UA57013C2 - Похідні феніламідину - Google Patents

Похідні феніламідину Download PDF

Info

Publication number
UA57013C2
UA57013C2 UA98073741A UA98073741A UA57013C2 UA 57013 C2 UA57013 C2 UA 57013C2 UA 98073741 A UA98073741 A UA 98073741A UA 98073741 A UA98073741 A UA 98073741A UA 57013 C2 UA57013 C2 UA 57013C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
hydrogen
residue
unsubstituted
Prior art date
Application number
UA98073741A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Ральф Андерскевітц
Ральф Андерскевитц
Курт Шромм
Ернст-Отто Рент
Эрнст-Отто Рент
Франц Бірке
Франц БИРКЕ
Ханс Йєнневайн
Крістофер Мід
Андреас Дінг
Original Assignee
Бьорінгер Інгельхайм Кг
Бьорингер Ингельхайм Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бьорінгер Інгельхайм Кг, Бьорингер Ингельхайм Кг filed Critical Бьорінгер Інгельхайм Кг
Publication of UA57013C2 publication Critical patent/UA57013C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Винахід стосується нових похідних феніламідину, способу їх одержання, а також їх застосування як лікарських засобів. Феніламідини відповідно до винаходу мають загальну формулу (І) (I).

Description

Опис винаходу
Винахід стосується нових похідних амідину, що мають біологічну активність, зокрема, винахід стосується похідних феніламідину.
Відомі похідні феніламідину, які проявляють властивості антагоністів рецептора лейкотрієнів В у (див. заявку 10093/16036, кл. СО7С257/18, 19.08.1993р.).
Задача даного винаходу полягає у розширенні арсеналу похідних феніламідину, які є високоактивними антагоністами рецептору лейкотрієну Ву. 70 Поставлена задача вирішується похідними феніламідину загальної формули (1):
В. ня
В
Во А Мн, в де
А - -0-СуНот-Хі-, при цьому т означає ціле число 2, 3, 4, 5 або 6, або
Хо
Ху - кисень, або
ТО.
Х» - -0-СпНод-, при цьому п означає ціле число 1 або 2; с
Ха - -Ся1Ноп-О-, при цьому п має вказане значення; о
Ку - циклоалкіл з 5-7 атомами вуглецю, Аг/, СКАКвАго, С(СНУЗ)» Р;
Р» - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, гідроксил, галоген, О-алкіл з 1-6 атомами вуглецю;
РЕ» - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю;
Ку - алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил, СНоОН; (зе)
КБ - водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил; або «-
Р, і К5 можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю;
Кв - СНОН, СОМА;Ка, СНОМ» в, | «в)
КУ - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, 8О»5-алкіл з 1-6 атомами вуглецю в алкільній частині, 8О5-феніл; ча
Ка - водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю; або
Зо КЕ; і Кя можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю; що)
Агі - незаміщений або, щонайменше, однократно заміщений арильний залишок, при цьому виключені незаміщений фенільний залишок і фенільний залишок одноразово заміщений залишком з групи, що включає галоген, алкіл з 1-4 атомами вуглецю і алкоксил з 1-4 атомами вуглецю; «
Аго - незаміщений або, щонайменше, одноразово заміщений арильний залишок; при умові, що Ку не означає зв'язаний через алкілен з 1-4 атомами вуглецю незаміщений фенільний залишок, в) с або їх кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами. "» У другу групу переважних похідних феніламідину входять сполуки загальної формули (І), де п А- х з с 2 -І Хо - -0-Сн»о-;
Ха - -Сно-0-; о Ку - циклоалкіл з 5-7 атомами вуглецю, Аг, СКаКвАго, С(СНЗ)»Ке; -оУу 70 Р» - водень, гідроксил, О-алкіл з 1-6 атомами вуглецю;
Ез - водень; с» Ку - трифторметил, СНЬОН;
Кв - водень, трифторметил; або
Р, і К5 можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю; 59 Кв - СНг2ОН, СОМЕ»Ка, СНОМ Ра;
Ф! КУ - водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю;
Ка - водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю; або о КЕ; і Кя можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю;
Агі - арильний залишок, незаміщений або, щонайменше, одноразово або багаторазово заміщений 60 тгідроксилом або гідроксилом і алкілом з 1-6 атомами вуглецю;
Аго - арильний залишок, незаміщений або, щонайменше, одноразово або багаторазово заміщений гідроксилом або гідроксилом і алкілом з 1-6 атомами вуглецю; або їх кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами.
