PL186720B1 - Pochodne fenyloamidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków leczniczych - Google Patents

Pochodne fenyloamidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków leczniczych

Info

Publication number
PL186720B1
PL186720B1 PL96327171A PL32717196A PL186720B1 PL 186720 B1 PL186720 B1 PL 186720B1 PL 96327171 A PL96327171 A PL 96327171A PL 32717196 A PL32717196 A PL 32717196A PL 186720 B1 PL186720 B1 PL 186720B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
compounds
formula
general formula
Prior art date
Application number
PL96327171A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327171A1 (en
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Franz Birke
Hans Jennewein
Christopher Meade
Andreas Ding
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of PL327171A1 publication Critical patent/PL327171A1/xx
Publication of PL186720B1 publication Critical patent/PL186720B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1 Pochodne fenyloamidyny o ogólnym wzorze I, w którym A oznacza ugrupowanie X 1-Cm H2m -X 2-, m oznacza liczbe calkowita 2, 3, 4, 5 lub 6 lub X 1 oznacza atom O, X2 oznacza atom O, X 3 oznacza ugrupowanie -X 1-Cn H2n - , X4 oznacza ugrupowanie - Cn H2n -X 1, n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, R 1 oznacza grupe C 5-C7-cykloalkilowa, grupe CR4R5A r3, grupe C (CH3)2R6 R2 oznacza atom H, grupe C 1-C6-alkilowa, grupe OH, grupe O-(C 1-C6)-alkilowa, R 3 oznacza atom H, grupe C 1-C6 -aIkilowa, R4 oznacza grupe C 1-C4-alkilowa, grupe C F 3, R 5 oznacza grupe C 1-C4 -alkilowa, grupe CF3 lub R4 i R5 moga takze razem oznaczac grupe C4-C6-alkilenowa, R6 oznacza grupe CH2OH, grupe COOH, grupe COO(C 1-C4-alkilowa, grupe CONR9 R 10 gr upe CH2NR9R 1 0 , R 7 oznacza atom H, R 8 oznacza atom H, PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze l określonym powyżej jako środków leczniczych.
Korzystne jest zastosowanie jako środków leczniczych o własnościach antagonistycznych receptorów LTB4.
Kolejnym wariantem wynalazku jest zastosowanie związków o ogólnym wzorze l, ich stereoizomerów, jak również ich soli addycyjnych z kwasami do wytwarzania środków leczniczych do terapeutycznego leczenia zapalenia stawów, astmy, przewlekłej zaporowej choroby płuc, jak przewlekłe zapalenia oskrzeli, łuszczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, chorób żołądka i jelit indukowanych niesteroidalnymi środkami przeciwzapalnymi, zwłóknienia torbielowatego, choroby Alzheimera, szoku, uszkodzeń po niedokrwieniu/reperfuzji, miażdżycy naczyń, stwardnienia rozsianego.
Nowe związki mogą być stosowane także w połączeniu z innymi substancjami czynnymi zwłaszcza takimi, które znajdują takie samo wskazanie zastosowania lub np. z środkami antyalergicznymi, sekretolytykami, p-sympatykomimetykami, steroidami dającymi się stosować w inhalacjach, lekami przeciwhistaminowymi i/lub PAF antagonistami.
Stosowanie może być miejscowe, doustne, poprzezskórne, donosowe, pozajelitowe lub wziewne.
Do farmakologicznych i biochemicznych badań stosunków działania związków stosuje się testy, opisane przykładowo w WO 93/16036, str.15-17, na które tu powołuje się ze względu na treść.
Terapeutyczna lub profilaktyczna dawka związku zależy nie tylko od siły działania poszczególnych związków i wagi ciała pacjenta, lecz także od stanu i powagi stanu chorobowego. Przy stosowaniu doustnym zaleca się dawkę pomiędzy 10 i 500 mg, korzystnie pomiędzy 20 i 250mg. Przy stosowaniu inhalacyjnym dostarcza się pacjentom substancję czynną w ilości pomiędzy około 0,5 i 25, korzystnie pomiędzy około 2 i 20mg. Roztwory inhlacyjne zawierają substancję czynną na ogól w ilości około 0,5 i 5%.
Nowe związki mogą być podawane w zwykłych postaciach takich jak: tabletki, drażetki, kapsułki, w opłatku, proszki, granulaty, roztwory, emulsje, syropy, aerozole do inhalacji, maści, czopki.
186 720
Niniejsze przykłady podają kilka możliwości składu stosowanych postaci leku.
Przykłady postaci leków:
1. Tabletki
Skład:
substancja czynna według wynalazku 20 i wagowych kwas stearynowy 6 części wagowych cukier gronowy 474 części wagowych
Składniki przerabia się w zwykły sposób w tabletki o wadze 500 mg. W pożądanych przypadkach zawartość substancji czynnej może być zwiększona lub zmniejszona i ilość cukru gronowego odpowiednio zmniejszona lub podwyższona.
2. Czopki
Skład:
Substancja czynna według wynalazku i 00 <^:z^óc i wagowyhh
Laktoza sproszkowana 45 części wagowych
Masło kakaowe 1555 częóc i wagowych
Składniki przerabia się w zwykły sposób w czopki o wadze i,7g.
3. Proszki inalacyjne
Zmikronióowanym proszkiem substancji czynnej (związek o wzorze i, wielkość cząstek około 0,5-7μm) w ilości 5mg, ewentualnie z dodatkiem ómikronizowanzj laktozy napełnia się kapsułki z twardej żelatyny. Proszek jest wziewany za pomocą zwykłych aparatów inhalacyjnych np. zgodnych z opisanymi w opisie patentowym DE - A3345722, na który niniejszym powołuje się ze względu na treść.
Przykład syntezy
Amidoksym: X=p-C(=NOH)NH2
Do 40 ml etanolu wprowadza się 2,0 g nitrylu o wyżej podanym wzorze (X=p-CN), ogrzewa pod chłodnicą zwrotną i wkrapla mieszaninę złożoną z i g Na2CO3 w 5 ml wody i i,24 g chlorowodorku hydroksyloaminy. do 5 godzinach ogrzewania pod chłodnicą zwrotną oddestylow^e się rozpuszczalnik, pozostałość miesza z 50 ml wody, ekstrahuje 3 krotnie każdorazowo 50 ml octanu etylu i suszy się połączone fazy organiczne. do odfiltrowaniu prowadzi się zatężanie pod próżnią i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii równowagowej (krzemionka 60, CiUC^/metanol 9:i). Produkt rozpuszcza się w etanolu, zakwasza etanolowym roztworem HCl i w postaci chlorowodorku wytrąca eterem. Powstały olej krystalizuje się z octanu etylenu. Wydajność: 2,0 g białego produktu krystalicznego.
Chlorowodorek 4[[3-[[4-[i -(zł-ł^y^ti^r^^^s^y^f^ny/1 o)i fZenoksy]πletyIofZenyIo] mztoksy]-bznóenokarboksyimidoamidu ^^p-C^N^NH 2)
2,0 g amidooksymu o wyżej podanym wónróz (X=p-C(=NOH)-NH2) rozpuszcza się w 50 ml metanolu i uwodarnia w czasie 5 godzin pod ciśnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej 5 g zwilzonego metanolem Niklu-Raney^ z dodatkiem i ml 20% roztworu chlorku amonu. Nikiel odsysa się i roztwór filtruje się poprzez ziemię okrzemkową. Pozostałość po óatężenio pod próżnią miesza się z 50 ml wody. Produkt krystaliczny odsysa się i przekrystaiióowujz Ż-krotnie z etanolu/eteru. Wydajność: i g związku amidynowego (o wzorze wyżej podanym, X=p-C(=NH)NH2) w postaci eZiorowndorku. T.t. 234-236°C.
Według przedstawionego przepisu wytwarzane są między innymi także następujące związki:
186 720
Nr Związek Rodzaj soli T.t.[°C] min T.L .[°C] max
1 2 3 4 5
2 m Chlorek 135 140
3 jC% '> Ml Chlorek 136
4 Fumaran 199 200
5 (1%1¼ 1 ΜΗ Metanosulfonia 193 198
186 720
186 720
Ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5
11 ' M D ich lorek 206
12 Cl Φ n w Chlorek 165
13 ΟΧΤ^^’Όγ- w Chlorek 220
14 Curo^róoę., \ m OH Chlorek 172 175
186 720
Ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5
15 KU Chlorek 199 275
16 c/α KM Chlorek 152 155
17 Wt Chlorek 186 193
18 <'i, CU© Ογ-, \_! «η Chlorek 162 165
186 720
186 720
Ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5
23 Metanosulfo- 221 224
nian
1 0 -θ-. ί|
1
Υ/ Χ^
ΝΗ
24 Siarczan 217
-X' Ί
ί Λη 1 γ2
ΜΗ
25 Metanosulfo- 215 218
nian
Ι|
Γ Ι|
1 <Χ> \/ΜΗ2
ΝΗ
26 Metanosulfo- 178 181
nian
/1
“ιΧα II Τ 1
V
w
186 720
Ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5
27 1 MS Metanosulfo- nian 138 140
28 1 MB Metanosulfo- nian 123 126
29 w Chlorek 193 196
30 < HH Metanosulfo- nian 133 137
186 720
Ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5
31 jPl O-.J3 1 KH Fumaran 225
32 1 o. Siarczan 230
33 H\ zAiS /* “H 0 Metanosulfo- nian 230
34 n aV· »..XJ / Metanosulfo- nian 230
186 720
Ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5
35 KU Metanosulfo- nian 230 233
36 ' 1 tfu Metanosulfo- nian 184 187
37 ' 1 KH Metanosulfo- nian 175 177
38 KB Metanosulfo- nian 160 167
186 720
Ciąg dalszy tabeli
I 2 3 4 5
39 Chlorek 258 259
40 Chlorek 212 213
41 Fumaran 219 220
42 Fumaran 257
186 720
Ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5
43 Fumaran 211 212
44 Fumaran 258 260
45 Fumaran 224 226
46 Fumaran 224 226
186 720
Ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5
47 Fumaran 216
Związki wskazane w przykładach i tabeli wykazują nieoczekiwanie doskonałe wartości Kj, które w dużej części mieszczą się w zakresie 0,2 - 0,7 mmol/l (RB.LTB4/U937-Komórki).
Związki wskazane w przykładach i tabeli wykazują nieoczekiwanie doskonałe wartości Kj, które w dużej części mieszczą się w zakresie 0,2 - 0,7 mmol/l (RB.LTB4/U937-Komórki)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne fenyloamidyny o ogólnym wzorze I,
    R
    R w którym A oznacza ugrupowanie Xi-CmH2m-X2-, m oznacza liczbę całkowitą 2, 3, 4, 5 lub 6 lub
    X1 oznacza atom O, X2 oznacza atom O,
    X 3 oznacza ugrupowanie -X1-CnH2n-,
    Xą oznacza ugrupowanie - CnH2n-X1, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
    Ri oznacza grupę Cj-Cy-cykloalkilową, grupę CRjRjArj, grupę C(CH3)2R6,
    R2 oznacza atom H, grupę Ci-C6-alkilową, grupę OH, grupę O-(Ci-C6)-alkiłową;
    R3 oznacza atom H, grupę Ci-Ce-alkilową,
    R4 oznacza grupę C1-C4-alkilową, grupę CF3,
    R5 oznacza grupę Ci-C4-alkilową, grupę CF3 lub
    R4 i R5 mogą także razem oznaczać grupę C4-C6-alkilenową;
    R oznacza grupę CH2OII, grupę COOH, grupę COO(Ci -C4)-alkilową, grupę CONR9R1, grupę CH2NR9R0,
    R7 oznacza atom H,
    Re oznacza atom H,
    R9 oznacza atom H, grupę Ci-Cft-alkilową, grupę fenylową, grupę fenylo-(Ci-C6-alkilową), grupę CORi, grupę COORii, grupę CHO, grupę CONH2, grupę CONHRn, grupę SO2-(Ci-C6)alkilową, grupę SO2-fenylową, przy czym pierścień fenylowy może być jedno- lub więcej razy podstawiony halogenem, grupą CF 3, Ci-C 4-alkilem, grupą OH, grupą Ci-Cj-alkoksylową;
    R10 oznacza atom H lub grupę Ci-C6-alkilową lub
    186 720
    R9 i Rio razem mogą także oznaczać grupę C^C^-alkilenową;
    Rii oznacza grupę Ci-C6-alkilową,
    Ar3 oznacza resztę fenylową ewentualnie podstawioną;
    ewentualnie w postaci poszczególnych optycznych izomerów, mieszanin poszczególnych enancjomerów lub racematów, jak również w postaci wolnych zasad lub odpowiednich kwasowych soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
  2. 2. Pochodne o wzorze ogólnom I, w któtych A oznacza ugrupowanie Xi-CmH2m-X2-, m oznacza liczbę całkowitą 2,
    Xi oznacza atom O, Χ2 oznacza
    Χ3 oznacza ugrupowanie -Xi-CnH2n-, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
    Χ4 oznacza ugrupowanie - CnH2n-Xi, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
    Ri oznacza grupę C5-C7-eykloalkilową, grupę CRR5Ar3, grupę C(CH3)2Ró;
    R2 oznacza atom H, grupę Ci-C6-alkilową, grupę OH, grupę O-(Ci-C6)-alkilową;
    R 3 oznacza atom H, grupę Ci-C6-alkilową,
    R4 oznacza grupę C ι-C 4-alkilową, grupę CF 3,
    R5 oznacza grupę Ci-C 4-alkilową, grupę CF 3, lub
    R4 i R5 mogą także razem oznaczać grupę C4-C 6-alkilenową;
    R6 oznacza grupę CH2OH, grupę COOH, grupę COO(Ci-C4)-alkilową, grupę CONR9R10, grupę CH2NR9R10;
    R7 oznacza atom H,
    Re oznacza atom H,
    R9 oznacza atom H, grupę Ci-C6-alkilową;
    Rio oznacza atom H lub grupę Ci-C6-alkilową lub
    R9 i Rio razem mogą także oznaczać grupę C4-C6-alkilenową;
    AR3 oznacza resztę fenylową ewentualnie podstawioną, ewentualnie w postaci poszczególnych optycznych izomerów, mieszanin poszczególnych enanejomzrów lub racematów, jak również w postaci wolnych zasad lub odpowiednich kwasowych soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
    Xi oznacza atom O;
    Χ3 oznacza ugrupowanie -Χι.-Ο'Τ;
    Xi oznacza ugrupowanie - ClbAi.
    Ri oznacza grupę C5-C7-cykloalkiiową, grupę CRąRsA^, grupę C(CH3)2R6; R2 oznacza atom H, grupę OH, grupę O-(Ci-C(,)-alkilową;
    186 720
    R- oznacza atom H;
    R4 oznacza grupę CH3,
    R5 oznacza grupę CH3 lub
    R4 i R5 mogą także razem oznaczać grupę C4-C6-alkilenową;
    R oznacza grupę CH2OH, grupę COOH, grupę COO(Ci-C4)-alkilową, grupę CONR9R10, grupę CH2NR9R10;
    R7 oznacza atom H;
    Re oznacza atom H;
    R9 oznacza atom H, grupę Ci-Có-alkilową;
    R10 oznacza atom H lub grupę Ci-Có-alkilową lub
    R9 i R10 razem mogą także oznaczać grupę C4-Có-alkilenową;
    Ar3 oznacza ewentualnie jedno lub wielokrotnie podstawioną grupą OH lub grupą OH i grupą Ci-Có-alkiłową resztę fenylową; ewentualnie w postaci poszczególnych optycznych izomerów, mieszanin poszczególnych enancjomerów lub racematów, jak również w postaci wolnych zasad lub odpowiednich kwasowych soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
    4. Pochodne według zastrz. 1 o wzorze I, którymi są związki o wzorze nh2 ewentualnie również w postaci wolnych zasad lub odpowiednich kwasowych soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
    5. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym l, znamienny tym, że imidoester o wzorze ogólnym Π, w którym Rido R4 i A mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1 i R oznacza korzystnie resztę Ci-Có-alkilową lub benzylową poddaje się reakcji z amoniakiem, w organicznym rozpuszczalniku, zwłaszcza w organicznym polarnym rozpuszczalniku, szczególnie korzystnie w metanolu, etanolu lub propanolu, w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, zwłaszcza pomiędzy temperaturą pokojową i około I00°C względnie temperaturą wrzenia, o ile ta jest niższa.
    6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako substrat stosuje się odpowiedni chlorek imidu kwasu w miejsce imidoestru o wzorze ogólnym ll.
    7. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze l, w którym A związane jest z co najmniej jednym układem pierścieniowym poprzez O lub S, znamienny tym, że fenol lub tiofenol o wzorze lll
    186 720 w którym Z oznacza grupę OH lub SH a Rj,R2 i R3 mają znaczenia podane jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze IV
    NH
    L-A
    NH , . (IV) w którym A ma znaczenie podane jak w zastrz. 1 a L oznacza nukleofugową grupę odszczepialną, w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, acetonitryl lub w alkoholu takim jak metanol, etanol lub propanol w obecności zasady, zwłaszcza węglanu metalu, wodorotlenku metalu lub wodorku metalu, w temperaturze pomiędzy 0-140°C względnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, przy czym fenole lub tiofenole mogą być stosowane alternatywnie w postaci ich soli alkalicznych a jako nukleofugowe grupy odszczepialne stosuje się zwłaszcza halogen i korzystnie Br lub Cl.
    8. SposóS otsóbmywania związków o wzorze ooólnym I, w któiym A związanejest z co najmniej jednym układem pierścieniowym poprzez O lub S, znamienny tym, że fenol lub tiofenol o wzorze V,
    NH2 w którym Z ma wyżej podane enaczzniz, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VI, (VI) w którym A, R- R2, R3 i L mają podane znaczenia jak w zastrz. 1, w aprotononzw rozpuszczalniku takim jak dimety^^A^^nek, dimetyloformamid, acztonitral lub w alkoholu takim jak metanol, etanol lub propanol w obecności zasady, zwłaszcza węglanu metalu, wodorotlenku metalu lub wodorku metalu, w temperaturze pomiędzy 0-140°C względnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, przy czym fenole lub tiofenole mogą być stosowane alternatywnie w postaci ich soli, korzystnie alkalicznych, a jako nuklzofugown grupy odszcazpislnz stosuje się zwłaszcza chlorowiec i korzystnie Br lub Cl.
    9. SposóS otrzy myw;miy związzńw o wzorze ogólnom I zWcś lonych w za swi. a, zn amienny tym, że awidooksym o naorae ogólnym VII,
    186 720 (VII) w którym A i Rido R3 mają znaczenia podane jak w zastrz. 1, redukuje się, korzystnie na drodze katalitycznej, zwłaszcza w obecności Niklu-Raney'a, w obojętnym polarnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w niższym alkoholu, szczególnie korzystnie w metanolu, pod zwiększonym ciśnieniem, korzystnie pod ciśnieniem wynoszącym 5 barów (0,5 MPa).
    10. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związki o wzorze I określone w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4 i ich soli addycyjnych z kwasami, obok zwykłych substancji pomocniczych i nośników.
    11. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4 jako środków leczniczych.
    12. Zastosowanie według zastrz. 11 jako środków leczniczych o własnościach antagonistycznych receptorów LTB 44.
    13. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I, ich stereoizomerów, jak również ich soli addycyjnych z kwasami do wytwarzania środków leczniczych do terapeutycznego leczenia zapalenia stawów, astmy, przewlekłej zaporowej choroby płuc, jak przewlekłe zapalenia oskrzeli, łuszczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, chorób żołądka i jelit indukowanych niesteroidalnymi środkami przeciwzapalnymi, zwłóknienia torbielowatego, choroby Alzheimera, szoku, uszkodzeń po niedokrwieniu/reperfuzji, miażdżycy naczyń, stwardnienia rozsianego.
    Wynalazek dotyczy nowych pochodnych fenyloamidyny, sposobu ich wytwarzania, jak również ich zastosowania jako środków leczniczych.
    Fenyloamidyny według wynalazku odpowiadają wzorowi ogólnemu I, (I) w którym A oznacza ugrupowanie : X1-CmH2m-X2-, m oznacza liczbę całkowitą 2, 3, 4, 5 lub 6 lub
    X1 oznacza atom O,
    186 720
    X2 oznacza atom O,
    X 3 oznacza ugrupowanie -Xi-CmH 2„X4 oznacza ugrupowanie-CnH2n-Xi, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
    Ri oznacza grupę C5-C7-cykloalkilową, grupę CR4RćAt3, grupę C(CH3)2Ró;
    R2 oznacza atom H, grupę Ci-Cć-alkilową, grupę OH grupę O-(Ci-C ć)-alkilową;
    O-(C 1 -Cć)-alkilową;
    R 3 oznacza atom H, grupę Ci-Cć-alkilową
    R4 oznacza grupę Ci-Cć-alkilową, grupę CF3,
    R 5 oznacza grupę C1 -C 4-alkilową, grupę CF3 lub
    R4 i R5 mogą także razem oznaczać grupę Cf-Cć-alkilenową;
    Rć oznacza grupę CH2OH, grupę COOH, grupę OO(Ci-C4)-alkilową, grupę CONR9R10, grupę CH2NR9R10;
    R7 oznacza atom H,
    Rg oznacza atom H,
    R9 oznacza atom H, grupę Ci-Cć-alkilową, grupę fenylową grupę, fenylo-(Ci-Cćalkilową), grupę CORii, grupę cOORii, grupę CHO, grupę CONH2, grupę CONHRi grupę SO2-(Ci-C ć)-alkilową, grupę SO2-fenylową, przy czym pierścień fenylowy może być jednolub więcej razy podstawiony halogenem, grupą CF3, Ci-C4-alkilem, grupą OH, grupą C1-C4alkoksylową;
    Ri0 oznacza atom H lub grupę Ci-Cć-alkilową lub
    R9 i R10 razem mogą także oznaczać grupę C4-Cć-alkilenową;
    Rn oznacza grupę Ci-Cć-alkilową,
    Ar3 oznacza resztę fenylową ewentualnie podstawioną;
    ewentualnie w postaci poszczególnych optycznych izomerów, mieszanin poszczególnych enancjomerów lub racematów, jak również w postaci wolnych zasad lub odpowiednich kwasowych soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
    Korzystnymi są związki o wzorze ogólnym I, w którym A oznacza ugrupowanie XiCmH2m-X2-, m oznacza liczbę całkowitą 2, .. „
    Xi oznacza atom O; X2 oznacza
    X3 oznacza ugrupowanie XrCnH2n-, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
    X4 oznacza ugrupowanie-CnH2n-Xi, w którym n oznacza liczbę całkowitą i lub 2;
    Ri oznacza grupę Cs-C7-cykloalkilową, grupę CR4RsAr3, grupę C(CH3)2^;
    R2 oznacza atom H, grupę Ci-Cć-alkilową, grupę OH, grupę O-(Ci-Cć)-alkilową;
    R3 oznacza atom H, grupę Ci-Cć-alkilową,
    R4 oznacza grupę Ci-C 4-alkilową, grupę CF3,
    R5 oznacza grupę Ci-C4-alkilową, grupę CF3, lub
    R4 i R 5 mogą także razem oznaczać grupę C4-Cć-alkilenową;
    Rć oznacza grupę CH2OH, grupę COOH, grupę COO(Ci-C4)-alkilową, grupę
    CONR9RD, grupę CH2NR9R10;
    186 720
    R7 oznacza atom H,
    Rs oznacza atom H,
    R9 oznacza atom H, grupę Ci-C6-alkilową;
    Rio oznacza atom H lub grupę Ci-C6-alkilową lub
    R9 i Rn razem mogą także oznaczać grupę C4-C6-alkilznową;
    Ar3 oznacza resztę fenylową ewentualnie podstawioną, ewentualnie w postaci poszczególnych optycznych izomerów, mieszanin poszczególnych enancjomerów lub racematów, jak również w postaci wolnych zasad lub odpowiednich kwasowych soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
    Korzystnymi są związki o wzorze ogólnym t, w którym A oznacza
    Xi oznacza atom O;
    Χ3 oznacza ugrupowanie -Xi-CH2-;
    X oznacza ugrupowanie - CH2-Xi,
    R1 oznacza grupę C5-C7-cykloalkilową, grupę CR4R5AJ3, grupę C(CH3)2Rć;
    R2 oznacza atom H, grupę OH, grupę O-(Ci-C6)-alkilową;
    R3 oznacza atom H;
    R4 oznacza grupę CH3,
    R5 oznacza grupę CH3 tub
    R4 i R5 mogą także razem oznaczać grupę CE-CE-alkilenow^ą;
    Ró oznacza grupę CH2OH, grupę COOH, grupę COO(Ci-C4)-alkilową, grupę CONR9R0 grupę CH2NR9R10;
    R7 oznacza atom H;
    Rs oznacza atom H;
    R9 oznacza atom H, grupę Ci-Cć-alkilową;
    R10 oznacza atom H lub grupę Ci-Cć-alkilową lub
    R9 i R10 razem mogą także oznaczać grupę C4-C6-alkilenową;
    An oznacza ewentualnie jedno lub wielokrotnie podstawioną grupą OH lub grupą OH i grupą C i-Ce-alkilową resztę fenylową; ewentualnie w postaci poszczególnych optycznych izomerów, mieszanin poszczególnych enancjomerów lub racematów, jak również w postaci wolnych zasad lub odpowiednich kwasowych soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
    Szczególnie korzystnymi są związki o wzorze l, którymi są związki o wzorze
    NH2 ewentualnie również w postaci wolnych zasad lub odpowiednich kwasowych soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
    O ile nie podano w poszczególnych danych objaśnieniach innych znaczeń, ogólne definicje stosowane są w następującym sensie:
    186 720
    Grupa Ci-C4-alkilowa, Ci-Có-alkilowa względnie Ci-Cg-alkilowa oznaczają rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę węglowodorową o i -4 lub 6 względnie 8 atomach węgla, która może być podstawiona jedno- lub wielokrotnie atomem(atomami)chlorowca, zwłaszcza fluoru, które mogą być takie same lub różne.
    Jako przykłady tych grup można wymienić: metyl, etyl, propyl, i-metyloetyl (izopropyl), nbutyl, i-metylopropyl, 2-metylopropyl, i,i-dimetyloetyl, pentyl, i-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3metylobutyl, 1,1 -dimetylopropyl, 1,2 -dimetylopropyl, 2,2 -dimetylopropyl, 1 -etylopropyl, heksyl, 1 metylopentyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, 4-metylopentyl, i,i-dimetylobutyl, i,2-dimetylobutyl, i,3-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 1 -etylobutyl, 2-etylo butyl, 1,12-trimetylopropyl, 1,2,2-trimetylopropyl, 1 -etylo-1 -metylopropyl i I-etylo-2-metylo propyl. Korzystnymi są o ile nie wskazano inaczej reszty niższego alkilu zawierające I-4 atomów węgla takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, 1 -metylopropyl, 2-metylopropyl lub 1,1 -dimetyloetyl.
    Aryl oznacza ogólnie aromatyczną resztę zawierającą ó-I0 atomów węgla - także w układach, przy czym grupa aromatyczna może być podstawiona jedno- lub wielokrotnie niższą grupą alkilową (grupami alkilowymi), grupą trifluorometylową (grupami trifluorometylowymi), grupą cyjanową (grupami cyjanowymi), grupą alkoksylową (grupami alkoksylowymi), grupą nitrową (grupami nitrowymi), grupą aminową (grupami aminowymi) i/lub jednym lub wieloma atomami chlorowca, które mogą być takie same lub różne.
    Korzystną grupą arylową jest reszta fenylowa ewentualnie podstawiona, przy czym korzystnymi podstawnikami są: halogen taki fluor, chlor lub brom oraz grupa hydroksylowa. Aralkil oznacza resztę arylową związaną przez łańcuch alkilenowy o 7 do I4 atomach węgla, przy czym grupa aromatyczna może być podstawiona jedną lub kilkoma niższymi grupami alkilowymi, grupą lub grupami alkoksylowymi, grupą lub grupami nitrowymi, grupą lub grupami aminowymi i/lub jednym lub wieloma atomami chlorowca, które mogą być takie same lub różne.
    Korzystne są reszty aralkilowe o i -6 atomach węgla w części alifatycznej i 6 atomach węgla w części aromatycznej.
    Jako korzystne reszty aralkilowe można wymienić, o ile nie wskazano inaczej grupę benzylową, fenetylową i fenylopropylową względnie 2-fenylo-izo-propylową.
    Grupa alkoksy oznacza związaną przez atom tlenu prostołańcuchową lub rozgałęzioną resztę węglowodorową o I-8 atomach węgla. Korzystną jest niższa reszta alkoksylowa o I-3 atomach węgla. Szczególnie korzystna jest grupa metoksylowa.
    Grupa amino- o ile nie wskazano inaczej oznacza funkcję NH2, która może być ewentualnie podstawiona jedną lub dwoma grupami Ci-Cg-alkilowymi, arylowymi lub aralkilowymi, które mogą być takie same lub różne.
    Grupa alkiloamino oznacza przykładowo grupę: metyloaminową, etyloaminową propyloaminową 1 -metylenoetyloaminową, butyloaminową, 1 -metylopropyloaminową 2-me-tylopropylo aminową lub i,i-dimetyloetyloaminową. Grupa dialkiloamino oznacza przykładowo grupę: dimetyloaminową dietyloaminową, dipropyloaminową dibutyloaminową di-(i-metyloetylo)aminową, di(i-metylopropylo)-aminową, di-2-metylopropyloaminową, etylometyloaminową metylopropyloaminową.
    Grupa cykloalkilową oznacza nasyconą lub nienasyconą cykliczną resztę węglowodorową o 5-9 atomach węgla, która ewentualnie może być podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, zwłaszcza fluoru, przy czym podstawniki te mogą być takie same lub różne.
    Korzystnymi są cykliczne reszty węglowodorowe o 3-ó atomach węgla.
    Jako przykłady tych grup można wymienić grupy: cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cyklopentenylową, cykloheksylową, cykloheksenylową, cykloheptylową cykloheptenylową, cykloheptadienylową, cyklooktylową, cyklooktenylową, cyklooktadienylową lub cyklononynylową.
    Heteroaryl oznacza pierścień 5 do 6 członowy, który może zawierać jako heteroatom atom tlenu, siarki i/lub azotu i do którego może być dokondensowany dalszy aromatyczny pierścień. Korzystnymi są 5- lub 6-cio członowe aromatyczne pierścienie, zawierające atom tlenu, atom siarki i/lub do dwóch atomów azotu i które ewentualnie są skondensowane z pierścieniem benzenowym.
    186 720
    Jako szczególne heterocykliczne układy można wymienić przykładowo: akrydynyl, akrydonyl, alkilopirydynyl, antrachinonyl, ascorbyl, azaazulenyl, azabenzoantracenyl, azabenzoantrenyl, azachryzenyl, azacykloazynyl, azaindolil, azanaftacenyl, azanaftalenyl, azaprenyl, azatrifenylenyl, azepinyl, azynoindolil, azynopirolil, benzoakrydynyl, benzoazapinyl, benzofiiryl, benzonaftyrydynyl, benzopiranonyl, benzopiranyl, benzopironyl, benzochinolinyl, benzochinolizynyl, benzotiepinyl, benzotiofenyl, benzyloizochinolinyl, bipirydynyl, butyrolaktonyl, kaprolaktamyl, karbazolil, karbolinyl, katechinyl, chromenopironyl, chromonopiranyl, kumarynyl, kumaronyl, dekahydrochinolinyl, dekahydrochinolonyl, diazaantracenyl, diazafenantrenyl, dibenzoazapinyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl, dichromylenyl, dihydrofuranyl, dihydroizokumarynyl, dihydroizochinolinyl, dihydropiranyl, dihydropirydynyl, dihydropirydonyl, dihydropironyl, dihydrotiopiranyl, diprylenyl, dioksantylenyl, oenantolaktamyl, flavanyl, flavonyl, fluoranyl, fluoresceinyl, furanodionyl, furanochromanyl, furanonyl, fitranochinolinyl, furanyl, furopiranyl, furopironyl, heteroazulenyl, hexahydropirazynoizochinolinyl, hydrofuranyl, hydrofuranonyl, hydroindolil, hydropiranyl, hydropirydynyl, hydropirolil, hydrochinolinyl, hydrotiochromenyl, hydrotiofenyl, indolizydynyl, indolizynyl, indolonyl, izatynyl, izatogenyl, izobenzofurandionyl, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoflawonyl, izoindolinyl, izoindolobenzazapinyl, izoindolil, izochinolinyl, izochinuklidynyl, laktamyl, laktonyl, maleimidyl, monoazabenzonaftenyl, naftalenyl, naftoimidazopirydyndionyl, naftoindolizynodionyl, naftodihydropiranyl, naftofuranyl, naflyrydynyl, oksepinyl, oksindolilyl, oksolenyl, perhydroazolopirydynyl, perhydroindolil, fenantrachinonyl, ftalidoizochinolinyl, ftalimidyl, ftalonyl, piperydynyl, piperydonyl, prolinyl, parazynyl, piranoazynyl, piranoazolyl, piranopirandionyl, piranopirydynyl, piranochinilinyl, piranopirazynyl, piranyl, pirazolopirrydynyl, pirydynotionyl, pirydynonaftalenyl, pirydynopirydynyl, pirydynyl, pirydokolinyl, pirydoindolil, pirydopirydynyl, pirydopirymidynyl, pirydopirolil, pirydochinolinyl, pironyl, pirokolinyl, pirolidynyl, pirolizydynyl, pirolizynyl, pirolodioazynyl, pirolonyl, pirolopirymidynyl, pirolochinolonyl, pirolil, chinakrydonyl, chinolinyl, chinolizydynyl, chinolizynyl, chinolonyl, chinuklidynyl, rodaminyl, spirokumaranyl, sukcynimidyl, sulfolanyl, sulfolenyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl tetrahydropiranyl, tetrahydropirydynyl, tetrahydrotiapiranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopiranonyl, tetrahydrotiopiranyl, tetronyl, tiafenyl, tiachromanyl, tiadekalinyl, tianaflenyl, tiapiranyl, tiapironyl, tiazolopirydynyl, tienopirydynyl, tienopirolil, tienotiofenyl, tiepinyl, tiochromenyl, tiokumarynyl, tiopiranyl, triazaantracenyl, triazynoindolil, triazolopirydynyl, tropanyl, ksantenyl, ksantonyl, ksantydrolyl, adeninyl, alloksanyl, alloksazynyl, antranilyl, azabenzoantrenyl, azabenzonaftenyl, azanaftacenyl, azafenoksyazynyl, azapurynyl, azynyl, azoloazynyl, azolyl, kwas barbiturowy, benzazynyl, benzimidazolotionyl, benzimidazolonyl, benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzocinnolinyl, benzodiazocinyl, benzodioksolanyl, benzodioksolil, benzopirydazynyl, benzotiazepinyl, benzotiazynyl, benzotiazolil, benzoksazynyl, benzoksazolinonyl, benzoksazolil, cinnolinyl, depsidynyl, diazafenantrenyl, diazepinyl, diazynyl, dibenzoksazepinyl, dihydrobenzimidazolii, dihydrobenzotiazynyl, dihydrooksazolil, dihydropirydazynyl, dihydropirymidynyl, dihydrotiazynyl, dioksanyl, dioksenyl, dioksepinyl, dioksinonyl, dioksolanyl, dioksolonyl, dioksopiperazynyl, dipirymidopirazynyl, ditiolanyl, ditiolenyl, ditiolil, flavinyl, furopirymidynyl, glycocoamidynyl, guaninyl, hexahydropirazynoizochinolinyl, hexahydropirydazynyl, hydantoinyl, hydroimidazolil, hydroparazynyl, hydropirazolil, hydropirydazynyl, hydropirymidynyl, imidazolinyl, imidazolil, imidazochinazolinyl, imidazotiazolil, indazolobenzopirazolil, indoksazenyl, inozinyl, izoalloksazynyl, izotiazolil, izoksazolidynyl, izoksazolinonyl, izoksazolinyl, izoksazolonyl, izoksazolil, lumazynyl, metylotyminyl, metylouracylyl, morfolinyl, naftimidazolil, oroticyl, oksatianyl, oksatiolanyl, oksazinonyl, oksazolidiononyl, oksazolidynyl, oksazolidonyl, oksazolinonyl, oksazolinyl, oksazolonyl, oksazolopirymidynyl, oksazolil, perhydrocinnolinyl, perhydropiroloazynyl, perhydropirolotiazynyl, perhydrotiazinonyl, perimidiyyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatynyl, fenoksazynyl, fenoksazonyl, ftalazynyl, piperazyndionyl, piperazynodionyl, polychinoksalinyl, pterydynyl, pterynyl, purynyl, pyrazynyl, pirazolidynyl, pirazolidonyl, pirazolinonyl, parazolinyl, pirazolobenzodiazepinyl, pirazolonyl, pirazolopirymidynyl, pirazolotriazynyl, pirazolyl, pirydazynyl, pirydazonyl, pirydopirazynyl, pirydopirymidynyl, pirymidynotionyl, pirymidynyl, pirymidionyl, pirymidioazepinyl, pirymidoptarydynyl, pirolobanzodiazapinyl, pirolodiazynyl,
    186 720 pirolopirymidynyl, chinazolidynyl, chinazolinonyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, sultamyl, sultinyl, sultonyl, tetrahydrooksazolil, tetrahydropirazynyl, tetrahydropirydazynyl, tetrahydrochinoksalinyl, tetrahydrotiazolil, tiazepinyl, tiazynyl, tiazolidinonyl, tiazolidinyl, tiazolinonyl, tiazolinyl, tiazolobenzimidazolil, tiazolil, tienopirymidynyl, tiazoloidinonyl, tyminyl, triazolopirymidynyl, uracylyl, ksantynyl, ksylitolyl, azabenzonafenyl, benzofuroksanyl, benzotiadiazynyl, benzotiazepinonyl, benzotriazolil, benzoksadiazynyl, dioksadiazynyl, ditiadiazolil, ditiazolil, furazanyl, furoksanyl, hydrotriazolil, hydroksytrizynyl, oksadiazynyl, oksadiazolył, oksatiazynonyl, oksatriazolil, pentazynyl, pentazolil, petrazynyl, polyoksadiazolił, sydonyl, tetraoksanyl, tetrazepinyl, tetrazynyl, tetrazolil, tiadiazynyl, tiadiazolynyl, tiadiazolil, tiadioksazynyl, tiatriazynyl, tiatriazolil, tiatriazolil, triazepinyl, triazynoindolil, triazynyl, triazolinodionyl, triazolinyl, triazolil, trioksanyl, trifenodioksazynyl, trifenoditiazynyl, tritiadiazepinyl, tritianyl lub trioksolanyl.
    Jako szczególnie korzystne reszty heteroarylowe przykładowo można wymienić: tienyl, furyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, chinolil, izochinolil, chinazolil, chinoksalil, tiazolil, benzotiazolil, izotiazolil, oksazolil, benzoksazolil, izoksazolil, imidazolil, benzimidazolil, pirazolil i indolil.
    Nowe związki mogą być otrzymywane następującymi konwencjonalnymi sposobami: 1. Reakcja imidoestrów o wzorze II,
    NN or (lub SR) w którym R1do R4 A i B mają wyżej wskazane znaczenie i R korzystnie oznacza resztę CrCó-alkilową lub benzylową (przy czym fachowiec w pożądanych przypadkach może zastosować także pochodną innego alkoholu) i amoniaku. Reakcję prowadzi się celowo w organicznym rozpuszczalniku w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, zwłaszcza pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą około 100°C względnie temperaturą wrzenia, o ile ta jest niższa. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są polarne rozpuszczalniki takie jak metanol, etanol, propanole.
    Przy licznych kwasostabilnych substratach reakcja może przebiegać zamiast poprzez imidoester także poprzez odpowiedni imidochlorek.
    2. Do wytwarzania związzów o vworze I, rz którym podstawnik A związany jeat z co najmniej jednym układem pierścieni przez O lub S:
    Reakcja:
    (a) fenolu lub tiofenolu o wzorze III, (III) w którym Z oznacza grupę OH lub SH i R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie ze związkiem o wzorze ogólnym IV,
    186 720
    NH
    NH (IV) w którym podstawnik A ws wyżej podane znaczenie s L oznacza nukleofugową grupę odsazonpiaIną względnie (b) Fenolu hlb tiofencdu o wzowze V,
    NH2 (V) w którym Z ma wyżej podane znaczenie ze związkiem o wooroe VI, (VI) w którym A, R-, R2, R3 i L mają wyżej podane znaczenis
    Reakcją przebiega w aprotonowyw rozpuszczalniku takim jsk: diwetzIosbIfotIenek, dimetyloformamid, acntonitryl lub w alkoholach takich jak: metanol, etanol lub propanol, w obecności dodatku zasady (węglany metali, wodorotlenki metali, wodorki metali) w temperaturach pomiędzy około 0 -140°C względnie temperaturą wrzenis mieszaniny reakcyjnej.
    Fenole Iub tiofenole mogą być stosowane także w postaci soli takich jak sole alkaliczne.
    Jsko nbkIeofbmown grupy odszczepislne odpowiednie są np. ątowz halogenu, takie jsk atomy bromu lub chloru.
  3. 3. R^<^lbl^<zj^ amidooksymu o wzorze VII, w którym A i Rido R3 mają onαzoeniα wyżej podane.
    Dla etapu redukcji awidookszwu odpowiednie jest katalityczne uwodornienie, zwłaszcza z Niklem-Rsne/s w niższym alkoholu np. metanolu. Celowym jest rozpuszczenie amidooksymu o wzorm Vu w metanolu przy dodatku nzIizaonej ilości takiego kwasu, którego sól jest pożądanym produktem końcowym i uwodornianie w temperaturze pokojowej przy nienielkiw ciśnieniu np. około 5 barów (0,5 MPa) aż do zakończenia wchłaniania wodoru.
    Substraty mogą być nytwąroαne zwykłymi sposobami ze znanych związków.
    Tsk więc substrsly dla sposobu - mogą być wytwarzane z odpowiednich nitryli w reakcji z HCl poprzez etap iwidozaIorku względnie bezpośrednio w reakcji z np. alkoholami C--C6 względnie alkoholem bnnayIowyw w obecności kwasu takiego jsk HCl.
    186 720
    Również reakcja nitryli z H2S w rozpuszczalniku takim jak pirydyna lub dimetyloformamid, w obecności zasady takiej jak trietyloamina i w końcu alkilowanie względnie benzylowanie prowadzi do związków o wzorze II.
    Wychodząc z amidów kwasów karboksylowych odpowiadających związków o wzorze II, dochodzi się również do związków o wzorze II w reakcji z solą trialkilooksoniową taką jak tetrafluoroboran trietylooksoniowy, w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, tetrahydrofuran Iub dioksan, w temperaturze pomiędzy 0 - 50°C, zwłaszcza w temperaturze pokojowej.
    Do wytwarzania substratów o wzorze ogólnym VII mogą służyć także reakcje odpowiednich amidooksymów w miejsce amidyn, analogicznie do sposobu 1 Iub 2; przez analogię Iub reakcję odpowiednich nitryli, z których w końcu w reakcji addycji z hydroksyloaminą otrzymuje się substraty o wzorze ogólnym VII.
    Stwierdzono, że związki o wzorze I odznaczają się wielorakimi możliwościami zastosowania w dziedzinie terapeutycznej. Przede wszystkim są to pewne możliwości zastosowania, w których istotną rolę odgrywają własności anatagonistyczne receptorów LTB4. Szczególnie można wymienić: zapalenie stawów, astmę, przewlekła zaporowa, choroba płuc, łuszczyca, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroby żołądka lub jelit indukowane niesteroidalnymi środkami przeciwzapalnymi, zwłóknienie torbielowate, choroba Alzheimera, wstrząs, uszkodzenia po niedokrwieniu/reperfuzji, miażdżyca naczyń, stwardnienie rozsiane.
    Kolejnym przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający związki o wzorze l określone powyżej i ich sole addycyjne z kwasami, obok zwykłych substancji pomocniczych i nośników.
    Nowe związki mogą być stosowane do leczenia chorób lub stanów, w których istotne jest przechodznie komórek z krwi przez śródblonek naczyń do tkanek (np. przerzuty) lub choroby i stany, w których połączenie LTB4 lub innej cząsteczki (przykładowo 12-ΗΕΊΈ) z receptorem LTB4 ma wpływ na proliferację komórek (przewlekła białaczka szpikowa).
PL96327171A 1995-12-13 1996-12-11 Pochodne fenyloamidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków leczniczych PL186720B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19546452A DE19546452A1 (de) 1995-12-13 1995-12-13 Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1996/005529 WO1997021670A1 (de) 1995-12-13 1996-12-11 Neue phenylamidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327171A1 PL327171A1 (en) 1998-11-23
PL186720B1 true PL186720B1 (pl) 2004-02-27

Family

ID=7779950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96327171A PL186720B1 (pl) 1995-12-13 1996-12-11 Pochodne fenyloamidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków leczniczych

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6127423A (pl)
EP (1) EP1015421B1 (pl)
JP (1) JP4334016B2 (pl)
KR (1) KR100475207B1 (pl)
CN (1) CN100366606C (pl)
AR (1) AR005034A1 (pl)
AT (1) ATE263144T1 (pl)
AU (1) AU716473B2 (pl)
BG (1) BG64020B1 (pl)
BR (1) BR9611949A (pl)
CO (1) CO4750814A1 (pl)
CZ (1) CZ291860B6 (pl)
DE (2) DE19546452A1 (pl)
DK (1) DK1015421T3 (pl)
EE (1) EE04371B1 (pl)
ES (1) ES2218609T3 (pl)
HK (1) HK1016575A1 (pl)
HR (1) HRP960583B1 (pl)
HU (1) HUP9903733A3 (pl)
IL (2) IL123900A0 (pl)
MX (1) MX9803672A (pl)
MY (1) MY120683A (pl)
NO (1) NO311353B1 (pl)
NZ (1) NZ325235A (pl)
PE (1) PE23198A1 (pl)
PL (1) PL186720B1 (pl)
PT (1) PT1015421E (pl)
RS (1) RS49503B (pl)
RU (1) RU2184726C2 (pl)
SI (1) SI1015421T1 (pl)
SK (1) SK282212B6 (pl)
TR (1) TR199801039T2 (pl)
TW (1) TW438746B (pl)
UA (1) UA57013C2 (pl)
WO (1) WO1997021670A1 (pl)
ZA (1) ZA9610460B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19637123A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyranosidderivate
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
US6635668B1 (en) * 1998-07-22 2003-10-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Imidazoline receptor binding compounds
TR200101744T2 (tr) 1998-12-14 2001-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilglisin türevleri.
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
US6528491B2 (en) 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
US6489359B2 (en) 2000-10-24 2002-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Sulphoxybenzamides
MXPA03006328A (es) * 2001-01-16 2004-04-05 Boehringer Ingelheim Pharma Uso de antagonista de ltb4 para tratamiento y/o prevencion de enfermedades causadas por aumento de expresion de genes de mucina.
CN1298316C (zh) * 2001-07-14 2007-02-07 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 含有ltb4拮抗剂的药物制剂
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
EP1420773A1 (en) * 2001-08-31 2004-05-26 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
RS20050390A (en) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
CN110869362A (zh) * 2017-05-12 2020-03-06 国立研究开发法人理化学研究所 A类gpcr结合性化合物改性体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
CZ287209B6 (en) * 1992-02-05 2000-10-11 Boehringer Ingelheim Kg Amidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
DE4309285A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff

Also Published As

Publication number Publication date
ES2218609T3 (es) 2004-11-16
AU1369997A (en) 1997-07-03
SK282212B6 (sk) 2001-12-03
NZ325235A (en) 2000-01-28
CZ183698A3 (cs) 1998-11-11
HUP9903733A2 (hu) 2000-03-28
SK77098A3 (en) 1998-11-04
ZA9610460B (en) 1998-06-10
HK1016575A1 (en) 1999-11-05
DE19546452A1 (de) 1997-06-19
SI1015421T1 (en) 2004-06-30
EE04371B1 (et) 2004-10-15
CN100366606C (zh) 2008-02-06
EP1015421A1 (de) 2000-07-05
DE59610963D1 (de) 2004-05-06
HRP960583B1 (en) 2002-02-28
BR9611949A (pt) 1999-03-30
AU716473B2 (en) 2000-02-24
DK1015421T3 (da) 2004-07-05
CN1204315A (zh) 1999-01-06
TR199801039T2 (xx) 1998-08-21
MX9803672A (es) 1998-09-30
ATE263144T1 (de) 2004-04-15
NO982708D0 (no) 1998-06-12
JP4334016B2 (ja) 2009-09-16
NO982708L (no) 1998-06-12
PL327171A1 (en) 1998-11-23
MY120683A (en) 2005-11-30
EE9800145A (et) 1998-10-15
NO311353B1 (no) 2001-11-19
JP2000502333A (ja) 2000-02-29
PE23198A1 (es) 1998-05-13
IL123900A0 (en) 1998-10-30
BG102395A (en) 1999-01-29
WO1997021670A1 (de) 1997-06-19
YU63696A (sh) 1999-07-28
CO4750814A1 (es) 1999-03-31
US6127423A (en) 2000-10-03
IL123900A (en) 2006-07-05
RU2184726C2 (ru) 2002-07-10
HRP960583A2 (en) 1998-02-28
RS49503B (sr) 2006-10-27
HUP9903733A3 (en) 2000-07-28
PT1015421E (pt) 2004-08-31
EP1015421B1 (de) 2004-03-31
AR005034A1 (es) 1999-04-07
KR19990072100A (ko) 1999-09-27
BG64020B1 (bg) 2003-10-31
UA57013C2 (uk) 2003-06-16
CZ291860B6 (cs) 2003-06-18
KR100475207B1 (ko) 2005-09-02
TW438746B (en) 2001-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186720B1 (pl) Pochodne fenyloamidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków leczniczych
ES2329130T3 (es) Compuestos de piperazina como inhibidores de taquicininas.
TWI258476B (en) Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
BR122012009534B1 (pt) 4-[2-(4-metil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperidina, seu uso e composição farmacêutica compreendendo o referido composto
CA2671943A1 (en) Compounds having both angiotensin ii receptor antagonism and ppary activating activities
TW419464B (en) Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives as medicaments
EP0674619A1 (en) Tryptamine analogues as 5-ht 1?-like agonists
AU2013291617B2 (en) Carbamate/urea derivatives
KR20080023732A (ko) 인돌릴말레이미드 유도체
EP1771418A2 (en) Large conductance calcium-activated k channel opener
WO2004111003A1 (en) Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
HUT73526A (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same
PT91574B (pt) Processo para a preparacao de n-cicloalquil-benzilaminas a,a-di-substituidas uteis como medicamentos
NO180195B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av heksahydroazepinderivater
WO2014047707A1 (pt) Compostos heteroaromáticos, processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica
ES2226794T3 (es) Nuevos derivados de la morfolina, procedimiento para su preparacion y compuestos farmaceuticos que los contienen.
CZ357690A3 (en) Diamides of n,n&#39;-bis-/alkoxyalkyl/-pyridine-2,4-dicarboxylic acid, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
SK3962001A3 (en) Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments
JPH04308557A (ja) アルキルアミノアルキルアミン−および−エーテル化合物、その製造方法、およびそれを含有する胃腸管の鎮痙用の医薬
CN117384091B (zh) 一类酰胺衍生物、合成方法及用途
CA2253156A1 (en) Arylacetic amide derivative or salt thereof, and pharmaceutical comprising it
WO2010072144A1 (zh) 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物、包含该衍生物的药物组合物及其应用
US3943254A (en) Beta-adrenergic antagonists
JPH0577652B2 (pl)
TWI310765B (en) Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091211