CZ291860B6 - Fenylamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Fenylamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ291860B6
CZ291860B6 CZ19981836A CZ183698A CZ291860B6 CZ 291860 B6 CZ291860 B6 CZ 291860B6 CZ 19981836 A CZ19981836 A CZ 19981836A CZ 183698 A CZ183698 A CZ 183698A CZ 291860 B6 CZ291860 B6 CZ 291860B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
group
phenyl
phenylamidine
Prior art date
Application number
CZ19981836A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ183698A3 (cs
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Franz Birke
Hans Jennewein
Christopher Meade
Andreas Ding
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ183698A3 publication Critical patent/CZ183698A3/cs
Publication of CZ291860B6 publication Critical patent/CZ291860B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

eÜen se t²k nov²ch fenylamidinov²ch deriv t , zp sob jejich v²roby a farmaceutick²ch prost°edk s jejich obsahem. Fenylamidiny podle vyn lezu odpov daj obecn mu vzorci I.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových fenylamidinových derivátů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentová přihláška WO 93/16036, patent US 5 246 965 a německá patentová přihláška DE 43 09 285 popisují podobné benzamidinové deriváty s antagonistickými účinky’ na LTB4, které mohou být použity jako léčiva pro léčení například zánětlivých onemocnění střev, alergické rýmy, syndromu dechové nedostatečnosti dospělých, astmatu, collitis ulcerosa nebo lupénky. Uvedené sloučeniny však není možno používat orálně.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že fenylamidinové deriváty podle předkládaného vynálezu mohou být aplikovány orálně. To představuje ve srovnání se sloučeninami podle dosavadního stavu techniky značnou výhodu. Navíc mají také sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu lepší vlastnosti co se týče vazby na receptor.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří fenylamidinové deriváty obecného vzorce I
kde
A znamená X1-CmH2m-X2~ kde m je celé číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo
a
Xi znamená O;
X2 znamená O, nebo
X3 znamená -Xj-CnH2n- kde n je celé číslo 1 nebo 2;
X4 znamená CnH2n-Xi-, kde n je celé číslo 1 nebo 2;
Ri znamená C5.7-cykloalkyl, CR4R5Ar3 nebo C(CH3)2Rí;
R2 znamená H, C^-alkyl, OH, O-(Ci_6)-alkyl;
R3 znamená H, Ci_6-alkyl;
Ri znamená C]_4-alkyl, CF3;
R5 znamená C^-alkyl, CF3 nebo
R4 a R? mohou také spolu tvořit C^-alkylenovou skupinu;
Ré znamená CH2OH, COOH, COO(Ci^)-alkyl), CONR9R|0, CH>NRoRio;
R7 znamená H;
Rg znamená H;
R9 znamená H, Ci_6-alkyl, fenyl, fenyHCi^-alkyl), CORn, COORn, CHO, CONH2, CONHRlb SO2-(Ci_6-alkyl), SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami CF3, Ci^-alkyl, OH nebo C]_4-alkoxy;
R10 znamená H nebo Ci_6—alkyl nebo
R9 a R10 mohou spolu tvořit C4_« alkylenovou skupinu;
Rn znamená C^-alkyl, Cs-r-cykloalkyl, fenyl, heteroaryl, fenylalkyl, kde alkylenový řetězec obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo heteroaiyl-(Ci_6-alkyl), kde fenylové nebo heteroarylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány atomy Cl, F, nebo skupinami CF3, Ci-4-alkyl, OH nebo Ci-4-alkoxy, a kde heteroaryl znamená 5- nebo 6členný aromatický kruh, který obsahuje atom kyslíku, atom síry a/nebo až dva atomy dusíku;
Ar3 znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinou hydroxy, s podmínkou, že
Ri nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu navázanou přes rozvětvenou C2_4alkylenovou jednotku;
-2CZ 291860 B6 popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí enantiomerů nebo jejich racemátů nebo ve formě volné báze nebo adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
Výhodné provedení vynálezu tvoří fenylamidinové deriváty obecného vzorce I, kde
A znamehá X]-Cm-H2m-X2- kde m je celé číslo 2;
a
X] znamená O;
X2 znamená
X3 znamená -X!-CnH2n- kde n je celé číslo 1 nebo 2;
X4 znamená -CnH2n-X]-, kde n je celé číslo 1 nebo 2;
R] znamená C5_7-cykloalkyl, CRtR5Ar3 nebo C(CH3)2Ré;
R2 znamená H, Ci^-alkyl, OH, O-(Ci_6)-alkyl;
R3 znamená H, Cb6-alkyl;
R4 znamená C^-alkyl, CF3;
R5 znamená CM-alkyl, CF3, nebo
R4 a R5 mohou také spolu tvořit C^-alkylenovou skupinu;
Ró znamená CH2OH, COOH, COO(CM>-alkyl, CONR9R10, CH2NR9R]0;
R7 znamená H;
Rg znamená H;
R9 znamená H, C^-alkyl;
R10 znamená H nebo C]_6-alkyl nebo
R9 a Rio spolu také mohou znamenat C4_<, alkylenovou skupinu;
-3CZ 291860 B6
ΑΓ3 znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinou hydroxy, s podmínkou, že
Ri nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu navázanou přes C2^-alkylenovou jednotku;
popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí enantiomerů nebo jejich racemátů nebo ve formě volné báze nebo adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
Zvláště výhodné fenylamidinové deriváty obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
A znamená
a
Xi znamená O;
Xi znamená -X,-CH2-;
X4 znamená -CH2-Xi-;
Ri znamená C5_r-cykloalkyl, CRjRsA^, C(CH3)2Ré;
R2 znamená H, OH, O-ýCi-éj-alkyl;
R3 znamená H;
Ri znamená CH3;
R5 znamená CH3 nebo
R4 a R5 spolu také mohou znamenat C4_6~alkylenovou skupinu;
Ré znamená CH2OH, COOH, COO(CM)-alkyl, CONR9R10, CH2NR9R10;
R7 znamená H;
Rg znamená H;
R9 znamená H, Cj-*—alkyl;
R10 znamená H nebo C]_6—alkyl a
R9 a R10 spolu také mohou znamenat C^-alkylenovou skupinu;
-4CZ 291860 B6
Ar3 znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enantiomerů nebo racemátů a ve formě volných bází nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
Pokud není zvláště uvedeno jinak, obecné definice se používají v následujícím smyslu:
Ci_4-alkyl, Ci_6~alkyl a C|_g-alkyl, obecně znamenají rozvětvenou nebo nerozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 nebo 6 nebo 8 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu, s výhodou fluoru, které mohou být stejné nebo rozdílné. Jako příklad se uvádějí následující uhlovodíkové skupiny:
Methyl, ethyl, propyl, l-methylethyl(izopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1— dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2— dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylfenyl, 3methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl a l-ethyl-2-methylpropyl. Pokud není uvedeno jinak, výhodné jsou nižší alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1dimethylethyl.
Aryl obecně znamená aromatickou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, rovněž ve sloučeninách, ve kterých mohou být aromatické skupiny substituovány jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, kyanoskupinami, alkoxyskupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/nebo jedním nebo více atomů halogenu, které mohou být stejné nebo různé; výhodnou arylovou skupinou je popřípadě substituovaná fenylová skupina, kde výhodné substituenty jsou halogen (jako je fluor, chlor nebo brom) a hydroxyl.
Aralkyl obvykle označuje C2_i4-ary lovou skupinu navázanou prostřednictvím alkylenového řetězce, ve které může být aromatická skupina substituována jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, alkoxylovými skupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/nebo jedním nebo více atomů halogenu, které mohou být stejné nebo různé. Výhodné jsou aralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alifatické části a 6 atomy uhlíku v části aromatické.
Pokud není uvedeno jinak, výhodné aralkylové skupiny jsou benzyl, fenethyl a fenylpropyl nebo 2-fenyl izopropyl.
Alkoxylová skupina obvykle znamená Ci_8-uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem navázanou prostřednictvím atomu kyslíku. Nižší alkoxylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku je výhodná. Zvláště výhodná je skupina methoxylová.
Pokud není uvedeno jinak, termín amino označuje funkční skupinu NH2, která může být popřípadě substituována jednou nebo dvěma Ci_8-alkylovými, arylovými nebo aralkylovými skupinami, které mohou být stejné nebo různé.
Termín alkylamino znamená například methylamino, ethylamino, propylamino, 1-methylethylamino, butylamino, 1-methylpropylamino, 2-methylpropylamino nebo 1,1-dimethylethylamino.
Dialkylamino znamená, například dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, di-(l-methylethyl)amino, di-(l-methylpropyl)amino, di-2-methylpropylamino, ethylmethylamino nebo methylpropylamino.
-5CZ 291860 B6
Cykloalkyl obecně znamená nasycenou nebo nenasycenou cyklickou uhlovodíkovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány atomem halogenu nebo větším počtem atomů halogenu, zvláště fluoru, které mohou být stejné nebo rozdílné. Výhodné jsou cyklické uhlovodíkové skupiny, které mají 3 až 6 atomů uhlíku. Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, cyklooktyl, cyklooktenyl, cyklooktadienyl a cyklononinyl.
Heteroaryl používaný v rámci předkládaného vynálezu obvykle znamená 5- až 6-členný kruh, který může jako heteroatomy obsahovat kyslík, síru a/nebo dusík a se kterým může být fúzován další aromatický kruh. Výhodné jsou 5- a 6-členné aromatické kruhy obsahující kyslík, síru a/nebo až 2 atomy dusíku, a které jsou popřípadě kondenzovány s benzenovým kruhem.
Příklady konkrétních heterocyklických systémů jsou: akridinyl, akridonyl, alkylpyridinyl, anthrachinonyl, askorbyl, azaazulenyl, azabenzanthracenyl, azabenzanthrenyl, azachrysenyl, azacyklazinyl, azaindolyl, azanafthacenyl, azanafthalenyl, azaprenyl, azatrifenylenyl, azepinyl, azinoindolyl, azinopyrrolyl, benzakridinyl, benzazapinyl, benzofuryl, benzonafithyridinyl, benzpyranonyl, benzopyranyl, benzopyronyl, benzochinolinyl, benzochinolizinyl, benzothiepinyl, benzothiofenyl, benzylizochinolinyl, bipyridinyl, butyrolaktonyl, kaprolaktamyl, karbazolyl, karbolinyl, katechinyl, chromenopyronyl, chromonopyranyl, kumarinyl, kumaronyl, dekahydrochinolinyl, dekahydrochinolonyl, diazaanthracenyl, diazafenanthrenyl, dibenzazepinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiofenyl, dichromylenyl, dihydrofuranyl, dihydrizokumarinyl, dihydroizochinolinyl, dihydropyranyl, dihydropyridinyl, dihydropyridonyl, dihydropyronyl, dihydrothiopyranyl, diprylenyl, dioxanthylenyl, oenantholaktamyl, flavanyl, flavonyl, fluoranyl, fluoresceinyl, furandionyl, furanochromanyl, furanonyl, furanochinolinyl, furanyl, furopyranyl, furopyronyl, heteroazulenyl, hexahydropyrazinoizochinolinyl, hydrofuranyl, hydrofuranonyl, hydroindolyl, hydropyranyl, hydropyridinyl, hydropyrrolyl, hydrochinolinyl, hydrothiochromenyl, hydrothiofenyl, indolizidinyl, indolizinyl, indolonyl, izatinyl, izatofenyl, izobenzofurandionyl, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoflavonyl, izoindolinyl, izoindolobenzazepinyl, izoindolyl, izochinolinyl, izochinuklidinyl, laktamyl, laktonyl, maleimidyl, monoazabenzonaftenyl, nafitalenyl, naftimidazopyridindionyl, naftindolizindionyl, nafitodihydropyranyl, naftofuranyl, nafithyridinyl, oxepinyl, oxindolyl, oxolenyl, perhydroazolopyridinyl, perhydroindolyl, fenanthrachinonyl, ftalidizochinolinyl, ftalimidyl, ftalonyl, piperidinyl, piperidonyl, prolinyl, parazinyl, pyranoazinyl, pyranoazolyl, pyranopyrandionyl, pyranopyridinyl, pyranochinolinyl, pyranopyrazinyl, pyranyl, pyrazolopyridinyl, pyridinthionyl, pyridinonaftalenyl, pyridinopyridinyl, pyridinyl, pyridokolinyl, pyridoindolyl, pyridopyridinyl, pyridopyrimidinyl, pyridopyrrolyl, pyridochinolinyl, pyronyl, pyrrokolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolizidinyl, pyrrolizinyl, pyrrolodioazinyl, pyrrolonyl, pyrrolopyrimidyl, pyrrolochinolonyl, pyrrolyl, chinakridonyl, chinolinyl, chinolizidinyl, chinolizinyl, chinolonyl, chinuklidinyl, rhodaminyl, spirokumaranyl, sukcinimidyl, sulfolanyl, sulfolenyl, tetřahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiapyranyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothipyranonyl, tetrahydrothipyranyl, tetronyl, thiafenyl, thiachromanyl, thiadekalinyl, thianaftenyl, thiapyranyl, thiopyronyl, thiazolopyridinyl, thíenopyridinyl, thienopyrrolyl, thienothiofenyl, thiepinyl, thiochromenyl, thiokumarinyl, thiopyranyl, triazaanthracenyl, triazinoindolyl, triazolopyridinyl, tropanyl, xanthenyl, xanthonyl, xanthydrolyl, adeninyl, alloxanyl, alloxazinyl, anthranilyl, azabenzanthrenyl, azabenzonaftenyl, azanaftacenyl, azafenoxazinyl, azapurinyl, azinyl, azoloazinyl, azolyl, kyselina barbiturová, benzazinyl, benzimidazolethionyl, benzimidazolonyl, benzizothiazolyl, benzizoxazolyl, benzocinolinyl, benzodiazocinyl, benzodioxolanyl, benzodioxolyl, benzopyridazinyl, benzothiazepinyl, benzothiazinyl, benzothiazolyl, benzoxazinyl, benzoxazolinyl, benzoxazolyl, cinnolinyl, depsidinyl, diazafenanthrenyl, diazepinyl, diazinyl, dibenzoxazepinyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzothiazinyl, dihydrooxazolyl, dihydropyridazinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrothiazinyl, dioxanyl, dioxenyl, dioxepinyl, dioxinonyl, dioxolanyl, dioxolonyl, dioxopiperazinyl, dipyrimidopyrazinyl, dithiolanyl, dithiolenyl, dithiolyl, flavinyl, furopyrimidinyl, glykokyamidinyl, guaninyl, hexahydropyrazinoizochinolinyl, hexahydropyridazinyl, hydantoinyl, hydroimidazolyl, hydroparazinyl, hydropyrazolyl, hydropyridazinyl, hydropyrimidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, imidazochinazolinyl, imidazothiazolyl,
-6CZ 291860 B6 indazolbenzopyrazolyl, indoxazenyl, inozinyl, izoalloxazinyl, izothiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolinonyl, izoxazolinyl, izoxazolonyl, izoxazolyl, lumazinyl, methylthyminyl, methyluracinyl, morfolinyl, naftimidazolyl, oroticyl, oxathianyl, oxathiolanyl, oxazinonyl, oxazolidinonyl, oxazolidinyl, oxazolidonyl, oxazolinonyl, oxazolinyl, oxazolonyl, oxazolopyrimidinyl, oxazolyl, perhydrocinnolinyl, perhydropyrroloazinyl, perhydropyrrolothiazinyl, perhydrothiazinonyl, perimidinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, fenoxazonyl, fthalazinyl, piperazindionyl, piperazinodionyl, polychinoxalinyl, pteridinyl, pterinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolidonyl, pyrazolinonyl, parazolinyl, pyrazolobenzodiazepinyl, pyrazolonyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrazolotriazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridazonyl, pyridopyrazinyl, pyridopyrimídinyl, pyrimidinthionyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidoazepinyl, pyrimidopteridinyl, pyrrolobenzodiazepinyl, pyrrolodiazinyl, pyrrolopyrimidinyl, chinazolidinyl, chinazolinonyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, sultamyl, sultinyl, sultonyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyrazinyl, tetrahydropyridazinyl, tetrahydrochinoxalinyl, tetrahydrothiazolyl, thiazepinyl, thiazinyl, thiazolidinonyl, thiazolidinyl, thiazolinonyl, thiazolinyl, thiazolobenzimidazolyl, thiazolyl, thienopyrimidinyl, thiazolidinonyl, thyminyl, triazolopyrimidinyl, uracilyl, xanthinyl, xylitolyl, azabenzonaftenyl, benzofuroxanyl, benzothiadiazinyl, benzotriazepinonyl, benzotriazolyl, benzoxadiazinyl, dioxadiazinyl, dithiadazolyl, dithiazolyl, furazanyl, furoxanyl, hydrotriazolyl, hydroxytrizinyl, oxadiazinyl, oxadiazolyl, oxathiazinonyl, oxatriazolyl, pentazinyl, pentazolyl, petrazinyl, polyoxadiazolyl, sydonyl, tetraoxanyl, tetrazepinyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, thiadiazolinyl, thiadiazolyl, thiadioxazinyl, thiatriazinyl, thiatriazolyl, thiatriazolyl, triazepinyl, triazinoindolyl, triazinyl, triazolindionyl, triazolinyl, triazolyl, trioxanyl, trifenodioxazinyl, trifenodithiazinyl, trithiadiazepinyl, trithianyl nebo trioxolanyl.