Зокрема, переважною сполукою є б5 не сн, г. о (в)
Го но
МН або її кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами Якщо в конкретному випадку нічого іншого не зазначено, то загальні терміни мають такі значення:
Алкіл із 1-4 атомами вуглецю, алкіл із 1-6 атомами вуглецю або ж алкіл із 1-8 атомами вуглецю взагалі є 70 нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий залишок із 1-4 або б атомами вуглецю, незаміщений або заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену, переважно фтору. В якості прикладів можна назвати такі вуглеводневі залишки: метил, етил, пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 75 З-метил пентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметил-пропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл і 1-етил-2-метилпропіл. Кращими є - якщо нічого іншого не зазначено - залишки нижчих алкілів із 1-4 атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл або 1,1-диметилетил.
Арилом, у загальному випадку, є ароматичний залишок з 6-10 атомами вуглецю, також у комбінаціях з іншими радикалами, при цьому ароматичний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними групами нижчого алкілу, трифиторметилу, ціано, алкоксилу, нітро, зміно і/або галогену. Кращим арильним залишком є незаміщений або заміщений фенільний залишок, при цьому в якості замісників віддають перевагу галогену, наприклад фтору, хлору або брому, а також гідроксилу. с
Алкоксил у загальному є зв'язаним через атом кисню нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим о залишком із 1-6 атомами вуглецю. Кращим є залишок нижчого алкоксилу з 1-3 атомами вуглецю, найкращим - метокси-група.
Алкіламіно є метиламіне, етиламіно, пропіламіно, 1-метиленетил-аміно, бутиламіно, 1-метилпропіламіно, 2-метилпропіламіно або 1,1-диметилетиламіно. Гео)
Діалкіламіно є, наприклад, диметиламіно, диетиламіно, дипропіламіно, дибутиламіно, ди-(1-метилетил)аміно, ди-(1-метилпропіл)аміно, ди-2-метилпропіламіно, етилметиламіно, метилпропіламіно. -
Циклоалкіл у загальному є ненасиченим або насиченим циклічним вуглеводневим залишком із 5-7 атомами «2 вуглецю, незаміщеним або заміщеним одним атомом галогену або декількома однаковими або різними атомами галогену, переважно фтору. Кращими є циклічні вуглеводні з 3-6 атомами вуглецю. У якості прикладів можна - з5 навести циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, / щ3 циклогептеніл, циклогептадиеніл.
Нові похідні феніламідину приведної вище загальної формули (І) можна одержати за такими стандартними методами: « 1. Імідоестери формули (ІІ)
В. - вче
Кк :з» в, А ОК (або 58) (о де К.-К»з, А і В мають вищевказане значення і К переважно є алкільним залишком з 1-6 атомами вуглецю або сл 75 бензилом (при бажанні, однак, фахівець може також застосовувати похідні інших спиртів), піддають взаємодії з аміаком. Реакцію доцільно здійснювати у середовищі органічного розчинника при температурах між приблизно -і 0"С и температурою кипіння реакційної суміші, переважно між кімнатною температурою і приблизно 1007С або ж о температурою кипіння, якщо вона нижче. Придатними розчинниками є полярні розчинники, такі як метанол, етанол, пропаноли. - 70 У випадку сировини з достатньою кислотостійкістю для проведення реакції можна застосовувати відповідний с» імідхлориди кислоти замість імідоестерів. 1. Фенол формули (ПІ)
Кк.
Ф, вон (1 де де Ку, ЕК» і Кз мають вищевказане значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули (ІМ)
МН ух Мн, (М де А має вищевказане значення і І. є нуклеофугною групою, що видаляється, або ж 2. фенол формули (М) б5 вай но МН, и піддають взаємодії зі сполукою формули (МІ)
В.
А
Кк.
М) то де А, Ку. К», Кз і Ї мають вищевказане значення.
Реакцію здійснюють у середовищі апротонних розчинників, таких, як, наприклад, диметилсульфоксид, диметилформамід, ацетонітрил, або спиртів, таких, як, наприклад, метанол, етанол або пропанол із добавкою основи (наприклад, карбонатів металу, гідроксидів металу, гідридів металу) при температурах між приблизно 0 і 1407С або температурою кипіння реакційної суміші. т Феноли або тіофеноли можна також застосовувати у виді солей, наприклад солей лужного металу. У якості нуклеофугної групи, що видаляється, придатні, наприклад, галогени як бром або хлор.
З. Амідоксим формули (МІЇ)
Кк,
СОС
Ез в. А Мн; (Мі) де А, Ку К» і Кз мають вищевказане значення, піддають реакції відновлення.
Для відновлення амідоксиму придатне каталітичне гідрування, зокрема з використанням нікелю Ренея в с нижчому спирті, наприклад, метанолі. о
Амідоксим доцільно розчинити у метанолі і додати обчислену кількість тієї кислоти, сіль якої бажана в якості цільового продукту, після чого гідрують при кімнатній температурі при невеликому тиску, наприклад 5 бар, до припинення поглинання водню.
Сировину можна одержувати за звичайними методами з відомих сполук. Го)
Так, наприклад, сировину для способу 1 можна одержувати з відповідних нітрилів у результаті взаємодії із соляною кислотою Через стадію имідхлоридів або ж безпосередньо в результаті взаємодії, наприклад, із - спиртами з 1-6 атомами вуглецю або бензиловим спиртом в присутності кислоти, наприклад, соляної кислоти. (ав)
Крім того, сполуки формули (ІЇ) можна також одержувати в результаті взаємодії нітрилів із сірководнем у середовищі розчинників, наприклад, піридину або диметилформаміду, у присутності основи як триетиламіну з - наступним алкілуванням або бензилуванням. ІС)
Виходячи з амідів карбонової кислоти, що, до речі, відповідають сполукам формули (ІІ), сполуки формули (І) можна також одержувати в результаті взаємодії солі триалкілоксонію як, наприклад, тетрафторборату триетилоксонію в середовищі розчинника, такого, як, наприклад, дихлорметан, тетрагідрофуран або діоксан, при « температурах між 0 і 50"С, переважно при кімнатній температурі.
Вихідні сполуки загальної формули (МІ) можна також одержувати з використанням амідоксимів за способом 1 - с або 2, або ж із використанням нітрилів, що піддають подальшому приєднанню. а Було знайдено, що сполуки формули (І) відрізняються численними можливостями терапевтичного ,» застосування. Варто особливо відзначити такі області застосування, у яких антагоністична дія на рецептори лейкотриєнів В. грають певну роль, наприклад: артрит, астму, хронічні закупорювальні захворювання легень, наприклад хронічний бронхіт, псоріаз, виразковий коліт, індукована нестероїдними протизапальними засобами 1 гастропатія або ентеропатія, кістозний фіброз, хвороба Альцгеймера, шок, реперфузійні ушкодження, ішемія, -1 атеросклероз, розсіяний склероз.
За допомогою нових сполук можна також лікувати хвороби або стани, при яких прохід клітин із крові через («в) васкулярний ендотелій у тканину має певне значення (наприклад метастазування), або хвороби і стани, при яких ши 20 комбінація лейкотриєнів В ях або іншої молекули (наприклад 12-оксиейкозатетраєнова кислота) і рецептора лейкотриєнів Ва впливає на проліферацію клітин (наприклад мієлоцитарний лейкоз). сю Нової сполуки можна також застосовувати в комбінації з іншими активними основами, наприклад такими, що застосовуються у випадку тих же самих показань, або, наприклад, із протиалергічними засобами, секретолітичними засобами, ро-адренергічними засобами, стероїдами для інгаляції, противогістамінними засобами і/або антагоністами чинника активації тромбоцитів. Засоби можна застосовувати локально, орально, о черезкожно, через ніс, парентерально або у виді інгаляції.
Терапевтична або профілактична доза залежить - крім від ступеня дії окремих сполук і ваги тіла пацієнта - ко від стану і серйозності хвороби. При оральной дачі доза становить 10-500мг, переважно 20-25Омг. При інгаляції пацієнту дають прибилизно 0,5-25, переважно приблизно 2-20мг активного початку. бо Розчини для інгаляції в загальному містять приблизно 0,5-595 активного початку. Нові сполуки можна давати у виді стандартних препаратів, таких, як, наприклад, таблетки, драже, капсули, облатки, порошки, грануляти, розчини, емульсії, сиропи, аерозолі для інгаляції, мазі, супозиторії.
Нижченаведені приклади ілюструють можливості одержання препаратів.
Приклади фармацевтичних препаратів 65 1. Таблетки
Склад: активний початок відповідно до винаходу /2Оваг. частин стеаринова кислота бваг. частин виноградний цукор 474ваг. частини
Компоненти стандартним чином переробляють з одержанням таблеток вагою в 500 мг. При бажанні можна підвищувати або зменшувати концентрацію активного початку і, відповідно, підвищувати або зменшувати кількість виноградного цукру. 70 2. Супозиторії
Склад: активний початок відповідно до винаходу 1ООваг. частин лактоза у виді порошку 45ваг. частин какао 1555ваг. частин
Компоненти стандартним чином переробляють з одержанням супозиторіїв вагою в 1,7г.
З. Порошок для інгаляції
Мікронізований активний початок у виді порошку (сполука формули (І), розмір часток приблизно 0,5-7мкм) розливають у кількості 5мг, у разі потреби з добавкою мікронізованної лактози, у капсули з твердого желатину.
Порошок інгалюють за допомогою будь-якого стандартного інгалятора, описаного, наприклад, у заявці ОЕ
Мо3345722.
Приклад й ше горя о х
Амідоксим: Х-пара-С(С-МОН)МН» 2,0г нітрилу вищевказаної формули (Х-пара-СМ) змішують з 4Омл етанолу, нагрівають із зворотним «О холодильником, після чого до продукту прикапують суміш 1г карбонату натрію в 5мл води і 1,24г гідроксиламіну «- у виді гідрохлориду. Після нагрівання зі зворотним холодильником протягом 5 годин розчинник відганяють, залишок перемішують із ХОмл води, три рази екстрагують етилацетатом, узятим у кількості по БОмл, і об'єднані «2 органічні фази сушать. Після фільтрації згущають у вакуумі і залишок очищають флеш-хроматографією на їч- силікагелі марки 60 із застосуванням у якості елюенту суміші дихлорметану і метанолу в співвідношенні 9:1.
Продукт розчиняють в етанолі, підкислюють етанольною соляною кислотою і осаджують за допомогою Іс) діетилового ефіру в якості гідрохлориду. Масло, що утворилося, окристалізувають етилацетатом. Вихід: 2,0г білих кристалів.
Гідрохлорид « 4-І(3-((4-(1-(4-гідроксифеніл)-1-метилетил|фенокси|метилі|феніл|-метокси|бензолкарбоксимідаміду 40. (Х-пара-С(-МН)-МН) т с 2,0г амідоксиму вищевказаної формули (Х-пара-С(-МОН)-МН»а) розчиняють у 5Омл метанолу і гідрують у ч присутності 5г зволоженого метанолом нікелю Ренея з добавкою Тмл 2095-ного розчину хлористого амонію при » атмосферному тиску і кімнатній температурі протягом 5 годин. Нікель відсмоктують і розчин фільтрують на кизельгурі. Після згущення у вакуумі залишок перемішують із ХОмл води. Кристали відсмоктують і два рази перекристалізують із суміші етанолу і діетилового етеру. Вихід: 1,0г амідинової сполуки вищевказаної формули 1 (Х-пара-С(-МН)-МН») у виді гідрохлориду. Т.пл.: 234 -23670. - Аналогічним чином одержують сполуки приведені в Таблиці 1.
Активність похідних амідину вказаної вище формули (І) досліджували за приведеними нижче методиками. («в а) Дослідженння зв'язування лейкотрієну В; з рецепторами 0937 -о 70 Заявдяки підвищення концентрації досліджуваної сполуки і залежності від неї інгібування зв'язування
ЗНМ ЗН-лейкотрієна В; на живі клітини 0937 (диференційовані людська моноцитна клітинина лінія з с» експримійованим природним шляхом рецепторами лейкотрієну В) (інкубація при температурі 07С протягом 2 часов). Після відділення незв'язаного ЗН-лейкотрієну Ва після мембанної фільтрації визначають радіоактивність комплекса рецептора лейкотрієна Ву; за допомогою сцинциляційного лічильника.
