ES2311058T3 - Metodo para producir un derivado de aminoestilbeno. - Google Patents
Metodo para producir un derivado de aminoestilbeno. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para preparar un derivado de aminoestilbeno representado mediante la fórmula general (2) siguiente, que comprende una etapa de hacer reaccionar un derivado de nitroestilbeno representado mediante la fórmula general (1) siguiente con ácido fórmico y/o una sal de formiato en presencia de un catalizador de platino, paladio, rutenio o rodio, en el que dicho derivado de aminoestilbeno puede estar también en forma de una sal: (Ver fórmula) en la que cada R 1 , R 2 , R 3 y R 4 representa independientemente un grupo alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono, y los sitios de unión de OR 4 , NO 2 y NH 2 en el anillo de benceno se indican como opcionales.
Description
Método para producir un derivado de
aminoestilbeno.
La presente invención se refiere a un proceso
nuevo para preparar un derivado de aminoestilbeno que es importante
como componente activo de fármacos antineoplásicos o como intermedio
para la preparación de los mismos, y proporciona un proceso para
producir un derivado de aminoestilbeno deseado de manera eficaz y
con comodidad en la industria.
Las combretastatinas, que incluyen el
cis-estilbeno como esqueleto básico, están provistas
de una intensa actividad inhibidora de la mitosis y una
citotoxicidad intensa, de manera que se están llevando a cabo
investigaciones para el desarrollo de fármacos antineoplásicos
mediante el uso de un derivado de las mismas como componente activo
(eficaz). En particular, se espera el desarrollo de un fármaco
antineoplásico para los compuestos representados mediante las
fórmulas generales (3) o (4) siguientes, ya que tienen una
citotoxicidad baja y una eficacia terapéutica elevada (véanse:
publicaciones de patentes japonesas abiertas a la inspección pública
JP-A-7-228.558 y
JP-A-8-301.831).
En las fórmulas (3) y (4) anteriores, cada
R^{1}, R^{2} y R^{3} representa independientemente un grupo
alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono, X
representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitrilo, Y representa un
grupo alcoxi que tiene 1-3 átomos de carbono, un
grupo alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono o un
átomo de halógeno, y Z representa un grupo acilo de aminoácido,
respectivamente.
Los compuestos representados mediante las
fórmulas generales (3) o (4) se caracterizan por tener un grupo
amino o un grupo amino sustituido en el anillo de benceno del grupo
fenilo, y se ha propuesto un método para convertir un grupo nitro en
un grupo amino mediante reducción como proceso para su preparación,
y, por ejemplo, se ha informado del método de reducción mediante el
uso de zinc-ácido acético (véase: publicación de patente japonesa
abierta a la inspección pública
JP-A-7-228.558), del
método de reducción mediante el uso de ditionito sódico (Bioorganic
and Medicinal Chemistry, vol. 8, 2000, página 2417), etc. Sin
embargo, en tal método con zinc-ácido acético, es necesario usar
zinc en un gran exceso respecto del nitrocompuesto, que es el
sustrato de la reacción, y por lo tanto se produce una gran
cantidad de zinc como material de desecho acompañado además, p.ej.,
de la descomposición exotérmica del mismo, de forma que hay muchos
problemas ambientales y de seguridad para su industrialización.
Además, en tal método con ditionito sódico, se usa el ditionito
sódico en un gran exceso y además el rendimiento es
insuficiente.
Es deseable elegir una reacción estequiométrica,
o de forma más deseable elegir una reacción catalítica, para
establecer un proceso de producción que produzca una cantidad más
pequeña de material de desecho. Sin embargo, no es fácil reducir de
manera selectiva solamente los grupos nitro sin ningún efecto sobre
los enlaces dobles en las condiciones de reducción catalítica, ya
que es habitual que tales condiciones induzcan la reducción de los
enlaces dobles carbono-carbono hasta enlaces
simples, o que induzcan la isomerización cis-trans
de los enlaces dobles carbono-carbono. Es decir,
aunque existen otros ejemplos de la preparación de un derivado de
aminoestilbeno a partir de un derivado de nitroestilbeno mediante
una reacción catalítica, éstos incluyen poca información sobre la
estereoquímica de los enlaces dobles. Por ejemplo, existen artículos
sobre un método de hidrogenación mediante el uso de un catalizador
de óxido de platino (véase J. Am. Chem. Soc., 1940, vol. 62, página
1211), sobre un método de hidrogenación mediante el uso de paladio
sobre carbono (véase la publicación de patente japonesa abierta a la
inspección pública
JP-A-6-172.295),
etc. Como resultado del trabajo de investigación de los presentes
inventores con respecto a estos métodos sobre la aplicabilidad al
compuesto usado como material de partida en la presente invención,
se ha confirmado que el producto deseado se forma solamente en
cantidades mínimas, y predomina la isomerización y la reducción del
enlace doble, de forma que estos métodos no son útiles
industrialmente (véanse los Ejemplos Comparativos mencionados más
adelante).
En tales circunstancias, existe la necesidad de
un método para convertir selectivamente con una eficacia elevada el
grupo nitro del derivado de nitroestilbeno anterior en un grupo
amino.
Los presentes inventores emprendieron la tarea
de desarrollar un método de reducción selectiva para un grupo nitro
de un derivado de nitroestilbeno para convertirlo en un derivado de
aminoestilbeno, que produciría menos material de desecho y tendría
una selectividad elevada, y por lo tanto para proporcionar un método
para producir industrialmente un derivado de aminoestilbeno
importante como componente activo de fármacos antineoplásicos o como
intermedio para la preparación de los mismos.
\newpage
Los presentes inventores han llevado a cabo
numerosas investigaciones sobre el método de reducción de grupos
nitro, en particular sobre el método de reducción catalítica, como
sustitución para el método de zinc-ácido acético con el objetivo de
resolver el problema anterior, y en consecuencia se descubrió que se
obtiene una selectividad elevada mediante la reducción con el uso de
un catalizador de platino, paladio, rutenio o rodio y ácido fórmico
o una sal de formiato como donante de hidrógeno, para conseguir así
la realización de la presente invención.
Es decir, la presente invención se basa en un
proceso para preparar un derivado de aminoestilbeno representado
mediante la fórmula general (2) siguiente, que tiene la propiedad
característica de que un derivado de nitroestilbeno representado
mediante la fórmula general (1) siguiente se hace reaccionar con
ácido fórmico y/o una sal de formiato en presencia de un catalizador
de platino, paladio, rutenio o rodio.
El derivado de aminoestilbeno puede estar
también en forma de una sal.
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\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas (1) y (2) anteriores, cada
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representa independientemente un
grupo alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono, y los
sitios de unión de OR^{4}, NO_{2} y NH_{2} en el anillo de
benceno se indican como opcionales.
Es preferible usar un derivado para el cual, en
las fórmulas anteriores, al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} represente preferiblemente un grupo metilo o, más
preferiblemente, cada R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} represente
respectivamente un grupo metilo.
Los sitios de unión de OR^{4}, NO_{2} y
NH_{2} en el anillo de benceno se indican como opcionales, pero ya
que el grupo nitro del derivado representado mediante la fórmula (1)
anterior se reduce a un grupo amino mediante la reacción, el sitio
del grupo amino en el anillo de benceno del derivado representado
mediante la fórmula (2) anterior corresponde al sitio del grupo
nitro en el anillo de benceno del derivado representado mediante la
fórmula (1) anterior. De forma similar, ya que con respecto al sitio
de OR^{4} en el anillo de benceno no hay cambio antes y después de
la reacción, se considera que la unión se hace en los mismos sitios
con respecto al sitio de unión del grupo vinilo sustituido en el
anillo de benceno de los derivados antes de la reacción indicada
mediante la fórmula (1) y después de la reacción indicada mediante
la fórmula (2).
Es preferible aplicar la presente invención a
los derivados en los que el OR^{4} en el anillo de benceno esté
unido a la posición 4 y el NO_{2} esté unido a la posición 3 con
respecto al sitio de unión del grupo vinilo sustituido. En este
caso, el derivado preparado tiene un OR^{4} unido a la posición 4
y un NH_{2} unido a la posición 3 en el anillo de benceno respecto
del sitio de unión del grupo vinilo sustituido en la fórmula (2)
anterior.
Es preferible usar un catalizador de platino
(tal como platino sobre carbono) o un catalizador de paladio (tal
como paladio sobre carbono) como catalizador.
Aunque se usa ácido fórmico o una sal de
formiato como donante de hidrógeno en la reducción, es más
preferible usar una sal de formiato tal como formiato amónico.
En la reacción anterior, también es posible
preparar el derivado de aminoestilbeno en forma de una base libre a
aislar como la sustancia objetivo, y también es posible someter a la
base libre adicionalmente a un procedimiento de formación de la sal
según sea necesario para preparar una sal del derivado de
aminoestilbeno para obtenerla como la sustancia objetivo. Por lo
tanto, incluso en caso de añadir cualquiera o cualesquiera
procedimientos para obtener un producto industrialmente necesario
por medio de un procedimiento de formación de sal, un procedimiento
de desalación, un procedimiento de aislamiento, un procedimiento de
purificación, y/o varios procedimientos de ellos, etc., se puede
comprender que la presente invención incorpora el/los
procedimiento(s) adicional(es) anterior(es),
con la condición de que incluya el procedimiento de reducción como
la parte característica anteriormente mencionada de la presente
invención, o con la condición de no perjudicar el objetivo de
obtener el efecto de la presente invención.
En la presente invención, es posible enumerar
los siguientes procedimientos como el modo de reacción
particularmente típico.
a. Un proceso para preparar
(Z)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
o una sal de la misma después de hacer reaccionar
(Z)-3,4,4',5-tetrametoxi-3'-nitroestilbeno
con una sal de formiato en presencia de un catalizador de
platino.
b. Un proceso para preparar
(Z)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
o una sal de la misma después de hacer reaccionar
(Z)-3,4,4',5-tetrametoxi-3'-nitroestilbeno
con una sal de formiato en presencia de un catalizador de
paladio.
Es posible aplicar procedimientos habituales de
desalación o procedimientos habituales de formación de sal en la
preparación de una base libre o de una sal.
A continuación se proporciona una explicación
sobre el modo de poner en práctica la presente invención.
En la presente invención, el material de partida
usado en la reducción de los grupos nitro debería ser un derivado de
nitroestilbeno específico representado mediante la fórmula general
(1) anterior.
La preparación del derivado de nitroestilbeno
representado mediante la fórmula general (1) anterior no conlleva
una dificultad especial, y se proporciona su preparación sencilla
mediante la aplicación de la tecnología de la técnica anterior
(véase, p.ej., la publicación de patente japonesa abierta a la
inspección pública
JP-A-7-228.558). Por
ejemplo, el método de preparación del mismo se puede ejemplificar
mediante el siguiente proceso.
En las fórmulas (1) y (2) anteriormente
indicadas, así como en la fórmula anterior, cada R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representa independientemente un grupo alquilo que
tiene 1-3 átomos de carbono, pero es más preferible
elegir grupos metilo según sea posible, con una preferencia
particular por elegir grupos metilo para todos los
R^{1}-R^{4}.
Es preferible usar como material de partida un
derivado en el que el OR^{4} esté unido a la posición 4 y el
NO_{2} esté unido a la posición 3 en el anillo de benceno respecto
del sitio de unión del grupo vinilo sustituido. En este caso, la
sustancia producida por medio de la reducción en la presente
invención es un derivado en el que el OR^{4} está unido a la
posición 4 y el NH_{2} está unido a la posición 3 en el anillo de
benceno respecto del sitio de unión del grupo vinilo sustituido en
la fórmula general (2) anterior.
Con respecto al catalizador de platino, paladio,
rutenio o rodio, el catalizador de platino se ejemplifica mediante
platino sobre carbono (Pt-C), platino sobre alúmina,
óxido de platino, negro de platino o similares, el catalizador de
paladio se ejemplifica mediante paladio sobre carbono
(Pd-C), paladio sobre alúmina, paladio sobre
carbonato cálcico, paladio sobre sulfato de bario, hidróxido de
paladio sobre carbono, negro de paladio y similares, el catalizador
de rutenio se ejemplifica mediante rutenio sobre carbono
(Ru-C), rutenio sobre alúmina y similares, y el
catalizador de rodio se ejemplifica mediante rodio sobre carbono,
rodio sobre alúmina y similares.
Entre estos catalizadores, se usan
preferiblemente los catalizadores de platino y los catalizadores de
paladio, entre los catalizadores de platino se usa preferiblemente
platino sobre carbono, y entre los catalizadores de paladio se usa
preferiblemente paladio sobre carbono.
Con respecto a la cantidad de catalizador usada,
es posible usar el catalizador en una cantidad en el intervalo de
aproximadamente 0,1-10% molar preferiblemente,
aproximadamente 0,2-5% molar más preferiblemente, y
aproximadamente 0,3-3% molar aún más
preferiblemente, respecto del derivado de nitroestilbeno como
material de partida. En los casos en los que el material de partida
esté entremezclado con cualquier impureza que tenga grupos nitro,
por ejemplo con un isómero del material de partida anterior, es
preferible determinar la cantidad de catalizador a usar teniendo en
cuenta la reducción de esta(s) impureza(s), ya que los
grupos nitro de las impurezas también se reducen. Por ejemplo, es
posible usar el catalizador dentro del intervalo de valores
numéricos anteriores respecto de la cantidad total de derivados que
contienen grupos nitro además del material de partida anterior.
En la presente invención, el donante de
hidrógeno usado en la reducción debería ser ácido fórmico y/o una
sal de formiato. La sal de formiato se ejemplifica de forma
preferente mediante formiato amónico, formiato sódico y similares,
pero también es posible generar una sal de formiato en el sistema de
reacción mediante el uso de ácido fórmico y un componente básico, y
usar también una mezcla de ácido fórmico y una sal de formiato.
Además, respecto de la sal de formiato, también es posible usarla en
forma de una sal híbrida de varias especies sin limitarse a una
única sal.
En cuanto a la cantidad de ácido fórmico y/o de
una sal del mismo usada como donante de hidrógeno, la cantidad de
ácido fórmico y/o la sal puede estar dentro del intervalo de
aproximadamente 200-700% molar preferiblemente,
aproximadamente 220-500% molar más preferiblemente,
o aún más preferiblemente 250-400% molar, respecto
del derivado de nitroestilbeno anterior como material de partida,
pero es preferible, para minimizar el nitrocompuesto residual y las
reacciones secundarias, usarlo en una cantidad de aproximadamente
300% molar (aproximadamente 250-350% molar).
Como se indicó anteriormente, en los casos en
los que el material de partida anterior esté entremezclado con
impurezas que contengan grupos nitro, es preferible determinar la
cantidad de la sal de formiato anterior, etc., a usar teniendo en
cuenta las cantidades de estas impurezas.
La reducción en la presente invención se lleva a
cabo en un disolvente, y el disolvente usado se puede ejemplificar
mediante alcoholes tales como metanol, etanol y similares, ésteres
que incluyen ésteres de acetato tales como acetato de etilo, acetato
de isopropilo y similares, éteres tales como tetrahidrofurano y
similares, nitrilos tales como acetonitrilo y similares y agua, y
también es posible usar una mezcla de disolventes compuesta de una
diversidad de ellos. El intervalo de temperatura aplicado a la
reducción puede ser de aproximadamente 0ºC hasta la temperatura de
ebullición de la mezcla de reacción, de forma preferente
aproximadamente 10-50ºC, o de forma más preferente
aproximadamente 20-45ºC.
En la presente invención es posible usar un
aditivo, aunque no es indispensable, para obtener una progresión
eficaz de la reducción o para minimizar las reacciones secundarias.
El aditivo se ejemplifica mediante diversas bases tales como aminas,
amoniaco, bases inorgánicas y similares.
El derivado de aminoestilbeno obtenido mediante
la reducción se puede aislar tras una purificación mediante métodos
convencionales tales como extracción, cristalización, cromatografía
y similares, tras la separación del catalizador. También es posible
aislarlo en forma de una sal con un ácido. Por otra parte, en los
casos en los que se continúa la reacción con el uso del derivado de
aminoestilbeno como intermedio, también es posible usarlo en el
procedimiento posterior tal como está, sin aislamiento o tras
purificación parcial. En la presente invención, ya que la anterior
reducción selectiva de los grupos nitro es la propiedad
característica, todos los materiales que contienen la sustancia
objetivo representada mediante la fórmula (2) anterior o las sales
de la misma, y obtenidos por medio de tal reacción de reducción,
corresponden al material producido o preparado mediante la presente
invención independientemente de su forma, que incluye una
disolución, una mezcla, una sustancia purificada y similares.
En los casos en los que la purificación se lleva
a cabo en forma de una sal, es recomendable preparar la sal deseada
mediante la aplicación de procedimientos convencionales de formación
de sales, seguido por su aislamiento. Además, también es posible
obtener la sustancia objetivo en forma de una base libre
preparándola en forma de una sal, seguido por la aplicación
adicional de los procedimientos de desalación convencionales, y la
presente invención incluye tales procesos en combinación con la
reducción anterior.
Las realizaciones de la presente invención se
explican con detalle a continuación mediante la mención de Ejemplos
y Ejemplos Comparativos.
Se preparó una disolución disolviendo
(Z)-3,4,4',5-tetrametoxi-3'-nitroestilbeno
(denominado también "materia prima 5") (8,63 g, 25,0 mmol),
representado mediante la fórmula (5) más adelante, en acetonitrilo
(100 ml), seguido por la adición de formiato amónico (5,21 g, 82,6
mmol, 330% molar respecto del derivado de nitroestilbeno anterior
(materia prima 5)) y un 5% de platino sobre carbono (contenido de
agua: 60,91%, 4,99 g, 0,50 mmol de platino) para someterlo a una
reacción a 30ºC durante 20,5 horas en una atmósfera de argón. Tras
la finalización de la reacción, el catalizador y la materia
insoluble se separaron mediante filtración, seguido de análisis
cuantitativo mediante cromatografía líquida de alto rendimiento
(HPLC) del filtrado obtenido.
\newpage
Se ha confirmado que el producto de reacción
formado estaba compuesto de
(Z)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
(representado mediante la fórmula (6) más adelante y denominado
también "sustancia objetivo 6") como la sustancia objetivo
(6,49 g, 20,6 mmol, 82%),
(E)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
(representado mediante la fórmula (7) más adelante y denominado
también "subproducto 7") como un subproducto (0,39 g, 1,24
mmol, 5,0%), y
2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil]anilina
(representado mediante la fórmula (8) más adelante y denominado
también "subproducto 8") como un subproducto (0,34 g, 1,07
mmol, 4,3%). No se observó la formación de
2-(4-metoxi-3-nitrofenil)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)etano
(representado mediante la fórmula (9) siguiente y denominado también
"subproducto 9") como subproducto.
Se llevó a cabo una reacción de manera similar a
la del Ejemplo 1, en la que la reacción se llevó a cabo durante 19,5
horas con el cambio de la cantidad de formiato amónico al 300% molar
respecto del derivado de nitroestilbeno (5) (materia prima 5) como
material de partida. Tras la finalización de la reacción, se llevó a
cabo un análisis cuantitativo mediante HPLC del filtrado obtenido
mediante la separación del catalizador y el material insoluble
mediante filtración, para descubrir que los rendimientos de los
productos formados fueron un 82% para la sustancia objetivo 6 (el
derivado de aminoestilbeno representado mediante la fórmula (6)
anterior) y un 1,2%, 1,5% y 1,8%, respectivamente, para el
subproducto 7, el subproducto 8 y el subproducto 9, aunque quedó un
10% de la materia prima 5.
Se preparó una disolución disolviendo
(Z)-3,4,4',5-tetrametoxi-3'-nitroestilbeno
(materia prima 5) representado mediante la fórmula (5) anterior (5,0
g, 14,5 mmol en total que incluía un 14% del isómero trans) en
acetonitrilo (58 mL), seguido de la adición de formiato amónico
(95%, 2,88 g, 43,4 mmol, 300% molar respecto del total del derivado
de nitroestilbeno anterior (materia prima 5) y su isómero trans) y
un 10% de paladio sobre carbono (contenido de agua: 51,3%, 637 mg,
0,29 mmol de paladio) para someterlo a una reacción a 30ºC durante
24 horas. Tras la finalización de la reacción, se analizó la
disolución de reacción mediante cromatografía líquida de alto
rendimiento (HPLC), lo que dio como resultado que las áreas de los
picos mostrados a la longitud de onda de detección de 242 nm fueron
respectivamente un 69%, 14%, 1,4%, 0,6%, 12% y 1,9% para la
sustancia objetivo
(Z)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
(sustancia objetivo 6; representada mediante la fórmula (6)
anterior), los subproductos
(E)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
(subproducto 7; representado mediante la fórmula (7) anterior),
2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil]anilina
(subproducto 8; representado mediante la fórmula (8) anterior) y
2-(4-metoxi-3-nitrofenil)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)etano
(subproducto 9; representado mediante la fórmula (9) anterior), el
derivado de nitroestilbeno como material de partida (materia prima
5; representado mediante la fórmula (5) anterior) y el isómero trans
de la materia prima 5. Se comprendió que, considerando que el
material de partida contenía un 14% del isómero trans, la
isomerización del isómero cis al isómero trans fue insignificante
durante la reacción.
Se preparó una disolución disolviendo
(Z)-3,4,4',5-tetrametoxi-3'-nitroestilbeno
(materia prima 5) representado mediante la fórmula (5) anterior (5,0
g, 14,5 mmol en total que incluía un 14% del isómero trans) en
acetonitrilo (58 mL), seguido de la adición de un 10% de paladio
sobre carbono (contenido de agua: 51,3%, 633 mg, 0,29 mmol de
paladio), amoniaco acuoso (29%, 0,85 g, 14,5 mmol) y formiato
amónico (95%, 2,88 g, 43,4 mmol, 300% molar respecto del total del
derivado de nitroestilbeno anterior (materia prima 5) y su isómero
trans) para someterlo a una reacción a 30ºC durante 28 horas. Tras
la finalización de la reacción, el catalizador y la materia
insoluble se separaron mediante filtración, seguido de análisis del
filtrado mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC),
lo que dio como resultado que las áreas de los picos respectivos a
la longitud de onda de detección de 242 nm fueron un 72%, 13%,
1,3%, 0,6%, 11% y 1,6% para
(Z)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
como sustancia objetivo (sustancia objetivo 6; representada mediante
la fórmula (6) anterior), los subproductos
(E)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
(subproducto 7; representado mediante la fórmula (7) anterior),
2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil]anilina
(subproducto 8; representado mediante la fórmula (8) anterior) y
2-(4-metoxi-3-nitrofenil)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)etano
(subproducto 9; representado mediante la fórmula (9) anterior), el
derivado de nitroestilbeno como material de partida (materia prima
5) y el isómero trans de la materia prima 5. Considerando que el
material de partida contenía un 14% del isómero trans, se comprendió
que la isomerización del isómero cis al isómero trans fue
insignificante durante la reacción.
Al
(Z)-3,4,4',5-tetrametoxi-3'-nitroestilbeno
representado mediante la fórmula (5) anterior (materia prima 5) (173
mg, 0,50 mmol) se le añadió un 10% de paladio sobre carbono
(contenido de agua: 52,4%, 25,8 mg, 0,01 mmol de paladio), formiato
amónico (95%, 232 mg, 3,5 mmol, 700% molar respecto del material de
partida anterior; derivado de nitroestilbeno (materia prima 5)),
acetato de etilo (7,5 ml) y piridina (0,79 mg, 0,01 mmol), para
hacerlo reaccionar a 43ºC durante 5 horas. Tras la finalización de
la reacción, la disolución de reacción se sometió a análisis
mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), lo que
dio como resultado que las áreas de los picos respectivos a la
longitud de onda de detección de 242 nm fueron un 74%, 7,7%, 7,1%,
6,4%, 3,6% y 0,1% para la sustancia objetivo
(Z)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
(sustancia objetivo 6; representada mediante la fórmula (6)
anterior), los subproductos
(E)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
(subproducto 7; representado mediante la fórmula (7) anterior),
2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil]anilina
(subproducto 8; representado mediante la fórmula (8) anterior) y
2-(4-metoxi-3-nitrofenil)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)etano
(subproducto 9; representado mediante la fórmula (9) anterior), el
derivado de nitroestilbeno como material de partida (materia prima
5) y el isómero trans de la materia prima 5.
Se preparó una disolución disolviendo
(Z)-3,4,4',5-tetrametoxi-3'-nitroestilbeno
(materia prima 5) (8,63 g, 25,0 mmol) en acetonitrilo (100 ml),
seguido de la adición de formiato amónico (5,21 g, 82,6 mmol, 330%
molar respecto del derivado de nitroestilbeno anterior (materia
prima 5)), un 5% de platino sobre carbono (contenido de agua:
60,91%, 4,99 g, 0,50 mmol de platino), y amoniaco acuoso (28%, 1,69
ml, 25 mmol) para hacerlo reaccionar a 30ºC durante 23 horas en una
atmósfera de argón. Tras la finalización de la reacción, el
catalizador y la materia insoluble se separaron mediante filtración,
y el filtrado se sometió a análisis cuantitativo mediante
cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Se confirmó la
formación de la sustancia objetivo
(Z)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
(sustancia objetivo 6; representada mediante la fórmula (6)
anterior) (6,52 g, 20,7 mmol, 83%), un subproducto
(E)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
(subproducto 7; representado mediante la fórmula (7) anterior) (0,55
g, 1,73 mmol, 6,9%) y un subproducto
2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil]anilina
(subproducto 8; representado mediante la fórmula (8) anterior) (0,52
g, 1,63 mmol, 6,5%). No se observó la formación del subproducto
2-(4-metoxi-3-nitrofenil)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)etano
(subproducto 9; representado mediante la fórmula (9) anterior).
\newpage
Ejemplos Comparativos
1-4
Para establecer una comparación con la presente
invención, se llevaron a cabo de forma similar experimentos
aplicando los sistemas catalizadores, las condiciones de reducción y
las condiciones habituales para la reducción catalítica descritas en
la bibliografía precedente como el método de la técnica anterior
para llevar a cabo los Ejemplos Comparativos
1-4.
La Tabla 1 siguiente muestra los resultados
obtenidos en los Ejemplos anteriores y en los Ejemplos Comparativos.
Como se observa claramente en los resultados de la Tabla 1, se
descubrió que la reducción mejoró de manera eficaz mediante el
método de la presente invención para formar el derivado objetivo con
un rendimiento elevado. En contraste, el método de la técnica
anterior proporcionó resultados según los cuales la reducción no
mejoró de forma tan notable (véase el Ejemplo Comparativo 4), o se
formaron subproductos en gran cantidad (véanse los Ejemplos
Comparativos 1-3).
Los detalles de las descripciones de la Tabla 1
son como se muestra a continuación.
\bullet Materia prima 5: El derivado de
nitroestilbeno representado mediante la fórmula (5) anterior;
\bullet Los valores de % molar se basan en la
cantidad de materia prima (la cantidad total del material de
partida, es decir, la cantidad total que incluye el derivado de
nitroestilbeno representado mediante la fórmula (5) anterior y su
isómero trans, y por lo tanto, en los casos en los que no esté
incluido tal isómero trans, la cantidad de derivado de
nitroestilbeno representada mediante la fórmula (5) anterior);
\bullet Isómero de la materia prima: Este es
el isómero trans de la materia prima 5, y es un isómero del derivado
de nitroestilbeno representado mediante la fórmula (5) anterior;
\bullet MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol;
AcOEt: acetato de etilo;
\bullet *1: La longitud de onda de detección
es 242 nm; el valor entre paréntesis indica el rendimiento (%)
respecto de la materia prima anterior;
\bullet *2: Se formó un subproducto distinto
del de la descripción anterior (21% de área);
\bullet *3: Se aplicaron condiciones análogas
a las de la publicación de patente japonesa abierta a la inspección
pública
JP-A-6-172.295;
\bullet *4: Se aplicaron condiciones análogas
a las de J. Am. Chem. Soc., 1940, vol. 62, página 1211;
\bullet *5: Se usó una materia prima que
contenía un 14% de isómero trans;
\bullet *6: Se usó una materia prima que
contenía un 20% de isómero trans;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Para concluir, es posible, por medio de la
presente invención, producir el derivado de aminoestilbeno
específico anteriormente descrito (que es importante como componente
activo (eficaz) de fármacos antineoplásicos o como intermedio para
la preparación de los mismos) de manera eficaz mediante un método
(proceso) ventajoso en condiciones ambientalmente favorables y en
condiciones de seguridad en la producción industrial. La presente
invención, así, es extremadamente útil industrialmente en el campo
de los productos farmacéuticos y similares.
Claims (10)
1. Un proceso para preparar un derivado de
aminoestilbeno representado mediante la fórmula general (2)
siguiente, que comprende una etapa de hacer reaccionar un derivado
de nitroestilbeno representado mediante la fórmula general (1)
siguiente con ácido fórmico y/o una sal de formiato en presencia de
un catalizador de platino, paladio, rutenio o rodio, en el que dicho
derivado de aminoestilbeno puede estar también en forma de una
sal:
en la que cada R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} representa independientemente un grupo alquilo que
tiene 1-3 átomos de carbono, y los sitios de unión
de OR^{4}, NO_{2} y NH_{2} en el anillo de benceno se indican
como
opcionales.
2. El proceso según la reivindicación 1, en el
que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo
metilo.
3. El proceso según la reivindicación 2, en el
que cada R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es respectivamente un
grupo metilo.
4. El proceso según la reivindicación 1, en el
que OR^{4} está unido en la posición 4 y el NO_{2} y NH_{2}
en están unidos en la posición 3 en el anillo de benceno respecto
del sitio de unión del grupo vinilo sustituido en dichas
fórmulas.
5. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el catalizador es un
catalizador de platino o un catalizador de paladio.
6. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el catalizador es un
catalizador de platino.
7. El proceso según la reivindicación 5, en el
que el catalizador de platino es platino sobre carbono y el
catalizador de paladio es paladio sobre carbono.
8. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que la sal de formiato
es formiato amónico.
9. El proceso según la reivindicación 1, en el
que se prepara
(Z)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
o una sal de la misma tras la reacción de
(Z)-3,4,4',5-tetrametoxi-3'-nitroestilbeno
con una sal de formiato en presencia de un catalizador de
platino.
10. El proceso según la reivindicación 1, en el
que se prepara
(Z)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]anilina
o una sal de la misma mediante la reacción de
(Z)-3,4,4',5-tetrametoxi-3'-nitroestilbeno
con una sal de formiato en presencia de un catalizador de
paladio.
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