Zvláště výhodné heteroarylové skupiny zahrnují například thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolyl, chinoxalyl, thiazolyl, benzothiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl a indolyl.
Nové sloučeniny je možno připravit podle následujících běžných způsobů:
1. Reakce imidoesterů vzorce 11
Λ .NH
2 0 LaJ or (nebo SR) (ID,
*3
kde Ri až R4, A a B jsou jak definovány výše a R s výhodou označuje Ci_6-alkylovou skupinu nebo benzyl (odborníci v oboru mohou však v případě potřeby používat deriváty jiných alkoholů) a amoniak. Reakce se běžně provádí v organickém rozpouštědle při teplotách mezi přibližně 0 °C a teplotou varu reakční směsi, s výhodou mezi teplotou okolí a přibližně 100 °C nebo teplotou varu, jestliže je tato teplota nižší. Vhodnými rozpouštědly jsou polární rozpouštědla jako je methanol, ethanol a propanol.
Jestliže výchozí látky jsou dostatečně stabilní vůči kyselinám, reakce může být vedena přes odpovídající imidchloridy kyselin na místo přes imidoestery.
2. Pro výrobu sloučenin vzorce I, kde skupina A je připojena přes atom kyslíku k alespoň jednomu z kruhových systémů se ponechá reagovat:
(a) fenol vzorce III
kde Z označuje OH a Rb R2 a R3 jsoujak definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV), kde A je jak definováno výše a L znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu nebo (b) fenol vzorce V
(V), kde Z je jak definováno výše se sloučeninou vzorce VI:
(VI), kde A, RbR2,R3 a L jsou jak definováno výše.
Reakce se provádí v aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkoholy jako methanol, ethanol nebo propanol s použitím báze (kovový uhličitan, hydroxid nebo hydrid) při teplotách mezi přibližně 0 a 140 °C nebo teplotě varu reakční směsi.
Fenoly mohou být také použity ve formě solí, například solí s alkalickými kovy. Odštěpitelnou nukleofugní skupinou může být například halogen, jako je Br nebo Cl.
-8CZ 291860 B6
3. Redukce amidoximu vzorce VII
(VII), kde A a Ri až R3 jsou definovány výše.
Pro krok redukce amidoximu je vhodná katalytická hydrogenace, například Raneyovým niklem v nižším alkoholu, jako je methanol.
Amidoxim uvedeného vzorce se vhodně rozpouští v methanolu za přídavku vypočteného množství příslušné kyseliny, jejíž sůl má být koncovým produktem, a hydrogenace se provádí při teplotě místnosti za mírného tlaku, například 0,5 MPa, až do zastavení spotřeby vodíku.
Výchozí materiály je možno získat ze známých sloučenin běžnými způsoby.
Výchozí materiály pro způsob 1 mohou být získány zodpovídajících nitrilů reakcí sHCl přes krok imidchloridů nebo přímo reakcí s C]_<>-alkoholy nebo benzylalkoholem, například v přítomnosti kyseliny jako je HC1. Reakcí nitrilů s H2S v rozpouštědlech jako je pyridin nebo dimethylformamid, v přítomnosti báze jako je triethylamin s následnou alkylací nebo benzylací 20 vznikají rovněž sloučeniny vzorce II.
Vycházeje z amidů karboxylových kyselin, které navíc odpovídají sloučeninám vzorce II, reakcí s trialkyloxoniovou solí jako je triethyloxoniumtetrafluorborát v rozpouštědle jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotách mezi 0 a 50 °C, s výhodou při pokojové 25 teplotě, vznikají sloučeniny vzorce II.
Aby bylo možno připravit výchozí látky obecného vzorce VII, namísto amidinů mohou reagovat odpovídající amidoximy analogicky ke způsobu 1 nebo 2, nebo může probíhat analogická reakce odpovídajících nitrilů, ze kterých se nakonec získají výchozí materiály vzorce VII přidáním 30 hydroxylaminu. Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I jsou charakterizovány svou rozmanitostí při terapeutickém použití. Bylo by třeba zmínit se zvláště o takových aplikacích, ve kterých se účastní vlastnosti těchto sloučenin antagonizující receptor LTB4. Ty zahrnují zvláště artritidu, astma, chronická obstruktivní onemocnění plic, například chronickou bronchitidu, psoriázu, ulcerativní kolitidu, gastro- nebo enteropatie indukované nesteroidními protizánětlivými látkami, 35 cystickou fíbrózu, Alzheimerovu chorobu, šok, reperfuzní poškození/ischemii, aterosklerózu a roztroušenou sklerózu.
Nové sloučeniny mohou být také použity pro léčení onemocnění nebo stavů, při kterých hraje důležitou úlohu průchod buněk z krve přes cévní endotel do tkáně (např. metastázy) nebo 40 onemocnění a stavů, při kterých kombinace TLB4 nebo jiné molekuly (jako je 12-HETE) s receptorem LTB4 ovlivňuje buněčnou proliferaci (jak je tomu u chronické myeloidní leukémie).
Nové sloučeniny mohou být používány ve spojení s dalšími aktivními látkami, používanými například pro stejné indikace, nebo s antialergickými, sekretolytickými, p2-adrenergickými a 45 steroidními látkami podávanými inhalací, antihistaminiky a/nebo antagonisty PAF. Mohou být podávány místně, orálně, transdermálně, nasálně, parenterálně nebo inhalací.