Зв'язування (констану гальмування К)/) визначають шляхом інтерактивного узгодження кривої витиснення до
ГФ) вимірваних величин (програма: ,Взаємозалежні рівноваги мас" з використанням комп'ютера Ууапо). б) індукована лейкотрієном В. акумуляція нейтрофілів на вусі мишей. о Оцінку акумуляції нейтрофілів проводили шляхом фотометричного вимірювання акивності мієлопероксидази в шкірі вуха вимірюючи оптичну густину на хвилину (див. Вгеадієу еї аї, 9). Іпмеві. Юептаїйо!. Мо78, р.206, 60 1982). Спостерігалось підвищення через б годин після обробки лівого вуха лейкотрієном В у; (з обох боків по 25Онг) порівняно з правим вухом (2,5мкл ацетону в якості розчинника).
Введення сполуки через рот в 1905 тілозі 300, за ЗОхв до обробки лейкотрієном В. визначали дозу ЕДьво в мг/кг. Результати дослідів зведені в табл.2 вв Похідні феніламідину формули (І) і їх кислотно-адитивні солі відносяться до категорії малотоксичних речовин.
Таблиця 1
Сполука Видсолі | Т.пл. | Т.лл.
Мі ср ге кВ. макс. 2. 140 " вити їн,
Бо 3. ве Й 136 7 «ЖАХ
Мо
І
4. фумарат 189.1 200 «ХХ , 0 я сн - сптишьрншня й т 5. метан- 193 сульфонат «ХХ 0 . сн дтп птн М метан- 118 | 125 и сульфонат «ХХ 2 я св, суіпжн І 7. з, хпорид 156 Га з е о о я - М
Й 218 | 220 «ЖК Гео) 3о сх ч- т 130 | 132 ав ощ д
З5 ІФ) мот, 10. 117 121 і: «ЖЖ с «
СЕС, Мн 11. ши дихпорид | 206 - с ще Фі ще о "» ШІ 12. а Й хпорид 165 ! й 1 -І с «Ж, о («в») ши 13.| хв, хлорид | 220
Овни
Фо ДО, - Кк 25 іме) 60 бо
14. хлорид 172 | "5 ще І
І о йо 15. ЩІ 188.1 275 ото що
М
16. ши 152 | 155 во сх , з см ШИН ї86 во зн,
Г3 -е 18, хлорид 162 1 165 «ХХ,
ОТ с у метан- 148 | 154 с сульфонат т. «ХА (о) я
М
20. сульфат «ХХ о з 034 я
Са ій
М метан: | 3531 156 ав) 7 сульфонат «ЖД -
Ох
Ї. ів) 22. ши Й Фумарат | 215 | 240 о хх :
І
Іов « лин м 23. 172211 224 д скін З с в. ; ФІ а о С їв щи в - в - (ав) -й 20 сб» ко 60 б5
24, сульфат 217 «Ж 0-й я що БІ 25. метан- 215 | 218 сульфонат і пав ф о с з пи метан | 178 | 181 сульфонат 2. о.
АТО
. з, не ж 27. метан- 140; сульфонат Н ге о. о.
Щи » ки метан- 123 | 1265 сульфонат сн й 2 о.
М х м, ши зн вто. Й хлорид 193 ою од,
ШІ
30, метан- 133 | 137 сульфонат
ХХ я і) (А Ф Іо ка
ТИ Й фумарат н є. ще о іо «--
Ма 32. сульфат 230 і («в») о, - чн, я ізо й
Ка 33. й метан | 230 с, й сульфонат т, що ї « 34. ЩІ метан- | 230 г, сульфонат - 2. о. - Мох "» Ів т и 35. ши метан- | 230. 233 ти ФІ сульфонат -в | Об ; СА я 1 Ж мо 70 сб» 25 60 бо
36. метан- 184 187 оди 37. - метан- 175 177
Ж, сугьфонат
БТ
Я
38. метан- 160 | 167 сн сульфонат вол я ІФ 39, що щ хпорид 258 | 259 о. о. ї ІФ м, м 15 20. хлорид, 2121 213 «ЛА лм н-о ів кн 41. фумарат | 219 20 / ХХ
М
А й кН 42. Й фумарат 257 «Ж с 25 Од я о
К ки 23 г, Фумарат | 21171212 «5-5 і і
А з со 30 фумарат 258 | 260 ч-
ХА
РОЗД з о Би у 45. щи Фумарат | 224 | 226 35 «Ж а | ю - іо
ВН.
М
46. фумарат 224 | 228
ХА ч 40 шко іо -
М с б фунти н» «ЛХ. п не Ме
І» М 45 1
Таблиця 2 -І
Сполука Мо Константа К;, нмоль|ЗДво, мг/кг
Фо з ю 40 50ов с о пили них ни 1 з во 7» 17772 м 1991 нти с 65 39 ОА 0,35 сю | 03 1 ни и в 14 1 пит и пиши ИН яв 1ов1- пли

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Похідні феніламідину загальної формули (1): (),
    В. Мн до А МН
    КЕ. 2 де А - -О-СтНот-Хі-, при цьому т означає ціле число 2, З, 4, 5 або 6, або Х , З се ох о Ху - кисень або ; (зе) Ф) - «в) І - Х» - -0-СпНод-, при цьому п означає ціле число 1 або 2; 3о Ха - -СяНоп-О-, при цьому п має вказане значення; о Ку - циклоалкіл з 5-7 атомами вуглецю, Аг, СКАКвАго, С(СНУІ)» Р; Е» - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, гідроксил, галоген, О-алкіл з 1-6 атомами вуглецю; РЕ» - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю; « КЕ, - алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил, СНоООН; - КБ - водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил; або с Р, і К5 можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю; "» Кв - СН2ОН, СОМЕУКа, СНОМ Ра, " КУ - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, ЗО»-алкіл з 1-6 атомами вуглецю в алкільній частині, 5О»-феніл; Ка - водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю; або КЕ; і Кя можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю; о Агі - незаміщений або, щонайменше, однократно заміщений арильний залишок, при цьому виключені -І незаміщений фенільний залишок і фенільний залишок одноразово заміщений залишком з групи, що включає галоген, алкіл з 1-4 атомами вуглецю і алкоксил з 1-4 атомами вуглецю; о Аго - незаміщений або, щонайменше, одноразово заміщений арильний залишок, -о 70 за умови, що Ку не означає зв'язаний через алкілен з 1-4 атомами вуглецю незаміщений фенільний залишок; або їх кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами. с» 2. Похідні феніламідину загальної формули (І) по п. 1, де А - -0-СтНот-Хуі-, при цьому т означає ціле число 2 або
    55 . Х ' Ф й іме) х; бо Хі- о , ра - б5
    Х» - -0-СпНод-, при цьому п означає ціле число 1 або 2; Ха - -СяНоп-О-, при цьому п має вказане значення; Ку - циклоалкіл з 5-7 атомами вуглецю, Аг, СРАКвАго, С(СНазЗ)» Кв; Р» - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, гідроксил, О-алкіл з 1-6 атомами вуглецю; РЕ» - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю; КЕ, - алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил, СНоООН; КБ - водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил; або Р, і К5 можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю; 70 Кв - СНгОН, СОМЕУКа, СНОМ Ра; КЕ» - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю; Ка - водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю; або КЕ; і Кя можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю; Агі - незаміщений або, щонайменше, одноразово заміщений арильний залишок, при цьому виключені незаміщений фенільний залишок і фенільний залишок одноразово заміщений залишком з групи, що включає галоген, алкіл з 1-4 атомами вуглецю і алкоксил з 1-4 атомами вуглецю, Аго - незаміщений або, щонайменше, одноразово заміщений арильний залишок, за умови, що К.; не означає зв'язаний через алкілен з 1-4 атомами вуглецю незаміщений фенільний залишок; або їх кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами.
    З. Похідні феніламідину загальної формули (І) по п. 1, де А- Ха хо с о Хо - -0-Сн»о-; Ха - -Сно-о-; Ку - циклоалкіл з 5-7 атомами вуглецю, Аг, СКаКвАго, С(СНЗ)»Ке; со Р» - водень, гідроксил, О-алкіл з 1-6 атомами вуглецю; Кз-водень; - Ку - трифторметил, СНЬОН; ав! Кв - водень, трифторметил; або Р, і К5 можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю; - Кв - Ссноон, СОМК;Кв, СНОМ; ІС К7 - водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю; Ка - водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю; або КЕ; і Кя можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю; « Агі - арильний залишок, незаміщений або, щонайменше, одноразово або багаторазово заміщений 70 гідроксилом або гідроксилом і алкілом з 1-6 атомами вуглецю; - с Аго - арильний залишок, незаміщений або, щонайменше, одноразово або багаторазово заміщений ц гідроксилом або гідроксилом і алкілом з 1-6 атомами вуглецю; "» або їх кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами.
    4. Похідне феніламідину загальної формули по п. 1, що має формулу сл нс сн, - в) о) 5, Ж - 50 но МН, сю» МН або його кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ф, мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ко науки України. 60 б5
UA98073741A 1995-12-13 1996-11-12 Похідні феніламідину UA57013C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19546452A DE19546452A1 (de) 1995-12-13 1995-12-13 Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1996/005529 WO1997021670A1 (de) 1995-12-13 1996-12-11 Neue phenylamidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57013C2 true UA57013C2 (uk) 2003-06-16

Family

ID=7779950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98073741A UA57013C2 (uk) 1995-12-13 1996-11-12 Похідні феніламідину

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6127423A (uk)
EP (1) EP1015421B1 (uk)
JP (1) JP4334016B2 (uk)
KR (1) KR100475207B1 (uk)
CN (1) CN100366606C (uk)
AR (1) AR005034A1 (uk)
AT (1) ATE263144T1 (uk)
AU (1) AU716473B2 (uk)
BG (1) BG64020B1 (uk)
BR (1) BR9611949A (uk)
CO (1) CO4750814A1 (uk)
CZ (1) CZ291860B6 (uk)
DE (2) DE19546452A1 (uk)
DK (1) DK1015421T3 (uk)
EE (1) EE04371B1 (uk)
ES (1) ES2218609T3 (uk)
HK (1) HK1016575A1 (uk)
HR (1) HRP960583B1 (uk)
HU (1) HUP9903733A3 (uk)
IL (2) IL123900A0 (uk)
MX (1) MX9803672A (uk)
MY (1) MY120683A (uk)
NO (1) NO311353B1 (uk)
NZ (1) NZ325235A (uk)
PE (1) PE23198A1 (uk)
PL (1) PL186720B1 (uk)
PT (1) PT1015421E (uk)
RS (1) RS49503B (uk)
RU (1) RU2184726C2 (uk)
SI (1) SI1015421T1 (uk)
SK (1) SK282212B6 (uk)
TR (1) TR199801039T2 (uk)
TW (1) TW438746B (uk)
UA (1) UA57013C2 (uk)
WO (1) WO1997021670A1 (uk)
ZA (1) ZA9610460B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636689A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19637123A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyranosidderivate
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
US6635668B1 (en) * 1998-07-22 2003-10-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Imidazoline receptor binding compounds
TR200101744T2 (tr) 1998-12-14 2001-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilglisin türevleri.
US6528491B2 (en) 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
US6489359B2 (en) 2000-10-24 2002-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Sulphoxybenzamides
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
WO2002055065A2 (en) * 2001-01-16 2002-07-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of an ltb4 antagonist for the treatment and/or prevention of diseases caused by increased expression of mucin genes
IL159493A0 (en) * 2001-07-14 2004-06-01 Boehringer Ingeiheim Pharma Gm Pharmaceutical formulation containing an ltb4 antagonist
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
WO2003017994A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
RS20050390A (en) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
US20200199168A1 (en) * 2017-05-12 2020-06-25 Riken Class a gpcr-binding compound modifier

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
DE59309630D1 (de) * 1992-02-05 1999-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung
DE4309285A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff

Also Published As

Publication number Publication date
CN100366606C (zh) 2008-02-06
EE9800145A (et) 1998-10-15
KR100475207B1 (ko) 2005-09-02
TW438746B (en) 2001-06-07
EP1015421A1 (de) 2000-07-05
EE04371B1 (et) 2004-10-15
WO1997021670A1 (de) 1997-06-19
IL123900A0 (en) 1998-10-30
NO311353B1 (no) 2001-11-19
IL123900A (en) 2006-07-05
US6127423A (en) 2000-10-03
HRP960583A2 (en) 1998-02-28
YU63696A (sh) 1999-07-28
PL186720B1 (pl) 2004-02-27
BG64020B1 (bg) 2003-10-31
AU716473B2 (en) 2000-02-24
HRP960583B1 (en) 2002-02-28
HUP9903733A2 (hu) 2000-03-28
HUP9903733A3 (en) 2000-07-28
AR005034A1 (es) 1999-04-07
SI1015421T1 (en) 2004-06-30
RS49503B (sr) 2006-10-27
JP4334016B2 (ja) 2009-09-16
DE19546452A1 (de) 1997-06-19
BG102395A (en) 1999-01-29
KR19990072100A (ko) 1999-09-27
RU2184726C2 (ru) 2002-07-10
NZ325235A (en) 2000-01-28
ES2218609T3 (es) 2004-11-16
PE23198A1 (es) 1998-05-13
JP2000502333A (ja) 2000-02-29
BR9611949A (pt) 1999-03-30
MY120683A (en) 2005-11-30
SK77098A3 (en) 1998-11-04
DE59610963D1 (de) 2004-05-06
NO982708L (no) 1998-06-12
CN1204315A (zh) 1999-01-06
SK282212B6 (sk) 2001-12-03
DK1015421T3 (da) 2004-07-05
CZ183698A3 (cs) 1998-11-11
NO982708D0 (no) 1998-06-12
CO4750814A1 (es) 1999-03-31
MX9803672A (es) 1998-09-30
ZA9610460B (en) 1998-06-10
TR199801039T2 (xx) 1998-08-21
CZ291860B6 (cs) 2003-06-18
PL327171A1 (en) 1998-11-23
PT1015421E (pt) 2004-08-31
AU1369997A (en) 1997-07-03
ATE263144T1 (de) 2004-04-15
HK1016575A1 (en) 1999-11-05
EP1015421B1 (de) 2004-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA57013C2 (uk) Похідні феніламідину
US5633287A (en) N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
EP2215065B1 (en) Ccr10 antagonists
KR0142417B1 (ko) 3급알킬작용성화된피레라진유도체
EP1149063B1 (en) Ureido-thiobutyric acid derivatives as ppar-agonists
RU2159228C2 (ru) Производные замещенного бензамидина
US20050288337A1 (en) Novel compounds
TW200904805A (en) Antibacterial agents
NO327998B1 (no) Nye derivater av dikarboksylsyre, fremgangsmate for fremstilling derav, mellomprodukter, medikament inneholdende minst en slik forbindelse samt anvendelser av forbindelsene
JP2000506538A (ja) メタ―置換フェニレン誘導体
HUT60462A (en) Process for producing biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA2110725A1 (en) Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy
EA009735B1 (ru) Сульфонамидные производные для лечения заболеваний
MXPA05006701A (es) Moduladores de asma y de inflacion alergica.
IE901983L (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds
CA1086735A (en) Piperidino-quinazolines
US20010018441A1 (en) Benzene derivatives and Pharmaceutical use thereof
JP2007530527A (ja) 疾患を処置するための化合物
TW200302084A (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
DE69102503T2 (de) N-Phenyl-N'-alkylsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antitumorzusammensetzungen.
EP0439059B1 (en) 1-Phenylalkyl-3-phenylurea derivative
JP4427578B2 (ja) 新規ｍａｏ−ｂインヒビター
EP0197386A1 (en) 2-(Substituted sulfamyl) derivatives of 6-nitrobenzoic acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US11834414B2 (en) 1-methyl-4-[(4-phenylphenyl)sulfonylmethyl]cyclohexyanol and 1-methyl-4-[[4-(2-pyridyl)phenyl]sulfonylmethyl]cyclohexanol compounds and their therapeutic use
NL1028559C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten