ITMI980457A1 - Processo per la purificazione dell'(rr,ss)-2-(dimetilammino)metil- 1-(3-metossifenil)-cicloesanolo dall'(rs,sr)-2-(dimetilammino) - Google Patents
Processo per la purificazione dell'(rr,ss)-2-(dimetilammino)metil- 1-(3-metossifenil)-cicloesanolo dall'(rs,sr)-2-(dimetilammino)Info
- Publication number
- ITMI980457A1 ITMI980457A1 IT98MI000457A ITMI980457A ITMI980457A1 IT MI980457 A1 ITMI980457 A1 IT MI980457A1 IT 98MI000457 A IT98MI000457 A IT 98MI000457A IT MI980457 A ITMI980457 A IT MI980457A IT MI980457 A1 ITMI980457 A1 IT MI980457A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- dimethylamino
- cyclohexanol
- methoxyphenyl
- methyl
- purification
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 7
- MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N (methyl-$l^{2}-azanyl)methane Chemical class C[N]C MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- XKIVBFFDCDBIGG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)(C)N(C)C)=C1 XKIVBFFDCDBIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUTDMDXATDFOTQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)C)=C1 TUTDMDXATDFOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QDHLEFBSGUGHCL-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCCCC1=O QDHLEFBSGUGHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKCFSDJSRKWCGA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1C(=O)CCCC1 OKCFSDJSRKWCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PURIFICAZIONE DELL'(RR,SS)-2-(DIMETILAMMINO)METIL-1-(3-METOSSIFENIL)-CICLOESANOLO DALL'(RS,SR)-2-(DIMETILAMMINO)METIL-1-(3-METOSSIFENIL)CICLOESANOLO"
L'oggetto di questa invenzione e' un metodo per la purifi(azione dell'{RR,SS)-2-(dimetilammino)metil-1-(3-metossifenil)cicloesanolo (chiamato anche trans-(±)-2-(dimetilammino)metil-1-(3-metossifenil)-cicloesanolo)basato su un metodo di cristallizzazione selettiva.
Il (RR,SS)-2-(dimetilammino)metil-1-(3-metossifenil)cicloesanolo nella sua forma di cloridrato e' un principio attivo appartenente alla classe degli analgesici utilizzato in terapia fin dal 1978, con la denominazione comune di Tramadol (Schenk, E.G.; Arend, I. Drugs 1978, 28, 209). In particolare viene utilizzato contro dolori acuti e cronici agendo su recettori di oppiodi e inibendo il "reuptake" di serotonina e noradrenalina. Rispetto ad altri farmaci della stessa classe ha la caratteristica di dare limitata assuefazione (Preston, K.L.; Jasinski, D.R.; Testa, M. Drug and Alcohol Dependence 1991, 27, 7) e scarsi effetti collaterali (Cossmann,M.; Kohen, C. Rev. Contemp. Pharmacother.
1995, 513).Allo scopo di ottenere questi effetti terapeutici la purezza del prodotto deve essere elevatissima. Il metodo di sintesi che prevede la reazione del 3-bromo-anisolo via reattivo di Grignard sul 2-dimetilamminofenil-cicloesanone forma i due diastereoisomeri (RS,SR)- e (RR,SS)-2-(dimetilaminino)metil-1-(3-metossifenil)-cicloesanolo in riporto variabile tra 30/70 e 85/15. Il processo di purificazione della forma trans dalla forma cis e' determinante per l'ottenimento di Tramadolo per utilizzo farmacologico. I metodi noti sono essenzialmente due:
1. Un procedimento che utilizza diossano per ricristallizzare il cloridrato della miscela diastereoisomerica {Von Frankus, E.; Friderichs, E.; Kim, S.M.; Osterloh, G. Arneim. Forsch . Drug Res.
1978, 28, 114; Flick et al US 3652589). Il diossano e' tuttavia un solvente tossico che ha, oltre a problemi di sicurezza per l'utilizzo sugli impianti industriali, dei limiti di tolleranza sul prodotto finito molto bassi (<5ppm).
2. La precipitazione selettiva dell'isomero trans effettuando la sintesi del cloridrato mediante HC1 gas del grezzo della reazione di Grignard in solventi quali alcoli,chetoni,esteri etc. (US 5414129, Chemagis).Nella parte sperimentale si evidenzia tuttavia che questo metodo non fornisce un prodotto tale da potere essere commercializzato ed usato in terapia. Il cloridrato cosi' ottenuto deve essere più volte ricristallizzato.
Si è ora trovato che l'(RR,SS)-2-(dimetilammino)metil-1-(3-metossifenil)cicloesanolo III può essere isolato come solido cristallino da un sistema acqua/solvente organico miscibile con acqua quale acetone, DMF, etanolo, metanolo, THF. L'isolamento come solido di (RR,SS)-2-(dimetilammino)metil-1-(3-metossifenil)cicloesanolo di formula III è da ritenersi sorprendente in quanto lo stesso prodotto era stato descritto come liquido (Flick et al; US 3652589), ed e' vantaggioso poiché agevola la sua purificazione dall'altro isomero che invece ha un aspetto oleoso. La possibilità di ottenere un solido ha permesso infatti di eliminare selettivamente l'(RS,SR)-2-(dimetilammino)metil-1-(3-metossifenil)-cicloesanolo di formula IV.
La precipitazione selettiva secondo l'invenzione avviene utilizzando miscele di acqua e solvente organico miscibile con acqua in rapporti rispettivamente comprese tra 9:1 e 1:9, preferibilmente pari a circa 1:1.
Come solventi organici si possono impiegare alcoli C1-C3 (metanolo, etanolo, isopropanolo), acetone, metiletilchetone, dimetilformarranide, tetraidrofurano, diglime, glicoli, preferibilmente metanolo,etanolo,acetone e tetraidrofurano.
La temperatura di cristallizzazione non è critica ma sarà comunque generalmente compresa fra 10°C e -40°C.
Il grezzo e' stato ottenuto mediante generazione del reattivo di Grignard del 3-bromo-anisolo II e successiva condensazione sul 2-dimetilamminometil cicloesanone I utilizzando la metodica descritta nel brevetto US 3652589.
Il processo dell'invenzione è illustrato nello schema seguente.
ESEM PIO 1
Alla miscela oleosa contenente le due forme di tramadolo base (RR,SS)-2-(dimetilammino)metil-1-(3-metossifenil)cicloesanolo III e (RS,SR)-2-(dimetilammino)metil-1-(3-metossifenil)cicloesanolo IV (104gr) viene aggiunta H2O (300ml) ed acido formico fino a completa dissoluzione. Viene poi aggiunto acetone (300ml) e NaOH fino a pH basico. Si raffredda la soluzione a 0-5°C. Il precipitato viene filtrato e lavato con H2O. Il prodotto umido viene trasformato nel corrispondente cloridrato in toluene a 60°C utilizzando HC1 gas generando 100 gr con una purezza diastereoisomerica HPLC >99.8%.
Lo spettro IR del composto ottenuto è riportato nell'allegata Figura.
ESEMPIO 2
Stessa metodica dell'esempio 1 utilizzando etanolo invece che acetone. Sono stati ottenuti 95g di prodotto.
ESEMPIO 3
Stessa metodica dell'esempio 1 utilizzando THF invece che acetone.
Sono stati ottenuti 98g di prodotto.
ESEMPIO 4
Stessa metodica dell'esempio 1 utilizzando metanolo invece che acetone.Sono stati ottenuti 97g di prodotto.
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la purificazione di (RR,SS)-2-(dimetilaminino )metil-1-(3-metossifenil)cicloesanolo che comprende la precipitazione selettiva di (RR,SS)-2-(dimetilammino)metil-1-(3-metossifenil)cicloesanolo in presenza di (RS,SR)-2-(dimetilammino)metil-1-(3-metossifenil)cicloesanolo da una miscela di acqua ed un solvente organico miscibile con acqua.
- 2. Procedimento secondo la Rivendicazione 1, in cui i solventi organici miscibili in acqua sono scelti fra alcoli C1-C3, acetone, metiletilchetone,dimetilformamide, tetraidrofurano,glicoli,diglime. 3. (RR,SS)-2-(dimetilammino)metil-1-(3-metossifenil)cicloesanolo in forma solida.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT98MI000457A IT1298597B1 (it) | 1998-03-06 | 1998-03-06 | Processo per la purificazione dell'(rr,ss)-2-(dimetilammino)metil- 1-(3-metossifenil)-cicloesanolo dall'(rs,sr)-2-(dimetilammino) |
| PT99104275T PT940385E (pt) | 1998-03-06 | 1999-03-03 | Processo para a separacao do isomero do (rr,ss)-2-(dimetilamino)-metil-1-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol a partir do isomero (rs,sr) mediante precipitacao selectiva |
| DK99104275T DK0940385T3 (da) | 1998-03-06 | 1999-03-03 | Fremgangsmåde til separation af (RR,SS)-2-(dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol-isomeren fra (RS,SR)-isomeren ved selektiv udfældning |
| ES99104275T ES2201581T3 (es) | 1998-03-06 | 1999-03-03 | Procedimiento de separacion del (rr,ss)-2-(dimetilamino)metil-1-(3-metoxifennil)-ciclohexanol de isomero (rs,sr) por preecipitacion selectiva. |
| EP99104275A EP0940385B1 (en) | 1998-03-06 | 1999-03-03 | Process for the separation of the (RR,SS)-2-(dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol isomer from the (RS,SR) isomer by selective precipitation |
| DE69908994T DE69908994T2 (de) | 1998-03-06 | 1999-03-03 | Verfahren zur Abtrennung des (RR,SS)-2-(dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanolisomers von dem (RS,SR) Isomer durch selektive Ausfällung |
| AT99104275T ATE243675T1 (de) | 1998-03-06 | 1999-03-03 | Verfahren zur abtrennung des (rr,ss)-2- (dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanolisomers von dem (rs,sr) isomer durch selektive ausfällung |
| US09/262,043 US6169205B1 (en) | 1998-03-06 | 1999-03-04 | Process for the purification of (RR,SS)-2-(dimethylamino) methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol from (RS,SR)-2-(dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT98MI000457A IT1298597B1 (it) | 1998-03-06 | 1998-03-06 | Processo per la purificazione dell'(rr,ss)-2-(dimetilammino)metil- 1-(3-metossifenil)-cicloesanolo dall'(rs,sr)-2-(dimetilammino) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI980457A1 true ITMI980457A1 (it) | 1999-09-06 |
| IT1298597B1 IT1298597B1 (it) | 2000-01-12 |
Family
ID=11379210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT98MI000457A IT1298597B1 (it) | 1998-03-06 | 1998-03-06 | Processo per la purificazione dell'(rr,ss)-2-(dimetilammino)metil- 1-(3-metossifenil)-cicloesanolo dall'(rs,sr)-2-(dimetilammino) |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6169205B1 (it) |
| EP (1) | EP0940385B1 (it) |
| AT (1) | ATE243675T1 (it) |
| DE (1) | DE69908994T2 (it) |
| DK (1) | DK0940385T3 (it) |
| ES (1) | ES2201581T3 (it) |
| IT (1) | IT1298597B1 (it) |
| PT (1) | PT940385E (it) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19758576C2 (de) * | 1997-12-22 | 2002-01-24 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Diastereomerentrennung für substituierte Aminoalkohole |
| US6649783B2 (en) | 2001-10-03 | 2003-11-18 | Euro-Celtique, S.A. | Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols |
| EP1346978A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Process for preparing tramadol hydrochloride and/or tramadol monohydrate |
| EP1785412A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-16 | IPCA Laboratories Limited | Tramadol recovery process |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| IL103096A (en) * | 1992-09-08 | 1996-12-05 | Chemagis Ltd | Process for purification 2 -]) Dimethylamino (methyl-1-) 3-methoxycinyl (cyclohexanol and its salts. |
| IL116281A (en) * | 1995-12-07 | 1999-06-20 | Chemagis Ltd | Process for the purification of (rr,ss)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol and its salts |
| IL119121A (en) * | 1996-08-22 | 2000-11-21 | Chemagis Ltd | Process for the purification of (RR-SS)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol hydrochloride |
-
1998
- 1998-03-06 IT IT98MI000457A patent/IT1298597B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-03-03 DE DE69908994T patent/DE69908994T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 EP EP99104275A patent/EP0940385B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 ES ES99104275T patent/ES2201581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 DK DK99104275T patent/DK0940385T3/da active
- 1999-03-03 PT PT99104275T patent/PT940385E/pt unknown
- 1999-03-03 AT AT99104275T patent/ATE243675T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 US US09/262,043 patent/US6169205B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69908994D1 (de) | 2003-07-31 |
| DK0940385T3 (da) | 2003-10-20 |
| US6169205B1 (en) | 2001-01-02 |
| PT940385E (pt) | 2003-10-31 |
| IT1298597B1 (it) | 2000-01-12 |
| ES2201581T3 (es) | 2004-03-16 |
| EP0940385A1 (en) | 1999-09-08 |
| EP0940385B1 (en) | 2003-06-25 |
| ATE243675T1 (de) | 2003-07-15 |
| DE69908994T2 (de) | 2004-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8754215B2 (en) | Process for the preparation of praziquantel | |
| ES2209158T3 (es) | Resolucion de aminas. | |
| IL166985A (en) | Method for the purification of lansoprazole | |
| US11897843B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| US20160002236A1 (en) | Sodium salt of (2S, 5R)-6-benzyloxy-7-oxo-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid and its preparation | |
| PT1353928E (pt) | Processo para preparar clopidogrel | |
| EP0981525B1 (en) | (2-(2-thienyl)-ethylamino)-(2-halophenyl)-acetonitriles as intermediates and process for the preparation thereof | |
| AU2002330774B9 (en) | Process for resolution of tamsulosin | |
| AU2002330774A1 (en) | Process for resolution of tamsulosin | |
| ITMI980457A1 (it) | Processo per la purificazione dell'(rr,ss)-2-(dimetilammino)metil- 1-(3-metossifenil)-cicloesanolo dall'(rs,sr)-2-(dimetilammino) | |
| ES2369888T3 (es) | Derivados de adamantano novedosos con actividades neuroprotectoras, antidepresivas y antiisquémicas, y procedimiento para preparar los mismos. | |
| US20020016456A1 (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S) - cefuroxime axetil | |
| WO2010010359A2 (en) | A process for the preparation of cinacalcet and its salts | |
| EP3081554B1 (en) | Method for preparing silodosin and intermediate thereof | |
| EP2264016A2 (en) | A process for producing pure form form of 2-Methyl-4-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-10h-thieno[2,3-B][1,5] benzodiazepine | |
| US9630909B2 (en) | Process for the preparation of nepafenac | |
| KR0173861B1 (ko) | N-치환된 티오카바모일기를 포함하는 신규한 카바메이트 화합물과 이의 제조방법 | |
| JP2665434B2 (ja) | 置換３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−アリールオキシ−３−ベンゾアゼピン類 | |
| US6313315B1 (en) | Methods for producing N-protected-azetidine-2-carboxylic acids | |
| JP2016222628A (ja) | デュロキセチン塩酸塩の製造方法 | |
| KR101085170B1 (ko) | (ｓ)-리바스티그민의 제조방법 | |
| US20050176960A1 (en) | Resolution of racemates of methyl alpha-5-[4,5,6,7-tetrahydro[3,2-C]thienopyridyl]-(2-chlorophenyl) acetate | |
| RU2220949C1 (ru) | Способ очистки этамбутола | |
| US20050065367A1 (en) | Method for producing optically active beta-phenylalanine | |
| CA2264372C (fr) | Nouveaux composes du benzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted |