KR19990072100A - 신규한 페닐아미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의용도 - Google Patents

신규한 페닐아미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의용도 Download PDF

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라우딘 디터,클래스 하인츠-게르트
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Abstract

본 발명은 신규한 페닐아미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 페닐아미딘은 화학식 I에 상응한다.
화학식 I

Description

신규한 페닐아미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도
본 발명은 신규한 페닐아미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 페닐아미딘은 임의로 개별적인 광학 이성질체, 개별적인 거울상 이성질체 또는 라세미체의 혼합물 및 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산을 가진 상응하는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물이다.
상기식에서,
A는 X1-CmH2m-X2-이며(이때 m은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이다) 또는이고;
X1은 O, NH 또는 NCH3이며;
X2는 O, NH, NCH3또는이고;
X3은 X1-CnH2n(이때 n은 정수 1 또는 2이다)이며;
X4는 Cn-H2n-X1(이때 n은 정수 1 또는 2이다)이고;
R1은 C5-7-사이클로알킬, Ar1, OAr1, CH2-Ar2, CR4R5Ar3, C(CH3)2R6이며;
R2는 H, C1-6-알킬, OH, 할로겐, O-(C1-6)-알킬이고;
R3은 H, C1-6-알킬이며;
R4는 C1-4-알킬, CF3, CH2OH, COOH, COO(C1-4)-알킬이고;
R5는 H, C1-4-알킬, CF3이거나,
R4및 R5는 또한 함께 C4-6-알킬렌 그룹을 형성할 수 있고;
R6은 CH2OH, COOH, COO(C1-4)-알킬, CONR9R10, CH2NR9R10이며;
R7은 H, 할로겐, OH, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
R8은 H, 할로겐, OH, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이며;
R9는 H, C1-6-알킬, 페닐, 페닐-(C1-6-알킬), COR11, COOR11, CHO, CONH2, CONHR11, SO2-(C1-6-알킬), SO2-페닐이며, 이때 페닐 환은 할로겐, CF3, C1-4-알킬, OH, C1-4-알콕시에 의해 일- 또는 다중-치환될 수 있고,
R10은 H 또는 C1-6-알킬이거나,
R9및 R10은 함께 C4-6알킬렌 그룹을 나타낼 수 있으며;
R11은 C1-6-알킬, C5-7-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴-(C1-6-알킬)이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 Cl, F, CF3, C1-4-알킬, OH 또는 C1-4-알콕시에 의해 일- 또는 다중-치환될 수 있고;
Ar1은 임의로 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹으로, 비치환된 페닐 그룹 및 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시에 의해 일-치환되는 페닐 그룹은 제외되고;
Ar2는 임의로 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹으로, 비치환된 페닐 그룹은 제외되며;
Ar3은 임의로 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹이고;
단, R1은 C1-4-알킬렌 단위를 통해 결합된 비치환된 페닐 그룹일 수는 없다.
화학식 I에 따른 바람직한 화합물은,
A는 X1-Cm-H2m-X2(이때 m은 정수 2이다) 또는이고;
X1은 O이며;
X2는이고;
X3은 X1-CnH2n(이때 n은 정수 1 또는 2이다)이며;
X4는 CnH2n-X1(이때 n은 정수 1 또는 2이다)이고;
R1은 C5-7-사이클로알킬, Ar1, OAr1, CH2-Ar2, CR4R5Ar3, C(CH3)2R6이며;
R2는 H, C1-6-알킬, OH, Cl, O-(C1-6)-알킬이고;
R3은 H, C1-6-알킬이며;
R4는 C1-4-알킬, CF3, CH2OH이고,
R5는 H, C1-4-알킬, CF3, CH2OH이거나,
R4및 R5는 함께 또한 C4-6-알킬렌 그룹을 형성할 수 있으며;
R6은 CH2OH, COOH, COO(C1-4)알킬, CONR9R10, CH2NR9R10이고;
R7은 H, F, Cl, Br, OH, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이며;
R8은 H, F, Cl, Br, OH, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
R9는 H, C1-6-알킬이며,
R10은 H 또는 C1-6-알킬이거나,
R9및 R10은 함께 또한 C4-6-알킬렌 그룹을 나타낼 수 있으며;
Ar1은 임의로 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹으로, 비치환된 페닐 그룹 및 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시에 의해 일-치환되는 페닐 그룹은 제외되고;
Ar2는 임의로 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹으로, 비치환된 페닐 그룹은 제외되며;
Ar3은 임의로 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹이며;
단, R1은 C1-4-알킬렌 단위를 통해 결합된 비치환된 페닐 그룹이 아닌, 화학식 I의 화합물, 및 임의로, 이의 개별적인 광학 이성질체, 개별적인 거울상 이성질체 또는 라세미체의 혼합물 및 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 상응하는 산 부가염 형태의 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은,
A는이고;
X1은 O이며;
X3은 X1-CH2이고;
X4는 CH2-X1이며;
R1은 C5-7-사이클로알킬, Ar1, OAr1, CH2-Ar2, CR4R5Ar3, C(CH3)2R6이고;
R2는 H, OH, O-(C1-6)-알킬이며;
R3은 H이고;
R4는 CH3, CH2OH이며,
R5는 H, CH3, CH2OH이거나,
R4및 R5는 함께 또한 C4-6-알킬렌 그룹을 나타낼 수 있으며;
R6은 CH2OH, COOH, COO(C1-4)-알킬, CONR9R10, CH2NR9R10이고;
R7은 H이며;
R8은 H이고;
R9는 H, C1-6-알킬이며,
R10은 H 또는 C1-6-알킬이거나;
R9및 R10은 함께 또한 C4-6-알킬렌 그룹을 나타낼 수 있으며;
Ar1은 임의로 하이드록시 또는 하이드록시 및 C1-6-알킬에 의해 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹이고;
Ar2는 임의로 하이드록시 또는 하이드록시 및 C1-6-알킬에 의해 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹이며;
Ar3은 임의로 하이드록시 또는 하이드록시 및 C1-6-알킬에 의해 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹인, 임의로 개별적인 광학 이성질체, 개별적인 거울상 이성질체의 혼합물 또는 라세미체의 혼합물 및 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 상응하는 산 부가염의 형태의 화합물이다.
특별한 언급이 없는 한, 일반 정의는 하기와 같다:
C1-4-알킬, C1-6-알킬 및 C1-8-알킬은 각각 일반적으로 하나이상의 할로겐 원자, 바람직하게 염소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 서로에 대해 동일하거나 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 4 또는 1 내지 8개의 측쇄 또는 직쇄형 탄화수소 그룹을 나타낸다. 하기 탄화수소 그룹은 예를 들어 언급하는 것이다:
메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로틸, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필. 특별히 명시되지 않는 한, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸 같은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹이 바람직하다.
일반적으로 아릴은 방향족 그룹이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 하나이상의 저급 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 및/또는 하나이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 6 내지 10의 방향족 그룹을 나타내며; 바람직한 아릴 그룹은 임의로 치환된 페닐 그룹이며, 바람직한 치환기는 할로겐(불소, 염소 또는 브롬) 및 하이드록실이다.
일반적으로 아르알킬은 알킬렌 쇄를 통해 결합된 C7-14-아릴 그룹을 나타내며, 이때 방향족 그룹은 하나이상의 저급 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 및/또는 하나이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 지방족 부분에서 탄소수 1 내지 6을 갖고 방향족 부분에서 탄소수 6을 갖는 아르알킬 그룹이 바람직하다.
특별한 언급이 없는 한, 바람직한 아르알킬 그룹은 벤질, 펜에틸 및 페닐프로필 또는 2-페닐-이소프로필이다.
일반적으로 알콕시는 산소 원자를 통해 결합하는 직쇄형 또는 측쇄형 C1-8-탄화수소 그룹이다. 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹이 바람직하다. 특히 메톡시 그룹이 바람직하다.
특별한 언급이 없는 한, 아미노는 임의로 동일하거나 상이할 수 있는 하나이상의 C1-8-알킬, 아릴 또는 아르알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 NH2작용기이다.
알킬아미노는 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 1-메틸렌-에틸아미노, 부틸아미노, 1-메틸프로필아미노, 2-메틸프로필아미노 또는 1,1-디메틸에틸아미노를 나타낸다.
디알킬아미노는 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디-(1-메틸에틸)아미노, 디-(1-메틸프로필)아미노, 디-2-메틸프로필아미노, 에틸메틸아미노 또는 메틸프로필아미노이다.
일반적으로 사이클로알킬은 임의로 하나의 할로겐 원자 또는 동일하거나 상이할 수 있는 다수의 할로겐 원자, 바람직하게 불소에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 5 내지 9의 포화된 또는 불포화된 사이클릭 탄화수소 그룹이다. 탄소수 3 내지 6개의 사이클릭 탄화수소 그룹이 바람직하다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 사이클로옥타디에닐 및 사이클로노니닐이 있다.
상기 정의의 범위 내에서, 헤테로아릴은 일반적으로 헤테로원자로서 산소, 황 및/또는 질소를 포함할 수 있고, 다른 방향족 환에 융합할 수 있는 5- 또는 6-원 환을 나타낸다. 산소, 황 및/또는 두 개 이하의 질소 원자를 포함하고 임의로 벤조축합된(benzocondensed) 5- 또는 6-원 방향족 환이 바람직하다.
특별한 헤테로사이클릭 계의 예는 하기를 포함한다:
아크리디닐, 아크리도닐, 알킬피리디닐, 안트라퀴노닐, 아스코르빌, 아자아줄레닐, 아자벤즈안트라세닐, 아자벤즈안트레닐, 아자크리세닐, 아자사이클아지닐, 아자인돌릴, 아자나프타세닐, 아자나프탈레닐, 아자프레닐, 아자트리페닐에닐, 아제피닐, 아지노인돌릴, 아지노피롤릴, 벤즈아크리디닐, 벤즈아자피닐, 벤조푸릴, 벤조나프티리디닐, 벤조피라노닐, 벤조퀴놀리지닐, 벤조티에피닐, 벤조티오페닐, 벤질이소퀴놀리닐, 비피리디닐, 부티로락토닐, 캐프로락타밀, 카바졸릴, 카볼리닐, 카테치닐, 크로메노피로닐, 크로일피라닐, 쿠마리닐, 쿠마로닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀로닐, 디아자안트라세닐, 디아자펜안트레닐, 디벤즈아자피닐, 디젠조푸라닐, 디벤조티페닐, 디크로밀에닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리도닐, 디하이드로피로닐, 디하이드로티오피라닐, 디프릴에닐, 디옥산틸에닐, 오에난토락타밀, 플라바닐, 플라보닐, 플루오라닐, 플루오레세이닐, 푸란디오닐, 푸라노크로마닐, 푸라노닐, 푸라노퀴놀리닐, 푸라닐, 푸로피라닐, 푸로피로닐, 헤테로아줄에닐,헥사하이드로피라지노이소퀴놀리닐, 하이드로푸라닐, 하이드로푸라노닐, 하이드로인돌릴, 하이드로피라닐, 하이드로피리디닐, 하이드로피롤릴, 하이드로퀴놀리닐, 하이드로티오크로메닐, 하이드로티오페닐, 인돌리지디닐, 인돌리지닐, 인돌로닐, 이사티닐, 이사토제닐, 이소벤조푸란디오닐, 이소벤즈푸라닐, 이소크로마닐, 이소플라보닐, 이소인돌리닐, 이소인돌로벤즈아자피닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소퀴누클리디닐, 락타밀, 락토닐, 말레이미딜, 일아자벤조나프네틸, 나프탈레닐, 나프트이미다졸피리딘디오닐, 나프트인돌리지네디오닐, 나프토디하이드로피라닐, 나프토푸라닐, 나프틸리디닐, 옥세피닐, 옥신돌릴, 옥살에닐, 퍼하이드로아졸로피리디닐, 퍼하이드로인돌릴, 펜안트락퀴노닐, 프탈라이드이소퀴놀리닐, 프탈이미딜, 프탈로닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 프로리닐, 파라지닐, 피라노아지닐, 피라노아졸릴, 피라노피란디오닐, 피라노피리디닐, 피라노퀴놀리닐, 피라노피라지닐, 피라닐, 피라졸로피리디닐, 피리딘티오닐, 피리디노나프탈레닐, 피리디노피리디닐, 피리디닐, 피리도콜리닐, 피리도인돌릴, 피리도피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리도피롤릴, 피리도퀴놀리닐, 피로닐, 피로콜리닐, 피롤리디닐, 피롤리지디닐, 피롤리지닐, 피롤로디오마지닐, 피롤로닐, 피롤로피리미딜, 피롤로퀴놀로닐, 피롤릴, 퀴나크리도닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지디닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀로닐, 퀴누클리디닐, 로다미닐, 스피로쿠마라닐, 숙신이미딜, 설포라닐, 설포레닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티아피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티피라노닐, 테트라하이드로티피라닐, 테트로닐, 티아페닐, 티아크로마닐, 티아데카리닐, 티아나프테닐, 티아피라닐, 티아피로닐, 티아졸로피리디닐, 티에노피리디닐, 티에노피롤릴, 티에노티오페닐, 티에피닐, 티오크로메닐, 티오쿠마리닐, 티오피라닐, 트리아자안트라세닐, 트리아지노인돌릴, 트리아졸로피리디닐, 트로파닐, 크산테닐, 크산토닐, 크산트하이드롤릴, 아데니닐, 알록사닐, 알록사지닐, 안트라니릴, 아자벤즈안트레닐, 아자벤조나프테닐, 아자나프타세닐, 아자페녹스아지닐, 아자푸리닐, 아지닐, 아졸로아지닐, 아졸릴, 바르비투르산, 벤즈아지닐, 벤즈이미다졸에티오닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조시놀리닐, 벤조디아조시닐, 벤조디옥살라닐, 벤조디옥살릴, 벤조피리다지닐, 벤조티아제피닐, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤족사지닐, 벤족사졸리노닐, 벤족사졸릴, 시놀리닐, 데프시디닐, 디아자펜안트레닐, 디아제피닐, 디아지닐, 디벤족사제피닐, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피리다지닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로티아지닐, 디옥사닐, 디옥세닐, 디옥세피닐, 디옥시노닐, 디옥살라닐, 디옥살로닐, 디옥소피페라지닐, 디피리미도피라지닐, 디티올라닐, 디티올레닐, 디티올릴, 플라비닐, 푸로피리미디닐, 글리코시아미디닐, 구아니닐, 헥사하이드로피라지노이소퀴놀리닐, 헥사하이드로피리다지닐, 히단토이닐, 하이드로이미다졸릴, 하이드로파라지닐, 하이드로피라졸릴, 하이드로피리다지닐, 하이드로피리미디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다조퀴나졸리닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸벤조피라졸릴, 인독사제닐, 이노시닐, 이소알록사지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸리노닐, 이속사졸리닐, 이속사졸로닐, 이속사졸릴, 루마지닐, 메틸티미닐, 메틸루라실릴, 모포리닐, 나프티미다졸릴, 오로티실, 옥사티아닐, 옥사티올라닐, 옥사지노닐, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리도닐, 옥사졸리노닐, 옥사졸리닐, 옥사졸로닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸릴, 퍼하이드로시놀리닐, 퍼하이드로피롤로아지닐, 퍼하이드로피롤로티아지닐, 퍼하이드로티아지노닐, 퍼이미디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹스아지닐, 페녹스아조닐, 프탈라지닐, 피페라진디오닐, 피레파지노디오닐, 다중퀴녹살리닐, 프테리디닐, 프테리닐, 푸리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리도닐, 피라졸리노닐, 파라졸리닐, 피라졸로벤즈디아제피닐, 피라졸로닐, 피라졸로피리미디닐,피라졸로트리아지닐,피라졸릴, 피리다지닐, 피리다졸닐, 피리도피라지닐, 피리도피리미디닐, 피리미딘티오닐, 피리미디닐, 피리미디오닐, 피리미도아제피닐, 피리미도프테리디닐, 피롤로벤조디아제피닐, 피롤로디아지닐, 피롤로피리미디닐, 퀴나졸리디닐, 퀴나졸리노닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 설타밀, 설티닐, 설토닐, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피라지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 테트라하이드로티아졸릴, 티아제피닐, 티아지닐, 티아졸리디노닐, 티아졸리디닐, 티아졸리노닐, 티아졸리닐, 티아졸로벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티에노피리미디닐, 티아졸리디노닐, 티미닐, 트리아졸로피리미디닐, 우라실릴, 크산티닐, 크실리톨릴, 아자벤조나프트테닐, 벤조푸록사닐, 벤조티아디아지닐, 벤조트리아제피노닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아지닐, 디옥사디아지닐, 디티아다졸릴, 디티아졸릴, 푸라자닐, 푸록사닐, 하이드로트리아졸릴, 하이드록시트리지닐, 옥사디아지닐, 옥사디아졸릴, 옥사티아지노닐, 옥사트리아졸릴, 펜타지닐, 펜타졸릴, 페트라지닐, 다중옥사디아졸릴 ,시도닐, 테트라옥사닐, 테트라제피닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸릴, 티아디옥사지닐, 티아트리아지닐, 티아트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 트리아제피닐, 트리아지노인돌릴, 트리아지닐, 트리아졸린디오닐, 트리아졸리닐, 트리아졸릴, 트리옥사닐, 트리페노디옥사지닐, 트리페노디티아지닐, 트리티아디아제피닐, 트리티아닐 또는 트리옥살라닐.
특히 바람직한 헤테로아릴 그룹은 예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴 및 인돌릴을 포함한다.
신규한 화합물은 하기의 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다:
1. 화학식 II의 이미도에스테르 반응
상기식에서,
R1내지 R4, A 및 B는 상기 정의와 같고
R은 바람직하게 C1-6-알킬 그룹 또는 벤질(그러나, 당해 기술분야에 숙련자는 또한 경우에 따라 기타 알콜의 유도체를 사용할 수 있다) 및 암모니아이다. 반응은 용이하게 유기 용매 중에 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점 사이에서, 바람직하게 주위 온도 내지 약 100℃ 또는 만약 비점이 보다 낮은 경우, 비점 사이에서 수행된다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 및 프로판올 같은 극성 용매이다.
출발 물질이 충분히 산-안정적인 경우, 반응은 이미도 에스테르 대신에 상응하는 산 이미드 클로라이드를 통해 수행될 수 있다.
2. A가 O 또는 S를 통해 하나이상의 환 계에 연결되는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서:
(a) 화학식 III의 페놀 또는 티오페놀을 화학식IV의 화합물과 반응시키거나
(b) 화학식 V의 페놀 또는 티오페놀을 화학식 VI의 화합물과 반응시킨다.
상기식에서,
Z는 OH 또는 SH이고
R1, R2, R3및 A는 상기 정의와 같으며,
L은 이핵성(nucleofugic) 이탈 그룹이다.
반응은 약 0 내지 140℃ 또는 반응 혼합물의 비점 사이에서 염기(탄산 금속, 수산화 금속, 수소화 금속)를 사용하여 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 같은 비 양성자성 용매 또는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 알콜 중에서 수행된다.
페놀 또는 티오페놀은 또한 염, 예를 들어, 알칼리 금속염의 형태로 사용될 수 있다. 이핵성 이탈 그룹은 예를 들어, 브롬 또는 염소 같은 할로겐일 수 있다.
3. 화학식 VII의 아미독심의 환원
상기식에서,
A 및 R1내지 R3은 상기 정의와 같다.
촉매적 수소화, 특히 메탄올 같은 저급 알콜 중 라네 니켈(Raney nickel)을 사용한 수소화는 아미독심을 환원시키는 단계에 적합하다.
적절하게, 상기 화학식의 아미독심을 계량된 양의 특정 산(이의 염은 최종 산물로서 목적된다)을 부가하면서 메탄올 중에 용해시키고, 약간의 압력, 예를 들어 5바(bar)의 압력 하에서 주위 온도에서 수소 흡수가 중지될 때까지 수소화시킨다.
출발 물질은 통상적인 방법으로 공지된 화합물로부터 수득할 수 있다.
따라서, 방법 1의 출발 물질은 이미드 클로라이드 단계를 통해 HCl과 반응시키거나 직접적으로 예를 들어, HCl 같은 산의 존재하에 C1-6-알콜 또는 벤질 알콜과 반응시킴으로서 상응하는 니트릴로부터 수득할 수 있다. 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에 피리딘 또는 디메틸포름아미드 같은 용매 중에서 니트릴을 H2S와 반응시키고 후속적으로 알킬화 또는 벤질화시킴으로서 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다.
0 내지 50℃, 바람직하게 주위 온도에서 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 같은 용매 중에서 트리에틸옥소늄-테트라플루오로보레이트 같은 트리알킬옥소늄 염과 반응시킴으로서 화학식 II의 화합물과 더욱 일치하는 카복실산 아미드로부터 화학식 II의 화합물이 수득된다.
화학식 VII의 출발 물질을 제조하기 위해서, 상응하는 아미독심을 아미딘 대신에 방법 1 또는 2와 유사하게 반응시키거나 상응하는 니트릴의 유사한 반응에 의해, 하이드록실아민의 부가에 의해 화학식 VII의 출발 물질이 최종적으로 수득된다.
화학식 I의 화합물은 이의 다양한 치료학적 적용에 의해 특징지어진다. LTB4-수용체-길항적 특성이 관여하는 경우 이러한 적용에는 특별한 언급이 필요하다. 이러한 것에는 특히, 관절염, 천식, 만성적인 폐 폐색성 질환, 예를 들어, 만성적인 기관지염, 건선, 궤양성 결장염, 비-스테로이드성 소염제에 의해 야기되기 위 또는 장 질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머 질환, 쇼크, 재관류 손상/허혈, 동맥경화증 및 다발성 경화증이 있다.
신규한 화합물은 또한 혈액으로부터 혈관 내피를 통해 조직으로의 세포 이동이 중요한(예를 들어, 암 전이) 질환 또는 상태, 또는 LTB4또는(12-HETE 같은)기타 분자와 LTB4-수용체의 결합이 세포 성장에 영향을 미치는 질환 및 상태(만성적인 골수성 백혈병)를 치료하는데 사용될 수 있다.
신규한 물질은 기타 활성 물질, 예를 들어 동일한 증상에 사용되는 물질과 함께 또는 항알레르기제, 분비 용해제, β2-아드레날린 작용제, 흡입 투여되는 스테로이드, 항히스타민제 및/또는 PAF-길항제와 함께 사용할 수 있다. 이들은 국부적으로, 경구적으로, 경피적으로, 비내로, 비경구적으로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다.
활성은 본 원에 참조로 인용된 문헌[WO 93/16036, pages 15 to 17]에 기술된 바와 같은 시험들을 사용하여 약제학적으로 및 생화학적으로 조사할 수 있다.
치료학적 또는 예방학적 투여량은 개별적인 화합물의 잠능 및 환자의 체중뿐만 아니라 치료하고자 하는 상태의 특성 및 경중도에 따른다. 경구용 투여량은 10 내지 500mg, 바람직하게 20 내지 250mg이다. 흡입 투여의 경우, 환자에 대한 투여량은 약 0.5 내지 25, 바람직하게 약 2 내지 20mg의 활성물질이다.
일반적으로 흡입을 위한 용제는 약 0.5 내지 5%의 활성 물질을 함유한다. 신규한 화합물은 통상적인 제제로서, 예를 들어, 정제, 제피제, 캡슐제, 로젠지, 산제, 과립제, 용제, 유제, 시럽제, 흡입용 에어로졸, 연고제 및 좌약제로 투여될 수 있다.
하기 실시예는 몇몇 가능한 제제화를 나타낸다.
제제화 실시예
1. 정제
조성:
본 발명에 따른 활성 물질 20 중량부
스테아르산 6 중량부
글루코스 474 중량부
성분들을 통상적인 방법으로 가공하여 중량 500mg의 정제를 제조한다. 경우에 따라, 활성 물질의 함량은 증가 또는 감소시킬 수 있으며 글루코스의 양도 상응하게 감소 또는 증가시킬 수 있다.
2. 좌약제
조성:
본 발명에 따른 활성 물질 1000 중량부
분말성 락토오스 45 중량부
코코아 버터 1555 중량부
성분들을 통상적인 방법으로 가공하여 중량 1.7g의 좌약제를 제조한다.
3. 흡입용 산제
미분된 활성 성분(화학식 I의 화합물; 입자 크기 약 0.5 내지 7um)을 임의로 미분된 락토오스의 부가와 함께, 5mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 이 예를 들어 본 원에 참조로 인용된 문헌[DE-A 33 45 722]에 따라 통상적인 흡입기로부터 흡입된다.
합성 실시예
아미독심: X=파라-C(=NOH)NH2
상기 화학식(X=파라-CN)의 니트릴 2.0g을 에탄올 40ml 중에 넣고 환류시키고 물 5ml 중 Na2CO31g 및 하이드록실아민 x HCl 1.24g의 혼합물을 적가한다. 5시간 동안 용매를 환류시켜 증발시킨 후, 잔사를 물 50ml로 교반시키고, 에틸 아세테이트 50ml씩 3회에 거쳐 추출하고 혼합된 유기상을 건조시킨다. 여과 후, 물질을 진공 하에서 증발시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 60, CH2Cl2/메탄올 9:1)로 정제한다. 산물을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 HCl로 산성화시키고 에테르를 사용하여 염산염으로서 침전시킨다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트로 결정화시킨다. 수율: 백색 결정 2.0g.
4-[[3-[[4-[1-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]페녹시]-메틸]페닐]메톡시]벤졸카복스이미드아미드 염산염(X=파라-C(=NH)-NH2)
상기 화학식(X=파라-C(=NOH)-NH2)의 아미독심 2.0g을 메탄올 50ml 중에 용해시키고 상압 및 주위 온도에서 20% 염화 암모늄 용액 1ml를 부가하면서 메탄올-적신 라네 니켈 5g을 사용하여 5시간 동안 산성화시킨다. 니켈을 흡입 여과시키고 용액은 규조토를 통해 여과시킨다. 진공에서 증발 농축시킨 후, 잔사를 물 50ml과 함께 교반시킨다. 결정은 흡입 여과시키고 에탄올/에테르로부터 2회 재결정화한다. 수율: 염산염으로서의 상기 화학식의 아미딘 화합물 1.0g(X=파라-C(=NH)-NH2, 융점 234 내지 236℃).
하기 화합물들은 특히, 본 방법을 사용하여 또한 수득된다:
번호 화합물 염 형태 융점[℃]최소 융점[℃]최대
2 염화물 135 140
3 염화물 136
4 푸마르산 199 200
5 메탄-설폰산염 193 198
6 메탄-설폰산염 118 125
7 염화물 156
8 염화물 218 220
9 염화물 130 132
10 염화물 117 121
11 이염화물 206
12 염화물 165
13 염화물 220
14 염화물 172 175
15 염화물 199 275
16 염화물 152 155
17 염화물 186 193
18 염화물 162 165
20 메탄-설폰산염 148 154
21 황산염 195
21 메탄-설폰산염 153 156
22 푸마르산염 215 240
23 메탄-설폰산염 221 224
24 황산염 217
25 메탄-설폰산염 215 218
26 메탄-설폰산염 178 181
27 메탄-설폰산염 138 140
28 메탄-설폰산염 123 126
29 염화물 193 196
30 메탄-설폰산염 133 137
31 푸마르산염 225
32 황산염 230
33 메탄-설폰산염 230
34 메탄-설폰산염 230
35 메탄-설폰산염 230 233
36 메탄-설폰산염 184 187
37 메탄-설폰산염 175 177
38 메탄-설폰산염 160 167
39 염화물 258 259
40 염화물 212 213
41 푸마르산염 219 220
42 푸마르산염 257
43 푸마르산염 211 212
44 푸마르산염 258 260
45 푸마르산염 224 226
46 푸마르산염 224 226
47 푸마르산염 216
놀랍게도, 실시예 및 표 1의 화합물들은 대부분 0.2 내지 0.7nmol/l(RB.LTB4/U937 cells)의 범위 내에 있는 뛰어난 Ki값을 갖는다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 임의로, 이의 개별적인 광학 이성질체, 개별적인 거울상 이성질체 또는 라세미체의 혼합물 및 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 상응하는 산 부가염.
    화학식 I
    상기식에서,
    A는 X1-CmH2m-X2-(이때 m은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이다) 또는이고;
    X1은 O, NH 또는 NCH3이며;
    X2는 O, NH, NCH3또는이고;
    X3은 X1-CnH2n(이때 n은 정수 1 또는 2이다)이며;
    X4는 Cn-H2n-X1(이때 n은 정수 1 또는 2이다)이고;
    R1은 C5-7-사이클로알킬, Ar1, OAr1, CH2-Ar2, CR4R5Ar3, C(CH3)2R6이며;
    R2는 H, C1-6-알킬, OH, 할로겐, O-(C1-6)-알킬이고;
    R3은 H, C1-6-알킬이며;
    R4는 C1-4-알킬, CF3, CH2OH, COOH, COO(C1-4)-알킬이고;
    R5는 H, C1-4-알킬, CF3이거나,
    R4및 R5는 또한 함께 C4-6-알킬렌 그룹을 형성할 수 있고;
    R6은 CH2OH, COOH, COO(C1-4)-알킬, CONR9R10, CH2NR9R10이며;
    R7은 H, 할로겐, OH, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
    R8은 H, 할로겐, OH, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이며;
    R9는 H, C1-6-알킬, 페닐, 페닐-(C1-6-알킬), COR11, COOR11, CHO, CONH2, CONHR11, SO2-(C1-6-알킬), SO2-페닐이며, 이때 페닐 환은 할로겐, CF3, C1-4-알킬, OH, C1-4-알콕시에 의해 일- 또는 다중-치환될 수 있고,
    R10은 H 또는 C1-6-알킬이거나,
    R9및 R10은 함께 C4-6-알킬렌 그룹을 나타낼 수 있으며;
    R11은 C1-6-알킬, C5-7-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴-(C1-6-알킬)이며, 이때 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 Cl, F, CF3, C1-4-알킬, OH 또는 C1-4-알콕시에 의해 일- 또는 다중-치환될 수 있고;
    Ar1은 임의로 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹으로, 비치환된 페닐 그룹 및 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시에 의해 일-치환되는 페닐 그룹은 제외되고;
    Ar2는 임의로 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹으로, 비치환된 페닐 그룹은 제외되며;
    Ar3은 임의로 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹이고;
    단, R1은 C1-4-알킬렌 단위를 통해 결합된 비치환된 페닐 그룹일 수는 없다.
  2. A는 X1-Cm-H2m-X2(이때 m은 정수 2이다) 또는이고;
    X1은 O이며;
    X2는이고;
    X3은 X1-CnH2n(이때 n은 정수 1 또는 2이다)이며;
    X4는 CnH2n-X1(이때 n은 정수 1 또는 2이다)이고;
    R1은 C5-7-사이클로알킬, Ar1, OAr1, CH2-Ar2, CR4R5Ar3, C(CH3)2R6이며;
    R2는 H, C1-6-알킬, OH, Cl, O-(C1-6)-알킬이고;
    R3은 H, C1-6-알킬이며;
    R4는 C1-4-알킬, CF3, CH2OH이고;
    R5는 H, C1-4-알킬, CF3, CH2OH이거나,
    R4및 R5는 함께 또한 C4-6-알킬렌 그룹을 형성할 수 있으며;
    R6은 CH2OH, COOH, COO(C1-4)알킬, CONR9R10, CH2NR9R10이고;
    R7은 H, F, Cl, Br, OH, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이며;
    R8은 H, F, Cl, Br, OH, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
    R9는 H, C1-6-알킬이며,
    R10은 H 또는 C1-6-알킬이거나,
    R9및 R10은 함께 또한 C4-6-알킬렌 그룹을 나타낼 수 있으며;
    Ar1은 임의로 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹으로, 비치환된 페닐 그룹 및 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시에 의해 일-치환되는 페닐 그룹은 제외되고;
    Ar2는 임의로 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹으로, 비치환된 페닐 그룹은 제외되며;
    Ar3은 임의로 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹이며;
    단, R1은 C1-4-알킬렌 단위를 통해 결합된 비치환된 페닐 그룹이 아닌, 화학식 I의 화합물, 및 임의로, 이의 개별적인 광학 이성질체, 개별적인 거울상 이성질체 또는 라세미체의 혼합물 및 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 상응하는 산 부가염.
  3. A는이고;
    X1은 O이며;
    X3은 X1-CH2이고;
    X4는 CH2-X1이며;
    R1은 C5-7-사이클로알킬, Ar1, OAr1, CH2-Ar2, CR4R5Ar3, C(CH3)2R6이고;
    R2는 H, OH, O-(C1-6)-알킬이며;
    R3은 H이고;
    R4는 CH3, CH2OH이며,
    R5는 H, CH3, CH2OH이거나,
    R4및 R5는 함께 또한 C4-6-알킬렌 그룹을 나타낼 수 있으며;
    R6은 CH2OH, COOH, COO(C1-4)-알킬, CONR9R10, CH2NR9R10이고;
    R7은 H이며;
    R8은 H이고;
    R9는 H, C1-6-알킬이며,
    R10은 H 또는 C1-6-알킬이거나,
    R9및 R10은 함께 또한 C4-6-알킬렌 그룹을 나타낼 수 있으며;
    Ar1은 임의로 하이드록시 또는 하이드록시 및 C1-6-알킬에 의해 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹이고;
    Ar2는 임의로 하이드록시 또는 하이드록시 및 C1-6-알킬에 의해 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹이며;
    Ar3은 하이드록시 또는 하이드록시 및 C1-6-알킬에 의해 일- 또는 다중-치환된 아릴 그룹인, 화학식 I의 화합물, 및 임의로, 이의 개별적인 광학 이성질체, 개별적인 거울상 이성질체 또는 라세미체의 혼합물 및 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 상응하는 산 부가염.
  4. 화학식 II의 이미도 에스테르를 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점 사이에서, 바람직하게 주위 온도 내지 약 100℃ 또는 비점이 보다 낮은 경우, 비점 사이에서 유기 용매, 바람직하게 극성 유기 용매, 가장 바람직하게 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 중에서 암모니아와 함께 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 I에 따르는 화합물의 제조 방법.
    화학식 II
    상기식에서,
    R1내지 R4및 A는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R은 바람직하게 C1-6-알킬 그룹 또는 벤질을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 II의 이미도 에스테르 대신, 상응하는 산 이미드 클로라이드를 출발 물질로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  6. 화학식 III의 페놀 또는 티오페놀(이들은 또한 이의 염, 바람직하게 알칼리 금속 염 형태로 사용할 수 있다)을 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 같은 비 양성자성 용매 또는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 같은 알콜 중에서 염기, 바람직하게 탄산 금속, 수산화 금속 또는 수소화 금속의 부가와 함께, 0 내지 140℃ 또는 반응 혼합물의 비점 사이에서 화학식 IV의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, A가 O 또는 S를 통해 하나이상의 환 계에 결합되는 화학식 I에 따르는 화합물의 제조 방법.
    화학식 III
    화학식 IV
    상기식에서,
    Z는 OH 또는 SH이고
    R1, R2, R3및 A는 제1항에서 정의된 바와 같으며,
    L은 이핵성(nucleofugic) 이탈 그룹, 바람직하게는 할로겐, 가장 바람직하게는 Br 또는 Cl이다.
  7. 화학식 V의 페놀 또는 티오페놀(이들은 또한 이의 염, 바람직하게는 이의 알칼리 금속염의 형태로 사용될 수 있다)을 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 같은 비 양성자성 용매 또는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 같은 알콜 중에서 염기, 바람직하게 탄산 금속, 수산화 금속 또는 수소화 금속의 부가와 함께, 0 내지 140℃ 또는 반응 혼합물의 비점 사이에서, 화학식 VI의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, A가 O 또는 S를 통해 하나이상의 환 계에 결합되는 화학식 I에 따르는 화합물의 제조 방법.
    화학식 V
    화학식 VI
    상기식에서,
    Z는 제6항에서 정의된 바와 같고,
    A, R1, R2및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같으며,
    L은 이핵성 이탈 그룹, 바람직하게는 할로겐, 가장 바람직하게는 Br 또는 Cl이다.
  8. 화학식 VII의 아미독심을 바람직하게 촉매적 방법에 의해, 바람직하게 라네 니켈의 존재하에, 불활성 극성 용매, 바람직하게 저급 알콜, 가장 바람직하게 메탄올 중에서 승압, 가장 바람직하게 5 바(bar)의 압력 하에서 환원시킴을 특징으로 하는, 화학식 I에 따르는 화합물의 제조 방법.
    화학식 VII
    상기식에서,
    A 및 R1내지 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  9. 통상적인 부형제 및 담체와 함께 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 이의 산 부가염을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 약제학적 조성물로서의 용도.
  11. 제10항에 있어서, LTB4-길항제 활성을 갖는 약제로서의 화합물의 용도.
  12. 관절염, 천식, 만성적인 기관지염 같은 만성적인 폐 폐색성 질환, 건선, 궤양성 결장염, 비-스테로이드성 소염제에 의해 야기되기 위 또는 장 질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머 질환, 쇼크, 재관류 손상/허혈, 동맥경화증 및 다발성 경화증의 치료용 약제 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 산 부가염의 용도.
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