-9CZ 291860 B6
Aktivní sloučeniny je možno farmakologicky a biochemicky zkoumat s použitím testů, které jsou například popsány ve WO 93/16036, str. 15 až 17, které jsou tímto zařazeny odkazem.
Terapeutická a profylaktická dávka nezávisí jen na účinku jednotlivých sloučenin a tělesné hmotnosti pacienta, ale také na vážnosti léčeného stavu. Pro orální použití je dávka mezi 10 a 500 mg, s výhodou mezi 20 a 250 mg. Pro inhalační podávání je dávka mezi přibližně 0,5 až 25, s výhodou mezi přibližně 2 a 20 mg aktivní látky.
Roztoky pro inhalaci obvykle obsahují mezi přibližně 0,5 až 5 % aktivní látky. Nové sloučeniny je možno podávat v běžných prostředcích, například jako tablety, potahované tablety, kapsle, pastilky, prášky, granule, roztoky, emulze, sirupy, aerosoly pro inhalaci, masti a čípky.
Příklady provedení vynálezu
1. Tablety
Složení:
Aktivní látka podle vynálezu 20 dílů hmotnostních
Kyselina stearová 6 dílů hmotnostních
Glukóza 474 dílů hmotnostních
Složky se zpracovávají obvyklým způsobem za vytvoření tablet o hmotnosti 500 mg. V případě potřeby může být zvýšen nebo snížen obsah aktivní látky a podle toho sníženo nebo zvýšeno množství glukózy.
2. Čípky
Složení:
Aktivní látka podle vynálezu 1000 dílů hmotnostních
Prášková laktóza 45 dílů hmotnostních
Kakaové máslo 1555 dílů hmotnostních
Složky se zpracovávají obvyklým způsobem za vytvoření čípků o hmotnosti 1,7 g.
3. Prášky pro inhalaci
Mikronizované práškové aktivní látky (sloučenina vzorce I; velikost částic přibližně 0,5 až 7 pm) se balí do tvrdých želatinových kapslí v množství 5 mg, popřípadě s přídavkem mikronizované laktózy. Prášek je inhalován z běžných inhalátorů, například podle DE-A 33 45 722, na který se tímto odkazuje.
Příklad syntézy
-10CZ 291860 B6
Amidoxim: X =/wra-C(=NOH)NH2
2,0 g Nitrilu výše uvedeného vzorce (X = />č7ra-CN) se vloží do 40 ml ethanolu, vaří se pod zpětným chladičem a po kapkách se přidá směs 1 g Na2CO3 v 5 ml vody a 1,24 g hydroxylamin hydrochloridu. Po 5 h varu pod zpětným chladičem se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se míchá s 50 ml vody, třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se suší. Po filtraci se látka odpaří ve vakuu a zbytek se čistí bleskovou chromatografíí (silikagel 60, CH2Cl2/methanol 9:1). Produkt se rozpustí v ethanolu, okyselí se ethanolickým roztokem chlorovodíku a etherem se vysráží ve formě hydrochloridu. Získaný olej se krystaluje s ethylacetátem. Výtěžek: 2,0 g bílých krystalů.
4-[ [3 - [ [4-[ 1 -(4-Hydroxyfeny 1)-1 -methylethy 1] fenoxyj-methy 1] fenyl] methoxy]benzenkarboximidamid hydrochlorid (X =para-C (=NH)-NH2)
2,0 g Amidoximu výše uvedeného vzorce (X = para-C(=NOH)-NH2) se rozpustí v 50 ml methanolu a hydrogenuje se 5 g methanolem navlhčeného Raneyova niklu za přídavku 1 ml 20% roztoku chloridu amonného po dobu 5 h za normálního tlaku a při teplotě místnosti. Nikl se odfiltruje odsátím a roztok se filtruje přes křemelinu. Po koncentraci odpařením ve vakuu se zbytek míchá s 50 ml vody. Krystaly se odsají na filtru a rekrystalizují dvakrát z roztoku ethanol/ether. Výtěžek: 1,0 g amidinové sloučeniny (výše uvedený vzorec, X =/?ara-C(=NH)NH2 ve formě hydrochloridu, teplota tání 234 - 236 °C.
S použitím tohoto postupu se získají m.j. následující sloučeniny:
-11CZ 291860 B6
No. Sloučenina Fonna soli T.t. [°C] min T.t. [°C] max
2 ks > X yx Oy, WH Chlorid 135 140
3 jx« lAx'^x^xWi2 '· Mf Chlorid 136
4 XXjí^ X/ P/X/^J OH |í NN Fumarát 199 200
5 η fY^^Yl Q./AAxxs^x νγ”ϊ 1 >a Methansulfonát 193 198
-12CZ 291860 B6
6 OOtj i T XjíX Y\ 1 Η <χ/ x3·^ XX 'Ό Y”! NH Methansulfonát 118 125
7 Γ3 iíY Chlorid 156
0. lí 1 zS
1 Y YY
NH
8 í| Y Chlorid 218 220
J-! . JL
li ΎΊ1
γ J k^- r'!
A J II NH
9 ίΓ^Ί Chlorid 130 132
AJ- < y0x /N
í| ' Xz \/ γγ
11 γΑ. i| ΎΥ s II
<x NN
10 CH n Chlorid 117 121
|í Ύ> | /Y yAA ^ογΥ^
1 As/ Y
ςζ» II NH
11 A Dichlorid 206
% ji ''Ύ- I i /°x ^χ’γγ^
1 1 Αγγ Y γγ
NH
-13CZ 291860 B6
-14CZ 291860 B6
17 l c \- NH „*»2 Chlorid 186 193
1 < -í>x /
18 Γή Chlorid 162 165
[l 1 1 1 χλ ^“x )
II | \z> xJ γ Y
JÍM
20 Methan- 148 154
r X i 1 zxx i Γ O sulfonát
\ -<>x x*x -<> 1 II
xz γ /«'j
NH
21 Sulfát 195
<Ύ | 1 1 χλ
11 | \jZ γ, ,M«2
NM
21 Methan- 153 156
1 n 1 ] sulfonát
.✓K > X X>*x
Ρή h xj^ X X 1
1 1 Ύ
MM
22 \ Fumarát 215 240
(Γ^Ί íTV° Π
II ΙχΟ-. J L .ζΧ /K
Χζ'χγ \Z^ x S X 1
X/· .XH2
H NM
-15CZ 291860 B6
23 NH Methaasulfonát 221 224
24 í ^/γ* 1 L Sulfát 217
25 HH Methansulfonát 215 218
26 Jd 'OJU i HM Methansulfonát 173 181
27 v3 H HH Methaasulfonát 138 140
-16CZ 291860 B6
28 yCUCC»·^ ΜΗ Methansulfonát 123 126
29 ΜΗ Chlorid 193 196
30 1 jS' ΧΎ * NH Methansulfouát 133 137
31 ^yyXUk kJL^-z NH Fumarát 225
32 1 [<ίίχ^οΟΟ^χ/ο'γ<χ HW Sulfát 230
33 0 X— HH Methansulfouát 230
-17CZ 291860 B6
34 ryU Μγ-, 0 X-^ Methansulfonát 230
35 θ^θΊΓ Methansulfonát 230 233
36 ' 1 MM Methansulfonát 184 187
37 Λ O ΓΤ^^^ΤΙ MM Methansulfoaát 175 177
38 Methansulfonár 160 167
39 n ^•--ΑΑ.γγ MM- | II * \ MM Chlorid 258 259
-18CZ 291860 B6
40 . Q II \ MM Chlorid 212 213
41 NH Fumarát 219 220
42 <^0 X\, Fumarát 257
43 ^f· 1 Fumarát 211 212
44 x ΓΊ Fumarát 258 260
45 NH Fumarát 224 226
-19CZ 291860 B6
46 NH Fumarát 224 226
47 Fumarát 216
Je překvapující, že sloučeniny v příkladu a v tabulce mají vynikající hodnoty Ki; které jsou 5 většinou v rozmezí od 0,2 do 0,7 nm/1 (buňky RB.LTB4/U937).

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenylamídinové deriváty obecného vzorce I kde
    A znamená -Xi-CmH2m-X2-, kde m je celé číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo
    -20CZ 291860 B6
    X! znamená O;
    X2 znamená O, nebo
    X3 znamená -X|-CnH2n-, kde n je celé číslo 1 nebo 2;
    X4 znamená CnH2n-X]-, kde n je celé číslo 1 nebo 2;
    Ri znamená C5_7-cykloalkyl, CR4R5Ar3 nebo C(CH3)2R6;
    R2 znamená H, Ci_6-alkyl, OH, O-(Ci_«)-alkyl;
    R3 znamená H, C]_6-alkyl;
    R4 znamená Ci^-alkyl, CF3;
    R5 znamená Cj-r-alkyl, CF3 nebo
    R4 a R5 mohou také spolu tvořit C4_6-alkylenovou skupinu;
    R6 znamená CH2OH, COOH, COO(C| 4)-alkyl, CONR9Ri0, CH2NR9R10;
    R7 znamená H;
    Rg znamená H;
    R9 znamená H, Ci_6_alkyl, fenyl, fenyl-(Ci^-alkyl), CORn, COORn, CHO, CONH2, CONHRh, SO^Ci-ó-alkyl), SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami CF3, C1^-alkyl, OH nebo Cj^-alkoxy;
    R10 znamená H nebo Ci_6-alkyl nebo
    R9 a R10 mohou spolu tvořit C4_6 alkylenovou skupinu;
    Rn znamená Ci_6-alkyl, Cs-r-cykloalkyl, fenyl, heteroaryl, fenylalkyl, kde alkylenový řetězec obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo heteroaryl-(Ci_6-alkyl), kde fenylové nebo heteroarylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány atomy Cl, F, nebo skupinami CF3, Ci^-alkyl, OH nebo Ci^-alkoxy, a kde heteroaryl znamená 5- nebo 6členný aromatický kruh, který obsahuje atom kyslíku, atom síry a/nebo až dva atomy dusíku;
    Ar3 znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinou hydroxy, s podmínkou, že
    Ri nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu navázanou přes rozvětvenou C2-4alkylenovou jednotku;
    -21CZ 291860 B6 popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí enantiomerů nebo jejich racemátů nebo ve formě volné báze nebo adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
  2. 2. Fenylamidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    A znamená -Xi-Cm-H2ni-X2-, kde m je celé číslo 2;
    a
    X] znamená O;
    X2 znamená
    X3 znamená -Xi-CnH2n-, kde n je celé číslo 1 nebo 2;
    X4 znamená -CnH2n-Xt-, kde n je celé číslo 1 nebo 2;
    Ri znamená C5_7-cykloalkyl, CRjRsAn nebo C(CH3)2Ró;
    R2 znamená H, Ci_6-alkyl, OH, O-ÍC^j-alkyl;
    R3 znamená H, Ci_6-alkyl;
    R4 znamená Ci_4-alkyl, CF3;
    R5 znamená Ci^-alkyl, CF3, nebo
    R4 a R5 mohou také spolu tvořit C^-alkylenovou skupinu;
    Re znamená CH2OH, COOH, COO(C,_4)alkyl, CONR9R10, CH2NR9Ri0;
    R7 znamená H;
    Rg znamená H;
    R9 znamená H, C]6—alky 1;
    RI0 znamená H nebo Cb6-alkyl nebo
    R9 a R10 spolu také mohou znamenat C^-alkylenovou skupinu;
    -22CZ 291860 B6
    Ar3 znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinou hydroxy, s podmínkou, že
    Ri nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu navázanou přes C2_4-alkylenovou jednotku;
    popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí enantiomerů nebo jejich racemátů nebo ve formě volné báze nebo adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
  3. 3. Fenylamidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    A znamená a
    Xi znamená O;
    X3 znamená -X1-CH2-;
    X4 znamená -CH2-X|-;
    Ri znamená C5_7-cykloalkyl, CR4R5Ar3, C(CH3)2Ré;
    R2 znamená H, OH, O-(C^6)-alkyl;
    R3 znamená H;
    R4 znamená CH3;
    R5 znamená CH3 nebo
    R4 a R5 spolu také mohou znamenat C4_6-alkylenovou skupinu;
    Ré znamená CH2OH, COOH, COO(Ci^)-alkyl, CONR9R10, CH2NR9Ri0;
    R7 znamená H;
    R8 znamená H;
    R9 znamená H, C1^—alkyl;
    R10 znamená H nebo C^-alkyl a
    -23CZ 291860 B6
    R9 a Rjo spolu také mohou znamenat C4_6-alkyIenovou skupinu;
    Ar3 znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxy,
    5 popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí enantiomerů nebo jejich racemátů nebo ve formě volné báze nebo adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
  4. 4. Způsob výroby fenylamidinových derivátů podle nároku vyznačující se tím, že se imidoester obecného vzorce II obecného vzorce I, (ID, kde Rj až R4, a A jsou definovány v nároku 1 a R s výhodou označuje Ci_6-alkylovou skupinu nebo benzyl, ponechá reagovat s amoniakem v organickém rozpouštědle, s výhodou v polárním 15 organickém rozpouštědle, nejvýhodněji v methanolu, ethanolu nebo propanolech při teplotách v rozmezí 0 °C až teplotou varu reakční směsi, s výhodou v rozmezí teploty okolí až 100 °C nebo teplotou varu, jestliže je tato teplota nižší.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se namísto imidoesteru obecného 20 vzorce II jako výchozího materiálu použije odpovídajících imidchloridů kyselin.
  6. 6. Způsob výroby fenylamidinových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se fenol vzorce III *3 kde Z znamená OH a Rb R2 a R3 jsou definovány v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV (IV), kde A je definováno v nároku 1 a L označuje nukleofugní odštěpitelnou skupinu v aprotickém rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkoholy jako methanol, ethanol nebo propanol, s přídavkem báze, s výhodou kovového uhličitanu nebo 35 hydroxidu nebo hydridu, při teplotách v rozmezí 0 až 140 °C nebo teplotě varu reakční směsi, přičemž fenoly mohou být alternativně použity ve formě svých solí, s výhodou solí s alkalickými
    -24CZ 291860 B6 kovy a jako nukleofugní odštěpitelná skupina se s výhodou používá halogen, nejvýhodněji Br nebo Cl.
  7. 7. Způsob výroby fenylamidinových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se fenol vzorce V, (V), kde Z je jak definováno v nároku 6, ponechá reagovat se sloučeninou vzorce VI (VI), kde A, Rb R2, R3 a L mají uvedený význam v aprotickém rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkoholy jako methanol, ethanol nebo propanol, s přídavkem báze, s výhodou kovového uhličitanu nebo hydroxidu nebo hydridu, při teplotách v rozmezí 0 až 140 °C nebo teplotě varu reakční směsi, přičemž fenoly mohou být alternativně použity ve formě svých solí, s výhodou solí s alkalickými kovy a jako odštěpitelná skupina se s výhodou používá halogen, nej výhodněji Br nebo Cl.
  8. 8. Způsob výroby fenylamidinových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se redukuje amidoxim obecného vzorce VII (VII), kde A a R] a R3 jsou definovány jako v nároku 1, s výhodou katalytickým způsobem, zvláště výhodně v přítomnosti Raneyova niklu, v inertním polárním rozpouštědle, s výhodou v nižším alkoholu, nejvýhodněji v metanolu, za zvýšeného tlaku, nejvýhodněji při tlaku 0,5 MPa.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje fenylamidinový derivát podle některého z nároků 1 až 3 nebo jeho adiční soli s kyselinou spolu s běžnými pomocnými látkami a nosiči.
  10. 10. Fenylamidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 3 pro použití jako farmaceutické prostředky.
    -25CZ 291860 B6
  11. 11. Fenylamidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 3 pro použití jako léky s antagonistickými účinky vůči LTB4.
  12. 12. Použití fenylamidinových derivátů obecného vzorce I, jejich stereoizomerů a jejich adičních
    5 solí s kyselinami pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění zahrnujících artritidu, astma, chronická obstruktivní onemocnění plic, například chronickou bronchitidu, psoriázu, ulcerativní kolitidu, gastro- nebo enteropatie indukované nesteroidními protizánětlivými látkami, cystickou fíbrózu, Alzheimerovu chorobu, šok, reperfuzní poškození/ischemii, aterosklerózu a roztroušenou sklerózu.
  13. 13. Fenylamidinový derivát podle nároku 1 vzorce
  14. 15 popřípadě ve formě volné báze nebo odpovídající adiční soli s farmakologicky přijatelnou kyselinou.
CZ19981836A 1995-12-13 1996-12-11 Fenylamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek CZ291860B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19546452A DE19546452A1 (de) 1995-12-13 1995-12-13 Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ183698A3 CZ183698A3 (cs) 1998-11-11
CZ291860B6 true CZ291860B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=7779950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981836A CZ291860B6 (cs) 1995-12-13 1996-12-11 Fenylamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6127423A (cs)
EP (1) EP1015421B1 (cs)
JP (1) JP4334016B2 (cs)
KR (1) KR100475207B1 (cs)
CN (1) CN100366606C (cs)
AR (1) AR005034A1 (cs)
AT (1) ATE263144T1 (cs)
AU (1) AU716473B2 (cs)
BG (1) BG64020B1 (cs)
BR (1) BR9611949A (cs)
CO (1) CO4750814A1 (cs)
CZ (1) CZ291860B6 (cs)
DE (2) DE19546452A1 (cs)
DK (1) DK1015421T3 (cs)
EE (1) EE04371B1 (cs)
ES (1) ES2218609T3 (cs)
HR (1) HRP960583B1 (cs)
HU (1) HUP9903733A3 (cs)
IL (2) IL123900A0 (cs)
MX (1) MX9803672A (cs)
MY (1) MY120683A (cs)
NO (1) NO311353B1 (cs)
NZ (1) NZ325235A (cs)
PE (1) PE23198A1 (cs)
PL (1) PL186720B1 (cs)
PT (1) PT1015421E (cs)
RS (1) RS49503B (cs)
RU (1) RU2184726C2 (cs)
SI (1) SI1015421T1 (cs)
SK (1) SK282212B6 (cs)
TR (1) TR199801039T2 (cs)
TW (1) TW438746B (cs)
UA (1) UA57013C2 (cs)
WO (1) WO1997021670A1 (cs)
ZA (1) ZA9610460B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636689A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19637123A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyranosidderivate
KR100581506B1 (ko) * 1997-11-20 2006-05-22 데이진 가부시키가이샤 비페닐아미딘 유도체
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
US6635668B1 (en) * 1998-07-22 2003-10-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Imidazoline receptor binding compounds
AU758229B2 (en) * 1998-12-14 2003-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylglycine derivatives
US6489359B2 (en) 2000-10-24 2002-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Sulphoxybenzamides
US6528491B2 (en) 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
MXPA03006328A (es) * 2001-01-16 2004-04-05 Boehringer Ingelheim Pharma Uso de antagonista de ltb4 para tratamiento y/o prevencion de enfermedades causadas por aumento de expresion de genes de mucina.
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
JP2005502630A (ja) * 2001-07-14 2005-01-27 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｌｔｂ４拮抗薬を含有する医薬製剤
US20040006092A1 (en) * 2001-08-31 2004-01-08 Neurochem, Inc. Amidine derivatives for treating amyloidosis
RS20050390A (sr) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Farmaceutska kompozicija koja obuhvata ltb4 antagonist i koks-2 inhibitor ili kombinovani koks1/2 inhibitor
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
US12275687B2 (en) 2017-05-12 2025-04-15 Riken Class A GPCR-binding compound modifier

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
JP3487851B2 (ja) * 1992-02-05 2004-01-19 ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト 新規なアミジン誘導体、その製法、及びｌｔｂ４拮抗剤としての使用
DE4309285A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff

Also Published As

Publication number Publication date
CZ183698A3 (cs) 1998-11-11
BG102395A (en) 1999-01-29
PT1015421E (pt) 2004-08-31
MX9803672A (es) 1998-09-30
SI1015421T1 (sl) 2004-06-30
EE04371B1 (et) 2004-10-15
EP1015421A1 (de) 2000-07-05
DE19546452A1 (de) 1997-06-19
PE23198A1 (es) 1998-05-13
EE9800145A (et) 1998-10-15
YU63696A (sh) 1999-07-28
BR9611949A (pt) 1999-03-30
NO982708L (no) 1998-06-12
WO1997021670A1 (de) 1997-06-19
MY120683A (en) 2005-11-30
SK77098A3 (en) 1998-11-04
HRP960583A2 (en) 1998-02-28
JP2000502333A (ja) 2000-02-29
UA57013C2 (uk) 2003-06-16
CN100366606C (zh) 2008-02-06
NO982708D0 (no) 1998-06-12
NZ325235A (en) 2000-01-28
CO4750814A1 (es) 1999-03-31
ZA9610460B (en) 1998-06-10
AU716473B2 (en) 2000-02-24
BG64020B1 (bg) 2003-10-31
TR199801039T2 (xx) 1998-08-21
AU1369997A (en) 1997-07-03
KR19990072100A (ko) 1999-09-27
AR005034A1 (es) 1999-04-07
PL327171A1 (en) 1998-11-23
HUP9903733A2 (hu) 2000-03-28
HK1016575A1 (en) 1999-11-05
NO311353B1 (no) 2001-11-19
EP1015421B1 (de) 2004-03-31
IL123900A (en) 2006-07-05
IL123900A0 (en) 1998-10-30
DK1015421T3 (da) 2004-07-05
RS49503B (sr) 2006-10-27
ES2218609T3 (es) 2004-11-16
TW438746B (en) 2001-06-07
SK282212B6 (sk) 2001-12-03
JP4334016B2 (ja) 2009-09-16
DE59610963D1 (de) 2004-05-06
ATE263144T1 (de) 2004-04-15
CN1204315A (zh) 1999-01-06
HUP9903733A3 (en) 2000-07-28
RU2184726C2 (ru) 2002-07-10
PL186720B1 (pl) 2004-02-27
KR100475207B1 (ko) 2005-09-02
US6127423A (en) 2000-10-03
HRP960583B1 (en) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291860B6 (cs) Fenylamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
US6114335A (en) Benzoylguanidine derivatives, process for their preparation their use in the preparation of medicines
AU764819B2 (en) Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments
US6323207B1 (en) Benzoylguanidine derivatives
CA2234611C (en) New phenylamidine derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US6656956B2 (en) Benzimidazole derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
HK1016575B (en) Phenylamidine derivatives, a process for preparing the same and their use as medicaments
MXPA01001900A (en) Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061211