирующие синтез мелатонина, фармацевтическая композиция, способ мелатонинстимулирующего связывания
US5051446A (en) Substituted 3-phenoxy-1-alkoxycarbonylalkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties
US4925968A (en) N-acyl-N-naphthoylglycines as aldose reductase inhibitors
JPS61109766A (ja) アダマンタンアミン誘導体、その製造方法及びそれを含む医薬
WO1994001392A1 (en) (-)-ritodrine
JPS62267250A (ja) 抗不整脈剤
EP0439059B1 (en) 1-Phenylalkyl-3-phenylurea derivative
JPH0310616B2 (ru)
KR100855618B1 (ko) Ｍａｏ-ｂ 억제제
US4622401A (en) Heterocyclic substituted-amino-pyrazolines
US6288277B1 (en) Benzylamine and phenylethylamine derivatives, processes for preparing the same and their use as medicaments
EP0017411A1 (en) Phthalazine cardiac stimulants, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
CA2313191A1 (en) Novel antiarrhythmic compounds
NL1028559C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten
EP0265806A1 (en) 2-(Substituted sulfamyl)-6-nitrobenzoic acids, amides and esters thereof useful as adjuncts to radiation therapy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20061212